引用本文： 劉鑫榮, 朱宏斌, 董衛, 胡仁杰, 孫彥雋, 張海波. Ozaki 手術在小兒主動脈瓣反流中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(11): 1292-1297. doi: 10.7507/1007-4848.202001067 復制
主動脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）是較為嚴重的小兒心臟畸形，可造成左心室容量負荷增增加，嚴重者可影響左心功能，甚至出現心功能衰竭。傳統 AR 治療往往行主動脈瓣成形及主動脈瓣置換手術，主動脈瓣成形手術效果欠佳，再次手術率較高[1]，主動脈瓣置換手術雖能暫時糾正反流問題，但由于小兒生長發育特殊性往往需要長大后再次置換，置換后也存在長期服用抗凝藥物并由此導致血栓和出血等問題[2]。近年來，有文獻[3-4]報道顯示 Ozaki 手術治療成人 AR 成形效果顯著。本研究旨在探討 Ozaki 手術在兒童 AR 中的早期應用結果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2017 年 4 月至 2019 年 7 月上海兒童醫學中心 15 例主中重度 AR 行 Ozaki 手術（主動脈瓣葉置換術）患兒的臨床資料（表 1），其中男 11 例、女 4 例，平均年齡（10.7±3.7）歲，身高（140.9±21.3）cm，體重（35.1±13.2）kg。患者術前經詳細詢問病史，心功能分級（NYHA）均為 Ⅱ～Ⅲ 級，我院超聲心動圖檢查，皆為中度及中度以上 AR。術前 7 例（46.7%）患兒存在不同程度主動脈狹窄，壓差 29～66 mm Hg，4 例（26.7%）患兒存在心內贅生物，1 例（6.7%）患兒為室間隔缺損（VSD）封堵術后，經體外循環糾治術后 3 例（20%），其中 2 例為 完全性大動脈錯位行大動脈調轉術（arterial switch operation，ASO）后，1 例 VSD 修補術后，殘余主動脈縮窄；在主動脈瓣結構方面，6 例為兩瓣畸形，1 例為四瓣畸形，其余為三瓣結構。
表1
15 例患者的一般資料
1.2 研究方法
1.2.1 手術方法
所有患兒采用胸骨正中切口，一期手術者盡可能游離兩側胸膜，暴露雙側膈神經后，留取足夠自體心包，并用 0.6% 戊二醛固定 10 min 后經生理鹽水漂洗備用，肝素化后經升主動脈和上、下腔靜脈分別插管開始體外循環轉流，右上肺靜脈處置入左心引流，逐漸降溫至 26℃～28℃ 時阻斷主動脈，主動脈根部注入 HTK 心肌保護液。心臟停跳后，在主動脈瓣上 1 cm 處橫斷升主動脈，必要時向無冠瓣竇內方向再行切開。探查明確冠狀動脈開口后，再用冠狀動脈灌注針經冠狀動脈開口分別插管再次灌注心肌保護液。仔細檢查主動脈瓣環及瓣葉結構，明確有無冠狀動脈畸形。探查瓣葉結構及瓣葉數量，有無贅生物形成及瓣周竇道等。盡量完整切除心內贅生物，剪除結構異常的一個或多個瓣葉。用專用測瓣器測量瓣葉交界間的距離，并在乏氏竇底部瓣竇中點處做標記后，一期手術患兒用先前 0.6% 戊二醛處理過的自體心包，二期手術患兒用牛心包按照 Ozaki 瓣葉模型的形狀及測量的大小，剪下新瓣葉形狀，按照右冠瓣、左冠瓣和無冠瓣的順序，將人工瓣葉縫合在主動脈瓣竇上：從瓣葉中間起針，縫合在瓣竇最低點，然后根據標記的進針點向兩側縫合直至瓣交界處，用帶墊片縫針交界加強（圖 1），用于主動脈原瓣環處，完成三個新瓣葉的縫制，形成新的對合良好的三瓣化人工瓣葉及對應的瓣交界（圖 2）。檢查并確認新的瓣交界及新瓣葉對合面在同一平面上，確認冠狀動脈開口無遮擋后，縫合升主動脈切口。開放主動脈，完成 Ozaki 手術。
圖1
Ozaki 手術專用器械及主要步驟
a：Ozaki 全套器械（測瓣裝置及瓣葉模具等）；b：探查并切除病變的主動脈瓣葉；c：以瓣葉測量器測定瓣葉大小；d：選擇相應大小的瓣葉繪制模板；e：心包固定板，自體心包繃緊于固定板上，用 0.6% 戊二醛浸泡處理中；f：在自體心包補片上繪制出瓣葉裁剪線及縫合定位點后裁剪補片；g：將裁剪的補片依次縫合在主動脈瓣竇上；h：加固瓣葉交界處并懸吊于主動脈壁上
圖2
術畢新的主動脈瓣葉和瓣交界
C：新的瓣交界；D：新的瓣葉對合處
1.2.2 圍術期及術后隨訪評估主動脈瓣及心功能情況
患兒術前均行超聲心動圖檢查，通過心尖五腔、大動脈短軸及胸骨旁左室長軸切面明確主動脈瓣環及瓣膜結構，通過左心室短軸切面評估左心室射血分數（LVEF）。停體外循環輔助后待血壓穩定后再次行經食管超聲心動圖（TEE）評估主動脈瓣葉情況（圖 3）。分別在術后 1 d、1 周、1 個月、3 個月以及 6～12 個月復查心臟超聲，用術前相同的標準評估主動脈瓣及心功能情況：AR 按國際標準分為 Ⅰ～Ⅳ 級[5]。 對每例患者記錄以下資料：（1）患者基本信息；（2）心功能分級；（3）手術資料及住院轉歸情況；（4）術前、術后超聲心動圖及術中 TEE 資料；（5）術后隨訪及并發癥情況。
圖3
術畢即刻經食管超聲心動圖
1.3 統計學分析
統計學分析選用 IBM SPSS Statistics 19 軟件進行。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，采用 t 檢驗比較本組術前和術中各數值變化量；等級資料的比較則采用秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究通過上海兒童醫學中心倫理委員會批準，批準號：SCMCIRB-W2020006。
2 結果
2.1 住院手術治療情況
在 15 例患者中，有 14 例術前心臟 LVEF 在正常范圍內，平均 66.2%±8.9%，有 4 例患兒接受主動脈瓣單瓣人工瓣葉置換，其余 11 例行主動脈瓣三瓣葉全置換術。7 例（46.7%）兩瓣畸形及 1 例（6.7%）四瓣畸形均在剪除原病變瓣葉后進行三瓣化人工主動脈瓣葉置換，1 例同期糾正了合并的主動脈弓縮窄。全組患者平均體外循環時間（151.7±23.4）min，平均主動脈阻斷時間（114.1±17.9）min；術后即刻 TEE 顯示主動脈瓣皆為輕微或輕度 AR，無主動脈瓣狹窄及冠狀動脈缺血等發生。術后患兒呼吸機使用時間（78.1±31.3）h，平均 ICU 滯留時間（ 3.7±0.8 ）d，所有患者均順利出院，無住院死亡。
2.2 近期隨訪結果
本組 15 例患兒均完成了術后 6～12 個月的短期隨訪。隨訪期間，14 例患兒在術后 1 d、1 個月、3 個月以及 6～12 個月時新主動脈瓣瓣葉對合良好，AR 為 Ⅰ～Ⅱ 級，較術前明顯好轉（P=0.001，表 2）；7 例患兒術前存在不同程度主動脈瓣狹窄（Δp：26～66 mm Hg），術后均無殘余梗阻；術后患兒心功能恢復快，術后 1 d、1 個月、3 個月以及 6～12 個月復測的 LVEF 分別為 58.7%±13.9%、63.0%±7.3%、65.4%±5.9% 及 66.2%±4.8%，與術前的差異均無統計學意義（P>0.05，表 2）。2 例患兒術前存在感染性心內膜炎，術中探查發現主動脈瓣有贅生物，術中完整切除病變瓣膜和瓣膜贅生物后行 Ozaki 手術，術后給予 6～8 周規律抗感染治療，其中 1 例患兒術后主動脈左室瘺再次形成，主動脈瓣水平再次出現較多逆向血流，并且術后 2 個月瓣膜反流進行性加重，目前抗感染治療中，等待進一步手術治療。在 6～12 個月的隨訪過程中未見血栓等不良并發癥，無患兒死亡。
表2
不同時間點主動脈瓣反流及左心室射血分數比較
3 討論
先天性小兒 AR 并不多見，通常是由于主動脈瓣二瓣畸形并且關閉不完全所致[6]。右冠瓣病變較為多見，往往右冠瓣發育不良且與無冠瓣或左冠瓣發生不完全融合，融合的瓣葉在瓣交界部位支持性差且往往發生脫垂。隨著時間推移，流經瓣膜的大量容量負荷導致主動脈瓣環擴大，進一步加重反流，并發生惡性循環。反流時射流也會損傷瓣葉游離緣，使其變得增厚卷曲。四葉主動脈瓣可能會有嚴重的關閉不全[7]。
繼發性的小兒 AR 因素有很多[6]，如感染性心內膜炎、心臟介入或者直視手術操作等損傷主動脈瓣葉；也有 VSD 的 Venturi 效應引起的 AR[8]、主動脈瓣狹窄繼發引起 AR 等。在本組患兒中，2 例術前明確診斷為感染性心內膜炎，另外 2 例在主動脈瓣和二尖瓣分別發現贅生物樣組織，予以摘除；4 例為心內手術或者心臟介入術后，其中，2 例為 ASO 術后，術前肺動脈瓣輕度狹窄伴反流，隨訪過程中新 AR 逐漸加劇，另外 2 例為第 1 次手術損傷了主動脈瓣葉結構導致 AR。
對于小兒嚴重的AR，傳統手術治療方法主要有主動脈瓣成形、人工機械瓣置換和 Ross 手術等。若行主動脈瓣人工機械瓣置換術，術中機械瓣和原主動脈瓣環固定，主動脈根部結構完全喪失原協同運動的功能，嚴重影響患兒術后心功能恢復，除此以外，由于機械瓣植入，患兒術后需要終身服用抗凝藥物，且機械瓣無生長性，在生長發育過程中需要多次手術，嚴重影響患兒術后生活質量[9]。而 Ross 手術術后雖然不用長期抗凝，但是該手術創傷大，將影響患兒的肺動脈瓣功能，據相關薈萃分析，術后患兒右室流出道-肺動脈再手術率約為 2%/年[2]，而術后隨訪發現主動脈根部擴張容易導致新的 AR[10]。所以，目前傳統主動脈瓣處理方法對小兒 AR 療效均不夠理想。
Ozaki 方法自體心包重建主動脈瓣葉的方法最早由東京 Toho University Ohashi Medical Center 的 Shigeyuki Ozaki 教授自 2007 年開展并逐漸推廣。該手術利用戊二醛處理過的心包補片重建三瓣化的主動脈瓣葉。2014 年，Ozaki 等[3]報道將其應用于成人主動脈瓣狹窄和主動脈瓣關閉不全。經 53 個月的隨訪，96.2% 的患者免于再次手術，術后平均跨新主動脈瓣壓差 20 mm Hg 左右。近期手術效果良好，隨訪期間無心源性死亡。截至 2018 年，Ozaki 教授及其團隊已經累計實施了 850 余例成人 Ozaki 手術，最長隨訪 118 個月，免于再手術率為 85.9%[4]。
由于有了手術專用的特殊器械，Ozaki 手術操作步驟已近標準化：首先使用專用的瓣葉測量器精確測量瓣交界之間的距離，確定三個瓣葉大小；然后根據瓣葉模板剪裁標準化人工瓣葉。人工瓣葉縫制完畢后在瓣葉交界處進一步懸吊，新瓣葉的高度約比原瓣葉高出 5 mm，這使新瓣葉的相互接觸對合部分約有 8 mm，在心動周期中，既增加了舒張期的瓣葉對合面積，減少反流，又不至于遮擋冠狀動脈開口，影響冠狀動脈供血[11]。
這種手術方法保留了原主動脈瓣環等主動脈根部的重要結構，在收縮期，主動脈根部可擴張，使血流通過主動脈瓣的有效面積最大化，同時在整個心動周期中，保持左心室、主動脈瓣、乏氏竇和主動脈等的協調運動，最大程度保護心功能。瓣環和瓣葉持續協調周期化運動亦可降低術后補片鈣化失功的發生率；并且在術后，患者不需要長期抗凝。
本研究將 Ozaki 方法的心包補片主動脈瓣葉重建術運用于兒童主動脈瓣葉重建，短期隨訪與上述研究結果相仿，在半年到 1 年的隨訪中，15 例患兒中的 14 例患兒 AR 維持在輕到中度或者以下，較術前明顯好轉（P=0.001）。術后主動脈瓣過瓣流速<1.6 m/s。由于手術保留了患兒自身的主動脈瓣環，因此，主動脈瓣環在心動周期中原有的協調運動未受影響，對心功能影響小，本組患兒心功能和術前相仿，LVEF 值在正常范疇；和 Ozaki 教授上述臨床研究結果相似，本組患兒術后 AR 較術前明顯改善，術后短期隨訪療效良好，患兒術后無需終身服用抗凝藥，術后隨訪過程中也未發現血栓形成的患者。和成人自身主動脈瓣退行性病變不同，小兒的主動脈瓣瓣葉可能存在先天性單個瓣葉發育不良或者局部融合脫垂造成 AR，對于這一部分患者，可剪除單個病變瓣葉而行單個瓣葉 Ozaki 方法主動脈瓣葉置換手術，本組 15 例患兒中，有 4 例行單瓣葉置換手術，療效良好。
用 Ozaki 方法重建主動脈瓣葉的患兒，隨著自身主動脈瓣環直徑的增加，新瓣葉瓣膜間增大的對合面積也能夠儲備作為瓣環生長后主動脈瓣葉繼續對合良好的保證，以延緩瓣葉失功的時間，盡量減少多次手術的可能性。所以，Ozaki 方法主動脈瓣重建術比機械瓣置換和半月形主動脈瓣葉置換優勢明顯（表 3）。值得注意的是對于年齡較小的患兒，若主動脈瓣環面積<1.2 cm2，或者主動脈直徑<1.5 cm 者，因主動脈根部空間比較小，用 Ozaki 方法縫制的人工瓣葉，由于瓣葉對合面積相對過大，可能造成主動脈瓣狹窄以及遮擋冠狀動脈開口造成冠狀動脈供血不足，對于這部分患者，建議考慮行 Ross 手術。
表3
三種主動脈瓣手術方法對比
對于本組中感染性心內膜炎導致主動脈瓣瓣葉結構破壞中重度反流術后瓣葉失功的患者，術前心功能急性受累（LVEF=41.8%），細菌在瓣膜及竇管連接處破壞嚴重，術中探查發現有局部竇道形成造成主動脈左室瘺，主動脈竇部擴張明顯（3.52 cm），術中完整切除了贅生物，用帶墊片的針修補關閉了主動脈左室瘺口，重建了三瓣化的新主動脈。雖然術后給予抗感染治療，但由于局部感染控制不夠理想，原先縫閉的主動脈左室瘺口再度開放，導致患兒主動脈瓣內出現大量逆向血流，目前正控制感染等待再次手術。 Ozaki 教授[3]的另一組中期隨訪報道也顯示感染性心內膜炎患者有較高的再手術率。因此，對于感染性心內膜炎患者，在圍術期，足量正規使用敏感抗生素，有效控制感染是手術成功的關鍵。
本組患者中，一期手術患兒均采用經 0.6% 戊二醛固定的自體心包重建主動脈瓣，二期患者采用了牛心包補片重建。自體心包沒有供體相關的抗原性，但是需要用 0.6% 戊二醛固定防止補片變形或者增厚，以增加瓣膜的持久度，韓國學者用自體心包延長主動脈瓣葉，10 年、20 年免于再手術率分別為為 96.7% 和 66.6%，揭示固定過的自體心包作為瓣葉重建的材料其耐久度尚能接受[10]，同種異體心包也需要用戊二醛固定防止心包皺縮和增厚[12]；當運用牛心包等異種心包時，用戊二醛固定可以起到殺菌消毒、減少異種抗原性的作用[13]。另外，戊二醛可能有潛在的細胞毒性[14]。本組患兒目前經 6～12 個月隨訪，近期瓣膜功能良好，尚未發生瓣葉鈣化失功的情況，大多數患兒術后超聲檢查主動脈新瓣葉活動度好，但遠期瓣膜的耐久性、是否產生鈣化尚有待進一步研究，目前亦有減毒處理的脫細胞牛心包補片的相關報道，相關的動物實驗表明其有抗鈣化和穩定的血流動力學特性，是潛在的理想主動脈瓣葉的材料[15]。在不久的將來，期待有相關成熟的去細胞人工瓣葉可直接用于手術，亦可進一步縮短主動脈阻斷時間和手術時間，改善手術療效。
研究的局限性：本研究是在成人領域 Ozaki 方法重建主動脈瓣手術用于兒科領域的一次創新，其手術指征及手術細節需要不斷完善。雖然經近期隨訪療效明顯，但其遠期療效仍需要經過長期隨訪驗證。故本手術團隊擬待 Ozaki 手術的中遠期療效進一步明確后，再在兒科領域大面積推廣應用該手術方法。
綜上，Ozaki 方法重建三瓣化的主動脈瓣葉治療小兒嚴重 AR 的近期手術療效良好，其瓣膜功能的持久性有待中長期隨訪明確。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉鑫榮實施手術，收集數據，進行數據統計及分析，查閱文獻，撰寫論文；朱宏斌實施手術，進行數據分析；董衛實施手術，進行數據分析；胡仁杰實施手術，收集數據并進行分析，查閱文獻；孫彥雋實施手術，進行數據統計及分析；張海波實施手術，進行數據分析，指導論文撰寫。
主動脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）是較為嚴重的小兒心臟畸形，可造成左心室容量負荷增增加，嚴重者可影響左心功能，甚至出現心功能衰竭。傳統 AR 治療往往行主動脈瓣成形及主動脈瓣置換手術，主動脈瓣成形手術效果欠佳，再次手術率較高[1]，主動脈瓣置換手術雖能暫時糾正反流問題，但由于小兒生長發育特殊性往往需要長大后再次置換，置換后也存在長期服用抗凝藥物并由此導致血栓和出血等問題[2]。近年來，有文獻[3-4]報道顯示 Ozaki 手術治療成人 AR 成形效果顯著。本研究旨在探討 Ozaki 手術在兒童 AR 中的早期應用結果。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2017 年 4 月至 2019 年 7 月上海兒童醫學中心 15 例主中重度 AR 行 Ozaki 手術（主動脈瓣葉置換術）患兒的臨床資料（表 1），其中男 11 例、女 4 例，平均年齡（10.7±3.7）歲，身高（140.9±21.3）cm，體重（35.1±13.2）kg。患者術前經詳細詢問病史，心功能分級（NYHA）均為 Ⅱ～Ⅲ 級，我院超聲心動圖檢查，皆為中度及中度以上 AR。術前 7 例（46.7%）患兒存在不同程度主動脈狹窄，壓差 29～66 mm Hg，4 例（26.7%）患兒存在心內贅生物，1 例（6.7%）患兒為室間隔缺損（VSD）封堵術后，經體外循環糾治術后 3 例（20%），其中 2 例為 完全性大動脈錯位行大動脈調轉術（arterial switch operation，ASO）后，1 例 VSD 修補術后，殘余主動脈縮窄；在主動脈瓣結構方面，6 例為兩瓣畸形，1 例為四瓣畸形，其余為三瓣結構。
表1
15 例患者的一般資料
1.2 研究方法
1.2.1 手術方法
所有患兒采用胸骨正中切口，一期手術者盡可能游離兩側胸膜，暴露雙側膈神經后，留取足夠自體心包，并用 0.6% 戊二醛固定 10 min 后經生理鹽水漂洗備用，肝素化后經升主動脈和上、下腔靜脈分別插管開始體外循環轉流，右上肺靜脈處置入左心引流，逐漸降溫至 26℃～28℃ 時阻斷主動脈，主動脈根部注入 HTK 心肌保護液。心臟停跳后，在主動脈瓣上 1 cm 處橫斷升主動脈，必要時向無冠瓣竇內方向再行切開。探查明確冠狀動脈開口后，再用冠狀動脈灌注針經冠狀動脈開口分別插管再次灌注心肌保護液。仔細檢查主動脈瓣環及瓣葉結構，明確有無冠狀動脈畸形。探查瓣葉結構及瓣葉數量，有無贅生物形成及瓣周竇道等。盡量完整切除心內贅生物，剪除結構異常的一個或多個瓣葉。用專用測瓣器測量瓣葉交界間的距離，并在乏氏竇底部瓣竇中點處做標記后，一期手術患兒用先前 0.6% 戊二醛處理過的自體心包，二期手術患兒用牛心包按照 Ozaki 瓣葉模型的形狀及測量的大小，剪下新瓣葉形狀，按照右冠瓣、左冠瓣和無冠瓣的順序，將人工瓣葉縫合在主動脈瓣竇上：從瓣葉中間起針，縫合在瓣竇最低點，然后根據標記的進針點向兩側縫合直至瓣交界處，用帶墊片縫針交界加強（圖 1），用于主動脈原瓣環處，完成三個新瓣葉的縫制，形成新的對合良好的三瓣化人工瓣葉及對應的瓣交界（圖 2）。檢查并確認新的瓣交界及新瓣葉對合面在同一平面上，確認冠狀動脈開口無遮擋后，縫合升主動脈切口。開放主動脈，完成 Ozaki 手術。
圖1
Ozaki 手術專用器械及主要步驟
a：Ozaki 全套器械（測瓣裝置及瓣葉模具等）；b：探查并切除病變的主動脈瓣葉；c：以瓣葉測量器測定瓣葉大小；d：選擇相應大小的瓣葉繪制模板；e：心包固定板，自體心包繃緊于固定板上，用 0.6% 戊二醛浸泡處理中；f：在自體心包補片上繪制出瓣葉裁剪線及縫合定位點后裁剪補片；g：將裁剪的補片依次縫合在主動脈瓣竇上；h：加固瓣葉交界處并懸吊于主動脈壁上
圖2
術畢新的主動脈瓣葉和瓣交界
C：新的瓣交界；D：新的瓣葉對合處
1.2.2 圍術期及術后隨訪評估主動脈瓣及心功能情況
患兒術前均行超聲心動圖檢查，通過心尖五腔、大動脈短軸及胸骨旁左室長軸切面明確主動脈瓣環及瓣膜結構，通過左心室短軸切面評估左心室射血分數（LVEF）。停體外循環輔助后待血壓穩定后再次行經食管超聲心動圖（TEE）評估主動脈瓣葉情況（圖 3）。分別在術后 1 d、1 周、1 個月、3 個月以及 6～12 個月復查心臟超聲，用術前相同的標準評估主動脈瓣及心功能情況：AR 按國際標準分為 Ⅰ～Ⅳ 級[5]。 對每例患者記錄以下資料：（1）患者基本信息；（2）心功能分級；（3）手術資料及住院轉歸情況；（4）術前、術后超聲心動圖及術中 TEE 資料；（5）術后隨訪及并發癥情況。
圖3
術畢即刻經食管超聲心動圖
1.3 統計學分析
統計學分析選用 IBM SPSS Statistics 19 軟件進行。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用 t 檢驗比較本組術前和術中各數值變化量；等級資料的比較則采用秩和檢驗。檢驗水準 α=0.05。
1.4 倫理審查
本研究通過上海兒童醫學中心倫理委員會批準，批準號：SCMCIRB-W2020006。
2 結果
2.1 住院手術治療情況
在 15 例患者中，有 14 例術前心臟 LVEF 在正常范圍內，平均 66.2%±8.9%，有 4 例患兒接受主動脈瓣單瓣人工瓣葉置換，其余 11 例行主動脈瓣三瓣葉全置換術。7 例（46.7%）兩瓣畸形及 1 例（6.7%）四瓣畸形均在剪除原病變瓣葉后進行三瓣化人工主動脈瓣葉置換，1 例同期糾正了合并的主動脈弓縮窄。全組患者平均體外循環時間（151.7±23.4）min，平均主動脈阻斷時間（114.1±17.9）min；術后即刻 TEE 顯示主動脈瓣皆為輕微或輕度 AR，無主動脈瓣狹窄及冠狀動脈缺血等發生。術后患兒呼吸機使用時間（78.1±31.3）h，平均 ICU 滯留時間（ 3.7±0.8 ）d，所有患者均順利出院，無住院死亡。
2.2 近期隨訪結果
本組 15 例患兒均完成了術后 6～12 個月的短期隨訪。隨訪期間，14 例患兒在術后 1 d、1 個月、3 個月以及 6～12 個月時新主動脈瓣瓣葉對合良好，AR 為 Ⅰ～Ⅱ 級，較術前明顯好轉（P=0.001，表 2）；7 例患兒術前存在不同程度主動脈瓣狹窄（Δp：26～66 mm Hg），術后均無殘余梗阻；術后患兒心功能恢復快，術后 1 d、1 個月、3 個月以及 6～12 個月復測的 LVEF 分別為 58.7%±13.9%、63.0%±7.3%、65.4%±5.9% 及 66.2%±4.8%，與術前的差異均無統計學意義（P>0.05，表 2）。2 例患兒術前存在感染性心內膜炎，術中探查發現主動脈瓣有贅生物，術中完整切除病變瓣膜和瓣膜贅生物后行 Ozaki 手術，術后給予 6～8 周規律抗感染治療，其中 1 例患兒術后主動脈左室瘺再次形成，主動脈瓣水平再次出現較多逆向血流，并且術后 2 個月瓣膜反流進行性加重，目前抗感染治療中，等待進一步手術治療。在 6～12 個月的隨訪過程中未見血栓等不良并發癥，無患兒死亡。
表2
不同時間點主動脈瓣反流及左心室射血分數比較
3 討論
先天性小兒 AR 并不多見，通常是由于主動脈瓣二瓣畸形并且關閉不完全所致[6]。右冠瓣病變較為多見，往往右冠瓣發育不良且與無冠瓣或左冠瓣發生不完全融合，融合的瓣葉在瓣交界部位支持性差且往往發生脫垂。隨著時間推移，流經瓣膜的大量容量負荷導致主動脈瓣環擴大，進一步加重反流，并發生惡性循環。反流時射流也會損傷瓣葉游離緣，使其變得增厚卷曲。四葉主動脈瓣可能會有嚴重的關閉不全[7]。
繼發性的小兒 AR 因素有很多[6]，如感染性心內膜炎、心臟介入或者直視手術操作等損傷主動脈瓣葉；也有 VSD 的 Venturi 效應引起的 AR[8]、主動脈瓣狹窄繼發引起 AR 等。在本組患兒中，2 例術前明確診斷為感染性心內膜炎，另外 2 例在主動脈瓣和二尖瓣分別發現贅生物樣組織，予以摘除；4 例為心內手術或者心臟介入術后，其中，2 例為 ASO 術后，術前肺動脈瓣輕度狹窄伴反流，隨訪過程中新 AR 逐漸加劇，另外 2 例為第 1 次手術損傷了主動脈瓣葉結構導致 AR。
對于小兒嚴重的AR，傳統手術治療方法主要有主動脈瓣成形、人工機械瓣置換和 Ross 手術等。若行主動脈瓣人工機械瓣置換術，術中機械瓣和原主動脈瓣環固定，主動脈根部結構完全喪失原協同運動的功能，嚴重影響患兒術后心功能恢復，除此以外，由于機械瓣植入，患兒術后需要終身服用抗凝藥物，且機械瓣無生長性，在生長發育過程中需要多次手術，嚴重影響患兒術后生活質量[9]。而 Ross 手術術后雖然不用長期抗凝，但是該手術創傷大，將影響患兒的肺動脈瓣功能，據相關薈萃分析，術后患兒右室流出道-肺動脈再手術率約為 2%/年[2]，而術后隨訪發現主動脈根部擴張容易導致新的 AR[10]。所以，目前傳統主動脈瓣處理方法對小兒 AR 療效均不夠理想。
Ozaki 方法自體心包重建主動脈瓣葉的方法最早由東京 Toho University Ohashi Medical Center 的 Shigeyuki Ozaki 教授自 2007 年開展并逐漸推廣。該手術利用戊二醛處理過的心包補片重建三瓣化的主動脈瓣葉。2014 年，Ozaki 等[3]報道將其應用于成人主動脈瓣狹窄和主動脈瓣關閉不全。經 53 個月的隨訪，96.2% 的患者免于再次手術，術后平均跨新主動脈瓣壓差 20 mm Hg 左右。近期手術效果良好，隨訪期間無心源性死亡。截至 2018 年，Ozaki 教授及其團隊已經累計實施了 850 余例成人 Ozaki 手術，最長隨訪 118 個月，免于再手術率為 85.9%[4]。
由于有了手術專用的特殊器械，Ozaki 手術操作步驟已近標準化：首先使用專用的瓣葉測量器精確測量瓣交界之間的距離，確定三個瓣葉大小；然后根據瓣葉模板剪裁標準化人工瓣葉。人工瓣葉縫制完畢后在瓣葉交界處進一步懸吊，新瓣葉的高度約比原瓣葉高出 5 mm，這使新瓣葉的相互接觸對合部分約有 8 mm，在心動周期中，既增加了舒張期的瓣葉對合面積，減少反流，又不至于遮擋冠狀動脈開口，影響冠狀動脈供血[11]。
這種手術方法保留了原主動脈瓣環等主動脈根部的重要結構，在收縮期，主動脈根部可擴張，使血流通過主動脈瓣的有效面積最大化，同時在整個心動周期中，保持左心室、主動脈瓣、乏氏竇和主動脈等的協調運動，最大程度保護心功能。瓣環和瓣葉持續協調周期化運動亦可降低術后補片鈣化失功的發生率；并且在術后，患者不需要長期抗凝。
本研究將 Ozaki 方法的心包補片主動脈瓣葉重建術運用于兒童主動脈瓣葉重建，短期隨訪與上述研究結果相仿，在半年到 1 年的隨訪中，15 例患兒中的 14 例患兒 AR 維持在輕到中度或者以下，較術前明顯好轉（P=0.001）。術后主動脈瓣過瓣流速<1.6 m/s。由于手術保留了患兒自身的主動脈瓣環，因此，主動脈瓣環在心動周期中原有的協調運動未受影響，對心功能影響小，本組患兒心功能和術前相仿，LVEF 值在正常范疇；和 Ozaki 教授上述臨床研究結果相似，本組患兒術后 AR 較術前明顯改善，術后短期隨訪療效良好，患兒術后無需終身服用抗凝藥，術后隨訪過程中也未發現血栓形成的患者。和成人自身主動脈瓣退行性病變不同，小兒的主動脈瓣瓣葉可能存在先天性單個瓣葉發育不良或者局部融合脫垂造成 AR，對于這一部分患者，可剪除單個病變瓣葉而行單個瓣葉 Ozaki 方法主動脈瓣葉置換手術，本組 15 例患兒中，有 4 例行單瓣葉置換手術，療效良好。
用 Ozaki 方法重建主動脈瓣葉的患兒，隨著自身主動脈瓣環直徑的增加，新瓣葉瓣膜間增大的對合面積也能夠儲備作為瓣環生長后主動脈瓣葉繼續對合良好的保證，以延緩瓣葉失功的時間，盡量減少多次手術的可能性。所以，Ozaki 方法主動脈瓣重建術比機械瓣置換和半月形主動脈瓣葉置換優勢明顯（表 3）。值得注意的是對于年齡較小的患兒，若主動脈瓣環面積<1.2 cm2，或者主動脈直徑<1.5 cm 者，因主動脈根部空間比較小，用 Ozaki 方法縫制的人工瓣葉，由于瓣葉對合面積相對過大，可能造成主動脈瓣狹窄以及遮擋冠狀動脈開口造成冠狀動脈供血不足，對于這部分患者，建議考慮行 Ross 手術。
表3
三種主動脈瓣手術方法對比
對于本組中感染性心內膜炎導致主動脈瓣瓣葉結構破壞中重度反流術后瓣葉失功的患者，術前心功能急性受累（LVEF=41.8%），細菌在瓣膜及竇管連接處破壞嚴重，術中探查發現有局部竇道形成造成主動脈左室瘺，主動脈竇部擴張明顯（3.52 cm），術中完整切除了贅生物，用帶墊片的針修補關閉了主動脈左室瘺口，重建了三瓣化的新主動脈。雖然術后給予抗感染治療，但由于局部感染控制不夠理想，原先縫閉的主動脈左室瘺口再度開放，導致患兒主動脈瓣內出現大量逆向血流，目前正控制感染等待再次手術。 Ozaki 教授[3]的另一組中期隨訪報道也顯示感染性心內膜炎患者有較高的再手術率。因此，對于感染性心內膜炎患者，在圍術期，足量正規使用敏感抗生素，有效控制感染是手術成功的關鍵。
本組患者中，一期手術患兒均采用經 0.6% 戊二醛固定的自體心包重建主動脈瓣，二期患者采用了牛心包補片重建。自體心包沒有供體相關的抗原性，但是需要用 0.6% 戊二醛固定防止補片變形或者增厚，以增加瓣膜的持久度，韓國學者用自體心包延長主動脈瓣葉，10 年、20 年免于再手術率分別為為 96.7% 和 66.6%，揭示固定過的自體心包作為瓣葉重建的材料其耐久度尚能接受[10]，同種異體心包也需要用戊二醛固定防止心包皺縮和增厚[12]；當運用牛心包等異種心包時，用戊二醛固定可以起到殺菌消毒、減少異種抗原性的作用[13]。另外，戊二醛可能有潛在的細胞毒性[14]。本組患兒目前經 6～12 個月隨訪，近期瓣膜功能良好，尚未發生瓣葉鈣化失功的情況，大多數患兒術后超聲檢查主動脈新瓣葉活動度好，但遠期瓣膜的耐久性、是否產生鈣化尚有待進一步研究，目前亦有減毒處理的脫細胞牛心包補片的相關報道，相關的動物實驗表明其有抗鈣化和穩定的血流動力學特性，是潛在的理想主動脈瓣葉的材料[15]。在不久的將來，期待有相關成熟的去細胞人工瓣葉可直接用于手術，亦可進一步縮短主動脈阻斷時間和手術時間，改善手術療效。
研究的局限性：本研究是在成人領域 Ozaki 方法重建主動脈瓣手術用于兒科領域的一次創新，其手術指征及手術細節需要不斷完善。雖然經近期隨訪療效明顯，但其遠期療效仍需要經過長期隨訪驗證。故本手術團隊擬待 Ozaki 手術的中遠期療效進一步明確后，再在兒科領域大面積推廣應用該手術方法。
綜上，Ozaki 方法重建三瓣化的主動脈瓣葉治療小兒嚴重 AR 的近期手術療效良好，其瓣膜功能的持久性有待中長期隨訪明確。
利益沖突：無。
作者貢獻：劉鑫榮實施手術，收集數據，進行數據統計及分析，查閱文獻，撰寫論文；朱宏斌實施手術，進行數據分析；董衛實施手術，進行數據分析；胡仁杰實施手術，收集數據并進行分析，查閱文獻；孫彥雋實施手術，進行數據統計及分析；張海波實施手術，進行數據分析，指導論文撰寫。
