引用本文： 張家豪, 張亞杰, 李鶴成. 2020 年 V1 版《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(6): 614-618. doi: 10.7507/1007-4848.202002005 復制
肺癌是世界范圍內與癌癥相關死亡的主要原因。2019 年美國預計診斷出 228 150 例肺和支氣管癌的新病例（男 116 440 例，女 111 710 例），預計 142 670 例患者死亡（男 76 650 例，女 66 020 例）[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有病例的 85%[2]。近年來，NSCLC 已進入精準診斷與治療時代。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）NSCLC 指南是目前受到廣泛關注的指南之一，其每年的更新均納入當年的最新研究進展。2020 年 V1 版《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（以下簡稱為《指南》）的更新要點主要圍繞輔助化療方案、分子檢測方法、腫瘤監測和免疫治療進展等內容展開。本文將對新版《指南》更新內容進行下列解讀以饗讀者。
1 評估
1.1 肺部實性結節的隨訪
對于低風險（很少吸煙或無吸煙史，無其它已知風險因素，如一級親屬的肺癌史，接觸石棉、氡或鈾等）且直徑>8 mm 的實性結節患者，舊版《指南》建議正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）檢查中疑似肺癌的患者在進行任何非手術治療之前都需要進行組織學確認；如果無法進行活檢，則應進行多學科評估，包括放射腫瘤學、手術和介入肺科。新版《指南》則建議在進行任何非手術治療之前，患者需要獲得肺癌的組織學依據；多學科評估至少應包括介入放射學、胸外科手術、肺部介入，以確定最安全和最有效的方法；如果活檢風險太大或極困難則需達成患者可以繼續治療而無需組織學確認的共識。這是根據一項發表于 2019 年 4 月的系統評價和 Meta 分析結果[3]：在行立體定向放療的早期 NSCLC 患者中，經病理確診的惡性腫瘤患者比臨床診斷的患者生存結局更好。
1.2 新輔助治療后的外科重新評估
對于孤立性肺部結節的隨訪，新版《指南》增添了關于局限于一個肺葉（T3，N0～1 期）或侵及同側非原發性肺葉（T4，N0～1 期）結節新輔助同期放化療或新輔助化療后術前重新評估的批注，明確建議行胸部 CT 和/或 PET-CT 進行外科重新評估。
2 治療
2.1 化療
系統性化療是 NSCLC 的綜合治療方案不可缺少的重要部分。通常根據化療在綜合治療中的介入時間點，將化療分為術前的新輔助化療/新輔助放化療，術后的輔助化療/輔助放化療，以及不可手術患者的根治性化療/放化療。隨著免疫檢查點抑制劑的上市，化療與免疫檢查點抑制劑的選擇成為焦點。新版《指南》也重點針對這一問題根據最新循證醫學證據提出了建議。
首先，在第 8 版 TNM 分期部分Ⅰ期（中心 T1a/b/c～T2a，N0 期）、部分ⅠB 期（外周 T2a，N0 期）、部分Ⅱ期（T2b，N0 期）、ⅡB 期（T3，N0 期）中，對上述不可手術且 N 分期為 N0 期的 NSCLC，新版《指南》將根治性放療［包括立體定向消融放射治療（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）］后進行輔助化療的推薦等級從 2B 類更改為 2A 類推薦；而對于尚存爭議的ⅢA/N2 期 NSCLC 的治療，新版《指南》將 T1～2/非浸潤性 T3，N2 期陽性，M0 期，術前誘導化療±放療后無進展的患者，刪除手術后的輔助化療，而僅保留術后放療作為術后輔助治療方案。
數項最新發表的臨床研究[4-6]證實了卡鉑在局部進展期鱗狀細胞癌（鱗癌）同步化放療中的安全性與優勢。Griesinger 等[6]最新發表的 Meta 分析納入多項研究，發現盡管順鉑的客觀緩解率稍好，但基于卡鉑和順鉑的化療在改善患者總生存期（overall survival，OS）方面并無差異，且血小板減少癥、貧血、神經毒性和惡心/嘔吐的藥物相關毒性風險方面順鉑高于卡鉑。因此新版《指南》也對鱗癌的同步放化療的可選方案進行了刪改，去除了順鉑 100 mg/m2（第 1 d 和第 29 d）+長春新堿 5 mg/m2 每周 5 次+同步胸腔放療這一方案；以及程序性細胞死亡配體- 1（PD-L1）陽性（≥50% 及≥1%～49%）的鱗癌患者中順鉑與紫杉醇（或結合白蛋白紫杉醇）+派姆單抗（pembrolizumab）聯合的一線治療方案，而變更為派姆單抗單藥，或是卡鉑+紫杉醇（或結合白蛋白紫杉醇）+派姆單抗的方案。
另外，對于晚期或轉移 NSCLC 的初始系統性治療方案，新版《指南》修改了派姆單抗/順鉑/紫杉醇，以及派姆單抗/順鉑/白蛋白結合紫杉醇這兩種方案，將順鉑替換為卡鉑。
2.2 放療
選擇性淋巴結照射（ENI）和受累淋巴結區域照射（IFI）是局部進展期 NSCLC 的輔助治療方式。Yuan 等[7]2007 年發表的隨機對照研究證實，在 NSCLC 患者中 ENI 優于 IFI，獲得了更好的總體反應和局部控制，不能手術的Ⅲ期 NSCLC 患者可安全使用劑量為 68～74 Gy。因此舊版《指南》建議在局部進展期 NSCLC 中優先使用 ENI。但是，放射劑量的增加受到肺和食管毒性高發的限制，因此對其最佳照射劑量一直存在爭議[8]。關于高劑量胸腔放療（TRT）后不良反應的一項最新回顧性研究[9]結果證實，較高的 TRT 劑量與 3 級及以上、4 級及以上的不良反應顯著相關，因此新版《指南》建議在根治性放療中采用不低于 60 Gy 的劑量，但強調了目前不建議常規使用高劑量 74 Gy。
對于ⅠA 期（外周 T1a/b/c，N0 期），縱隔淋巴結陰性但無法手術的 NSCLC 患者，《指南》建議接受包括 SABR 的根治性放射治療，本次更新對 SABR 添加了腳注，明確影像引導熱消融（image-guided thermal ablation）是部分特定患者的可選方案，而非舊版《指南》的介入放射學消融（interventional radiology ablation）。
2.3 靶向治療
驅動基因的靶向治療為驅動基因陽性的 NSCLC 患者生命延長帶來了福音。但是，T790M 等突變使表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性患者對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物產生耐藥性和促進疾病進展。對使用第一及第二代 TKI 藥物（厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或達可替尼等）后出現疾病進展并有相應癥狀的患者，如果為腦部轉移，新版《指南》添加了注釋，建議對這類考慮進展性軟腦膜轉移患者使用第三代 TKI 奧希替尼（AZD9291，且無論 T790M 狀態如何），或是厄洛替尼脈沖治療。最新發表的 BLOOM 研究[10]及 AURA 回顧性分析[11]中，研究人員對于 EGFR 陽性的軟腦膜轉移瘤（LM）患者分別采用了奧希替尼 160 mg qd 及 80 mg qd 的劑量，這兩種劑量都讓患者取得臨床獲益，但 BLOOM 研究中服用 160 mg 的患者客觀反應率（ORR）及反應持續時間（DOR）優于 AURA 中服用 80 mg 劑量的患者。因此，新版《指南》建議對出現 LM 的患者給予奧希替尼的劑量應為 160 mg。此外，ROS1 基因重排陽性的患者可根據發現重排的時間分為兩組（即在接受一線治療之前，或是在接受一線治療期間），對于前一類患者，首選的治療藥物為克唑替尼，亦可采用恩替替尼、色瑞替尼等。本次更新對于這類患者使用上述 TKI 后出現疾病進展的情況做出注釋，提示需注意停用 TKI 后部分患者可能出現閃爍現象（flare phenomenon，即停用 TKI 后耐藥腫瘤細胞繼續緩慢生長而 TKI 敏感的腫瘤細胞快速增殖的現象），且若出現閃爍現象，這類患者則應繼續服用 TKI 類藥物。
驅動基因突變陽性患者中應優先使用靶向藥物還是免疫檢查點抑制劑？這一問題十分具有臨床價值，舊版《指南》卻未有涉及。新版《指南》明確指出：盡管在致癌驅動因素的患者中 PD-L1 的表達可以升高，但針對致癌驅動因素的靶向治療應優先于使用免疫檢查點抑制劑治療。
在腺癌、大細胞癌及 NSCLC NOS 初始系統性化療方案中，舊版《指南》建議體力活動狀態（performance status，PS）處于 0～2 分的患者可以使用系統性化療方案，在初始系統治療后評估，如果治療有效或穩定，則再進行 4～6 個療程的系統治療，之后評估若繼續為有效則進行維持治療。新版《指南》針對這一建議做出注釋，即在進行維持療法之前，先進行 4 個周期的初始全身性治療（即卡鉑或順鉑），如果患者對治療的耐受性良好，則可以考慮繼續治療 6 個周期（同時適用于鱗癌）。而若初始系統治療后的初次評估為疾病進展，且患者此時 PS 繼續為 0～2 分，新版《指南》建議進行以免疫檢查點抑制劑為主的后續治療（詳見下文“免疫治療”）。
2.4 免疫治療
免疫治療是近年 NSCLC 治療領域熱點。根據眾多新發表的臨床研究，新版《指南》也對這一治療進行了大量更新。首先，舊版《指南》對于不可手術、N 分期為 N1 期的 NSCLC，建議在根治放化療后，繼續使用免疫檢查點抑制劑 Durvalumab。新版《指南》不建議在根治性手術切除后再使用 Durvalumab。故已行手術切除的患者應根據分期決定是否接受輔助放化療，而非免疫治療。事實上，關于 NSCLC 術后免疫輔助治療的數項研究正在進行中，其中兩項是免疫檢查點抑制劑與安慰劑對照（PEARLS 和 BR31），而另外兩項是僅進行觀察性的研究（ANVIL 和 IMpower-010），這些研究納入了 4 300 例無禁忌證的完全切除的 NSCLC 早期患者（ⅠB>4 cm/Ⅱ/ⅢA），輔助免疫檢查點抑制劑治療長達 1 年，共同的主要終點是無病生存期（disease-free survival，DFS）[12]。隨著上述研究結果的發布，相信后續指南還將進一步更新。
PD-L1 陽性（PD-L1染色陽性細胞≥1%）患者的維持治療方案中，刪去了“密切觀察”選項。對腺癌、大細胞癌及 NSCLC NOS 初始系統治療（見上文“初始系統性化療方案”）后初次評估為疾病進展，對 PS 為 0～2 分的患者以免疫檢查點抑制劑為主的后續治療中，新版《指南》修改了注釋，即若患者此時使用程序性細胞死亡受體-l（PD-1）/PD-L1 抑制劑后出現繼續進展，則不建議改用另一種 PD-1/PD-L1 抑制劑（同時適用于鱗癌）；上述患者若初始及鞏固治療后評估為有效或穩定，可以接受的維持治療方案中，建議同時使用 PD-L1 單抗 Atezolizumab 和抗血管生成藥貝伐單抗，而非上一版本的 Atezolizumab 和/或 Bevacizumab 的方案（同時適用于鱗癌）。這是基于一項發表于NEJM 的研究[13]：在未接受過化療的轉移性 NSCLC 患者中采用 Atezolizumab +卡鉑+紫杉醇（ACP），Bevacizumab +卡鉑+紫杉醇（BCP）或 Atezolizumab + BCP（ABCP）發現，ABCP 組中位 DFS 及 OS 均顯著長于 ACP/BCP 組，且安全性相似。
晚期或轉移性 NSCLC 的維持治療，是指在沒有疾病進展的情況下，使用一線治療藥物應至少超過 4～6 個療程。本次更新在晚期或轉移性 NSCLC 維持治療中增加了兩條與免疫治療相關的條目：如果患者接受一線免疫治療，則應接受兩年的維持治療；而如果患者接受二線免疫治療，則應接受維持治療直至疾病進展。這說明免疫檢查點抑制劑作為一線治療在晚期 NSCLC 治療中的重要地位。一項最新發表于Lancet的隨機對照Ⅲ期臨床研究[14]顯示，在 PD-L1 腫瘤比例評分（TPS）≥1% 的晚期或轉移性 NSCLC 患者中，派姆單抗單藥治療比化療患者 OS 顯著延長，且嚴重不良反應更少，故派姆單抗適用范圍可擴展至 PD-L1 TPS 低且無 EGFR 或間變性淋巴瘤激酶（ALK）敏感突變的晚期患者。
免疫治療與靶向藥物的聯合治療在 EGFR 陽性患者的系統性治療中具有重要地位。由于部分患者在接受系統性治療過程中發現 EGFR 陽性，這部分患者繼續按計劃系統性治療或轉而接受靶向治療之間的取舍存在爭議。新版《指南》建議在開始接受系統治療之后發現陽性患者按計劃完成系統治療，之后繼續加用 EGFR-TKI 類藥物。但同時需要注意的是，最新的幾項臨床試驗結果[15-16]報道了 PD-L1 抑制劑與 EGFR-TKI 聯用后出現的免疫相關不良反應（irAE）以及間質性肺炎等藥物相關不良反應問題，故本次更新建議如果全身治療方案包含免疫檢查點抑制劑，則醫生應注意較長的半衰期檢查點抑制劑與奧西替尼組合使用時的不良反應和不良事件。
3 分子及基因檢測
3.1 取樣原則及分型
進展期及轉移性 NSCLC 獲得活檢標本進行驅動基因突變檢測以指導靶向治療至關重要。舊版《指南》推薦在這類患者中，如可行則建議再次活檢以獲取充足標本進行分子分型；如果無法進行再次活檢，則應考慮進行血漿檢查。新版《指南》則更細致地指導了這種情況的活檢，并更新了對無法進行分子分型患者的建議：如果組織不足，無法對所有 EGFR、ALK、ROS1 和 BRAF 進行檢測，則應進行重復活檢和/或血漿檢測；如果這些方法不可行，則以可獲得的結果為指導進行治療；如果未知，則將這些患者視為沒有驅動癌基因。同時根據 PD-L1≥1% 或<1% 對 EGFR、ALK、ROS1、BRAF 驅動基因突變進行的分子分型作了更新，刪去了驅動基因“未知”的類別。
3.2 驅動基因突變檢測方法更新
新版《指南》更新的重點內容在于對 NSCLC 分子標志物的檢測方法。新版補充了關于驅動基因突變的檢測方法指導，即建議在可行的情況下，通過基于廣譜面板的方法進行測試，通常是使用新一代測序技術（NGS）。對于在廣譜面板檢測中沒有可識別的驅動癌基因的患者（尤其是從不吸煙者），如果尚未實施則考慮基于 RNA 的 NGS，以最大程度地檢測融合事件。
此外，也有對于特定驅動基因突變檢測的相關內容更新。ALK 基因重排是 NSCLC 最常見的驅動基因突變之一。FISH 分離探針是第一種廣泛使用的檢測方法，而免疫組化（IHC）則一般被用作有效的篩查策略。然而，本次更新建議可將美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的 IHC 用作獨立測試，而不需要由 FISH 進行確認。這與 2019 年 V7 版 IHC 檢測陽性后由 FISH 進行二次確認的推薦不盡相同，減少了檢測 ALK 重排的步驟。ROS1 基因重排事件及 KRAS 激活突變的檢測原則也進行了一定修改。此外，新版《指南》增加了關于新驅動基因突變—神經營養蛋白酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合的相關檢測內容。
3.3 免疫檢查點標志物檢測方法
IHC 是檢測腫瘤組織中 PD-L1 表達情況的方便快捷手段，可篩選出對一線抗 PD-1/PD-L1 治療應答較好的患者。本次更新關注于 PD-L1 的 IHC 檢測。首先，NSCLC 中 PD-L1 IHC 檢測通常關注于在任何水平上表達 PD-L1 膜染色的腫瘤細胞比例，因此是線性變量，在其它腫瘤類型中評分系統可能有所不同，應盡可能采用 TPS 作為評價方法。根據 KEYNOTE-042 研究[14]的結果，新版《指南》刪除了一線使用派姆單抗的患者中 PD-L1 IHC≥1% TPS 的臨界值，更改為“FDA 批準的 PD-L1 的伴隨診斷方案在 NSCLC 患者中指導派姆單抗的使用，并且基于 TPS。TPS 是在任何強度下均顯示部分或完全的膜染色的腫瘤細胞百分比”。可見，本次更新強調了 TPS 對于評價 PD-L1 表達的關鍵性，取代了單純利用 IHC 評價 PD-L1 表達從而指導治療的模式。
4 腫瘤監測
本次關于腫瘤監測相關內容的更新主要圍繞根治性治療之后的復發，以及疾病進展之后的病理檢測。新版《指南》推薦Ⅰ～Ⅱ期（主要治療包括手術±化療）2～3 年內每 6 個月體格檢查和胸部 CT±增強，然后每年進行一次體格檢查和低劑量非增強胸部 CT；Ⅰ～Ⅱ期（主要治療包括 RT）或Ⅲ期及Ⅳ期（低轉移性，所有部位均經過明確的意向性治療）3 年內每 3～6 個月一次體格檢查和胸部 CT±增強，然后連續 2 年每 6 個月一次體格檢查和胸部 CT±對比，最后每年進行體格檢查和低劑量無造影劑的胸部 CT 檢查。新版《指南》相比 2019 年 V7 版更新內容主要是推薦復發后進行 PET-CT 以及頭顱磁共振成像檢查以評估遠處轉移；此外，患者使用奧斯替尼出現復發后，若為有癥狀性多點系統播散轉移，此時考慮進行活檢以排除向小細胞肺癌的轉化。
5 總結
新版《指南》更新增加的章節及內容較多，但主要還是圍繞于分子分型和免疫治療進展，著重規范已有的診斷、病理、分子評估及治療選擇，且注重嚴謹的表達和細節的調整，將肺癌預防、診治過程中的常見問題的處理流程詳細梳理，路線更加清晰，細節更加完善，有助于更有效地指導臨床醫生服務于患者的臨床診療。然而，實際中仍需要臨床醫生根據現實情況進行考量后做出綜合決策。另外，還需等待更多高質量的循證醫學證據來證實指南中證據級別較低的推薦。
利益沖突：無。
作者貢獻：張家豪負責論文撰寫和論文設計；張亞杰負責論文內容調整、語言修改及潤色；李鶴成負責論文總體設想和設計。
肺癌是世界范圍內與癌癥相關死亡的主要原因。2019 年美國預計診斷出 228 150 例肺和支氣管癌的新病例（男 116 440 例，女 111 710 例），預計 142 670 例患者死亡（男 76 650 例，女 66 020 例）[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有病例的 85%[2]。近年來，NSCLC 已進入精準診斷與治療時代。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）NSCLC 指南是目前受到廣泛關注的指南之一，其每年的更新均納入當年的最新研究進展。2020 年 V1 版《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（以下簡稱為《指南》）的更新要點主要圍繞輔助化療方案、分子檢測方法、腫瘤監測和免疫治療進展等內容展開。本文將對新版《指南》更新內容進行下列解讀以饗讀者。
1 評估
1.1 肺部實性結節的隨訪
對于低風險（很少吸煙或無吸煙史，無其它已知風險因素，如一級親屬的肺癌史，接觸石棉、氡或鈾等）且直徑>8 mm 的實性結節患者，舊版《指南》建議正電子發射計算機斷層顯像（PET/CT）檢查中疑似肺癌的患者在進行任何非手術治療之前都需要進行組織學確認；如果無法進行活檢，則應進行多學科評估，包括放射腫瘤學、手術和介入肺科。新版《指南》則建議在進行任何非手術治療之前，患者需要獲得肺癌的組織學依據；多學科評估至少應包括介入放射學、胸外科手術、肺部介入，以確定最安全和最有效的方法；如果活檢風險太大或極困難則需達成患者可以繼續治療而無需組織學確認的共識。這是根據一項發表于 2019 年 4 月的系統評價和 Meta 分析結果[3]：在行立體定向放療的早期 NSCLC 患者中，經病理確診的惡性腫瘤患者比臨床診斷的患者生存結局更好。
1.2 新輔助治療后的外科重新評估
對于孤立性肺部結節的隨訪，新版《指南》增添了關于局限于一個肺葉（T3，N0～1 期）或侵及同側非原發性肺葉（T4，N0～1 期）結節新輔助同期放化療或新輔助化療后術前重新評估的批注，明確建議行胸部 CT 和/或 PET-CT 進行外科重新評估。
2 治療
2.1 化療
系統性化療是 NSCLC 的綜合治療方案不可缺少的重要部分。通常根據化療在綜合治療中的介入時間點，將化療分為術前的新輔助化療/新輔助放化療，術后的輔助化療/輔助放化療，以及不可手術患者的根治性化療/放化療。隨著免疫檢查點抑制劑的上市，化療與免疫檢查點抑制劑的選擇成為焦點。新版《指南》也重點針對這一問題根據最新循證醫學證據提出了建議。
首先，在第 8 版 TNM 分期部分Ⅰ期（中心 T1a/b/c～T2a，N0 期）、部分ⅠB 期（外周 T2a，N0 期）、部分Ⅱ期（T2b，N0 期）、ⅡB 期（T3，N0 期）中，對上述不可手術且 N 分期為 N0 期的 NSCLC，新版《指南》將根治性放療［包括立體定向消融放射治療（stereotactic ablative body radiotherapy，SABR）］后進行輔助化療的推薦等級從 2B 類更改為 2A 類推薦；而對于尚存爭議的ⅢA/N2 期 NSCLC 的治療，新版《指南》將 T1～2/非浸潤性 T3，N2 期陽性，M0 期，術前誘導化療±放療后無進展的患者，刪除手術后的輔助化療，而僅保留術后放療作為術后輔助治療方案。
數項最新發表的臨床研究[4-6]證實了卡鉑在局部進展期鱗狀細胞癌（鱗癌）同步化放療中的安全性與優勢。Griesinger 等[6]最新發表的 Meta 分析納入多項研究，發現盡管順鉑的客觀緩解率稍好，但基于卡鉑和順鉑的化療在改善患者總生存期（overall survival，OS）方面并無差異，且血小板減少癥、貧血、神經毒性和惡心/嘔吐的藥物相關毒性風險方面順鉑高于卡鉑。因此新版《指南》也對鱗癌的同步放化療的可選方案進行了刪改，去除了順鉑 100 mg/m2（第 1 d 和第 29 d）+長春新堿 5 mg/m2 每周 5 次+同步胸腔放療這一方案；以及程序性細胞死亡配體- 1（PD-L1）陽性（≥50% 及≥1%～49%）的鱗癌患者中順鉑與紫杉醇（或結合白蛋白紫杉醇）+派姆單抗（pembrolizumab）聯合的一線治療方案，而變更為派姆單抗單藥，或是卡鉑+紫杉醇（或結合白蛋白紫杉醇）+派姆單抗的方案。
另外，對于晚期或轉移 NSCLC 的初始系統性治療方案，新版《指南》修改了派姆單抗/順鉑/紫杉醇，以及派姆單抗/順鉑/白蛋白結合紫杉醇這兩種方案，將順鉑替換為卡鉑。
2.2 放療
選擇性淋巴結照射（ENI）和受累淋巴結區域照射（IFI）是局部進展期 NSCLC 的輔助治療方式。Yuan 等[7]2007 年發表的隨機對照研究證實，在 NSCLC 患者中 ENI 優于 IFI，獲得了更好的總體反應和局部控制，不能手術的Ⅲ期 NSCLC 患者可安全使用劑量為 68～74 Gy。因此舊版《指南》建議在局部進展期 NSCLC 中優先使用 ENI。但是，放射劑量的增加受到肺和食管毒性高發的限制，因此對其最佳照射劑量一直存在爭議[8]。關于高劑量胸腔放療（TRT）后不良反應的一項最新回顧性研究[9]結果證實，較高的 TRT 劑量與 3 級及以上、4 級及以上的不良反應顯著相關，因此新版《指南》建議在根治性放療中采用不低于 60 Gy 的劑量，但強調了目前不建議常規使用高劑量 74 Gy。
對于ⅠA 期（外周 T1a/b/c，N0 期），縱隔淋巴結陰性但無法手術的 NSCLC 患者，《指南》建議接受包括 SABR 的根治性放射治療，本次更新對 SABR 添加了腳注，明確影像引導熱消融（image-guided thermal ablation）是部分特定患者的可選方案，而非舊版《指南》的介入放射學消融（interventional radiology ablation）。
2.3 靶向治療
驅動基因的靶向治療為驅動基因陽性的 NSCLC 患者生命延長帶來了福音。但是，T790M 等突變使表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性患者對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物產生耐藥性和促進疾病進展。對使用第一及第二代 TKI 藥物（厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼或達可替尼等）后出現疾病進展并有相應癥狀的患者，如果為腦部轉移，新版《指南》添加了注釋，建議對這類考慮進展性軟腦膜轉移患者使用第三代 TKI 奧希替尼（AZD9291，且無論 T790M 狀態如何），或是厄洛替尼脈沖治療。最新發表的 BLOOM 研究[10]及 AURA 回顧性分析[11]中，研究人員對于 EGFR 陽性的軟腦膜轉移瘤（LM）患者分別采用了奧希替尼 160 mg qd 及 80 mg qd 的劑量，這兩種劑量都讓患者取得臨床獲益，但 BLOOM 研究中服用 160 mg 的患者客觀反應率（ORR）及反應持續時間（DOR）優于 AURA 中服用 80 mg 劑量的患者。因此，新版《指南》建議對出現 LM 的患者給予奧希替尼的劑量應為 160 mg。此外，ROS1 基因重排陽性的患者可根據發現重排的時間分為兩組（即在接受一線治療之前，或是在接受一線治療期間），對于前一類患者，首選的治療藥物為克唑替尼，亦可采用恩替替尼、色瑞替尼等。本次更新對于這類患者使用上述 TKI 后出現疾病進展的情況做出注釋，提示需注意停用 TKI 后部分患者可能出現閃爍現象（flare phenomenon，即停用 TKI 后耐藥腫瘤細胞繼續緩慢生長而 TKI 敏感的腫瘤細胞快速增殖的現象），且若出現閃爍現象，這類患者則應繼續服用 TKI 類藥物。
驅動基因突變陽性患者中應優先使用靶向藥物還是免疫檢查點抑制劑？這一問題十分具有臨床價值，舊版《指南》卻未有涉及。新版《指南》明確指出：盡管在致癌驅動因素的患者中 PD-L1 的表達可以升高，但針對致癌驅動因素的靶向治療應優先于使用免疫檢查點抑制劑治療。
在腺癌、大細胞癌及 NSCLC NOS 初始系統性化療方案中，舊版《指南》建議體力活動狀態（performance status，PS）處于 0～2 分的患者可以使用系統性化療方案，在初始系統治療后評估，如果治療有效或穩定，則再進行 4～6 個療程的系統治療，之后評估若繼續為有效則進行維持治療。新版《指南》針對這一建議做出注釋，即在進行維持療法之前，先進行 4 個周期的初始全身性治療（即卡鉑或順鉑），如果患者對治療的耐受性良好，則可以考慮繼續治療 6 個周期（同時適用于鱗癌）。而若初始系統治療后的初次評估為疾病進展，且患者此時 PS 繼續為 0～2 分，新版《指南》建議進行以免疫檢查點抑制劑為主的后續治療（詳見下文“免疫治療”）。
2.4 免疫治療
免疫治療是近年 NSCLC 治療領域熱點。根據眾多新發表的臨床研究，新版《指南》也對這一治療進行了大量更新。首先，舊版《指南》對于不可手術、N 分期為 N1 期的 NSCLC，建議在根治放化療后，繼續使用免疫檢查點抑制劑 Durvalumab。新版《指南》不建議在根治性手術切除后再使用 Durvalumab。故已行手術切除的患者應根據分期決定是否接受輔助放化療，而非免疫治療。事實上，關于 NSCLC 術后免疫輔助治療的數項研究正在進行中，其中兩項是免疫檢查點抑制劑與安慰劑對照（PEARLS 和 BR31），而另外兩項是僅進行觀察性的研究（ANVIL 和 IMpower-010），這些研究納入了 4 300 例無禁忌證的完全切除的 NSCLC 早期患者（ⅠB>4 cm/Ⅱ/ⅢA），輔助免疫檢查點抑制劑治療長達 1 年，共同的主要終點是無病生存期（disease-free survival，DFS）[12]。隨著上述研究結果的發布，相信后續指南還將進一步更新。
PD-L1 陽性（PD-L1染色陽性細胞≥1%）患者的維持治療方案中，刪去了“密切觀察”選項。對腺癌、大細胞癌及 NSCLC NOS 初始系統治療（見上文“初始系統性化療方案”）后初次評估為疾病進展，對 PS 為 0～2 分的患者以免疫檢查點抑制劑為主的后續治療中，新版《指南》修改了注釋，即若患者此時使用程序性細胞死亡受體-l（PD-1）/PD-L1 抑制劑后出現繼續進展，則不建議改用另一種 PD-1/PD-L1 抑制劑（同時適用于鱗癌）；上述患者若初始及鞏固治療后評估為有效或穩定，可以接受的維持治療方案中，建議同時使用 PD-L1 單抗 Atezolizumab 和抗血管生成藥貝伐單抗，而非上一版本的 Atezolizumab 和/或 Bevacizumab 的方案（同時適用于鱗癌）。這是基于一項發表于NEJM 的研究[13]：在未接受過化療的轉移性 NSCLC 患者中采用 Atezolizumab +卡鉑+紫杉醇（ACP），Bevacizumab +卡鉑+紫杉醇（BCP）或 Atezolizumab + BCP（ABCP）發現，ABCP 組中位 DFS 及 OS 均顯著長于 ACP/BCP 組，且安全性相似。
晚期或轉移性 NSCLC 的維持治療，是指在沒有疾病進展的情況下，使用一線治療藥物應至少超過 4～6 個療程。本次更新在晚期或轉移性 NSCLC 維持治療中增加了兩條與免疫治療相關的條目：如果患者接受一線免疫治療，則應接受兩年的維持治療；而如果患者接受二線免疫治療，則應接受維持治療直至疾病進展。這說明免疫檢查點抑制劑作為一線治療在晚期 NSCLC 治療中的重要地位。一項最新發表于Lancet的隨機對照Ⅲ期臨床研究[14]顯示，在 PD-L1 腫瘤比例評分（TPS）≥1% 的晚期或轉移性 NSCLC 患者中，派姆單抗單藥治療比化療患者 OS 顯著延長，且嚴重不良反應更少，故派姆單抗適用范圍可擴展至 PD-L1 TPS 低且無 EGFR 或間變性淋巴瘤激酶（ALK）敏感突變的晚期患者。
免疫治療與靶向藥物的聯合治療在 EGFR 陽性患者的系統性治療中具有重要地位。由于部分患者在接受系統性治療過程中發現 EGFR 陽性，這部分患者繼續按計劃系統性治療或轉而接受靶向治療之間的取舍存在爭議。新版《指南》建議在開始接受系統治療之后發現陽性患者按計劃完成系統治療，之后繼續加用 EGFR-TKI 類藥物。但同時需要注意的是，最新的幾項臨床試驗結果[15-16]報道了 PD-L1 抑制劑與 EGFR-TKI 聯用后出現的免疫相關不良反應（irAE）以及間質性肺炎等藥物相關不良反應問題，故本次更新建議如果全身治療方案包含免疫檢查點抑制劑，則醫生應注意較長的半衰期檢查點抑制劑與奧西替尼組合使用時的不良反應和不良事件。
3 分子及基因檢測
3.1 取樣原則及分型
進展期及轉移性 NSCLC 獲得活檢標本進行驅動基因突變檢測以指導靶向治療至關重要。舊版《指南》推薦在這類患者中，如可行則建議再次活檢以獲取充足標本進行分子分型；如果無法進行再次活檢，則應考慮進行血漿檢查。新版《指南》則更細致地指導了這種情況的活檢，并更新了對無法進行分子分型患者的建議：如果組織不足，無法對所有 EGFR、ALK、ROS1 和 BRAF 進行檢測，則應進行重復活檢和/或血漿檢測；如果這些方法不可行，則以可獲得的結果為指導進行治療；如果未知，則將這些患者視為沒有驅動癌基因。同時根據 PD-L1≥1% 或<1% 對 EGFR、ALK、ROS1、BRAF 驅動基因突變進行的分子分型作了更新，刪去了驅動基因“未知”的類別。
3.2 驅動基因突變檢測方法更新
新版《指南》更新的重點內容在于對 NSCLC 分子標志物的檢測方法。新版補充了關于驅動基因突變的檢測方法指導，即建議在可行的情況下，通過基于廣譜面板的方法進行測試，通常是使用新一代測序技術（NGS）。對于在廣譜面板檢測中沒有可識別的驅動癌基因的患者（尤其是從不吸煙者），如果尚未實施則考慮基于 RNA 的 NGS，以最大程度地檢測融合事件。
此外，也有對于特定驅動基因突變檢測的相關內容更新。ALK 基因重排是 NSCLC 最常見的驅動基因突變之一。FISH 分離探針是第一種廣泛使用的檢測方法，而免疫組化（IHC）則一般被用作有效的篩查策略。然而，本次更新建議可將美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的 IHC 用作獨立測試，而不需要由 FISH 進行確認。這與 2019 年 V7 版 IHC 檢測陽性后由 FISH 進行二次確認的推薦不盡相同，減少了檢測 ALK 重排的步驟。ROS1 基因重排事件及 KRAS 激活突變的檢測原則也進行了一定修改。此外，新版《指南》增加了關于新驅動基因突變—神經營養蛋白酪氨酸受體激酶（NTRK）基因融合的相關檢測內容。
3.3 免疫檢查點標志物檢測方法
IHC 是檢測腫瘤組織中 PD-L1 表達情況的方便快捷手段，可篩選出對一線抗 PD-1/PD-L1 治療應答較好的患者。本次更新關注于 PD-L1 的 IHC 檢測。首先，NSCLC 中 PD-L1 IHC 檢測通常關注于在任何水平上表達 PD-L1 膜染色的腫瘤細胞比例，因此是線性變量，在其它腫瘤類型中評分系統可能有所不同，應盡可能采用 TPS 作為評價方法。根據 KEYNOTE-042 研究[14]的結果，新版《指南》刪除了一線使用派姆單抗的患者中 PD-L1 IHC≥1% TPS 的臨界值，更改為“FDA 批準的 PD-L1 的伴隨診斷方案在 NSCLC 患者中指導派姆單抗的使用，并且基于 TPS。TPS 是在任何強度下均顯示部分或完全的膜染色的腫瘤細胞百分比”。可見，本次更新強調了 TPS 對于評價 PD-L1 表達的關鍵性，取代了單純利用 IHC 評價 PD-L1 表達從而指導治療的模式。
4 腫瘤監測
本次關于腫瘤監測相關內容的更新主要圍繞根治性治療之后的復發，以及疾病進展之后的病理檢測。新版《指南》推薦Ⅰ～Ⅱ期（主要治療包括手術±化療）2～3 年內每 6 個月體格檢查和胸部 CT±增強，然后每年進行一次體格檢查和低劑量非增強胸部 CT；Ⅰ～Ⅱ期（主要治療包括 RT）或Ⅲ期及Ⅳ期（低轉移性，所有部位均經過明確的意向性治療）3 年內每 3～6 個月一次體格檢查和胸部 CT±增強，然后連續 2 年每 6 個月一次體格檢查和胸部 CT±對比，最后每年進行體格檢查和低劑量無造影劑的胸部 CT 檢查。新版《指南》相比 2019 年 V7 版更新內容主要是推薦復發后進行 PET-CT 以及頭顱磁共振成像檢查以評估遠處轉移；此外，患者使用奧斯替尼出現復發后，若為有癥狀性多點系統播散轉移，此時考慮進行活檢以排除向小細胞肺癌的轉化。
5 總結
新版《指南》更新增加的章節及內容較多，但主要還是圍繞于分子分型和免疫治療進展，著重規范已有的診斷、病理、分子評估及治療選擇，且注重嚴謹的表達和細節的調整，將肺癌預防、診治過程中的常見問題的處理流程詳細梳理，路線更加清晰，細節更加完善，有助于更有效地指導臨床醫生服務于患者的臨床診療。然而，實際中仍需要臨床醫生根據現實情況進行考量后做出綜合決策。另外，還需等待更多高質量的循證醫學證據來證實指南中證據級別較低的推薦。
利益沖突：無。
作者貢獻：張家豪負責論文撰寫和論文設計；張亞杰負責論文內容調整、語言修改及潤色；李鶴成負責論文總體設想和設計。