引用本文： 王書航, 方元, 黃慧瑤, 吳大維, 俞悅, 李寧. 2019 中美肺癌藥物臨床試驗橫斷面比較研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(3): 327-331. doi: 10.7507/1007-4848.201912032 復制
據國家癌癥中心統計，我國肺癌發病率和死亡率均居各癌種之首，且大部分診斷時已為晚期，預后較差[1]。國際上，晚期肺癌尤其非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為抗腫瘤新藥研發的熱點領域，創新藥物眾多。國內肺癌臨床研究進展亦較快，正逐步跟上國際發展的腳步。中國的靶向治療 OPTIMAL 研究[2]、免疫治療 CheckMate 078 研究[3]以及創新藥研究[4]等均產生了國際影響，但整體趨勢仍以“me-too/me better”的仿制藥或者已知靶點的類創新藥為主。
近年來，中國政府重視新藥研發，不斷出臺激勵政策，如 2018 年 7 月 17 日發布《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂草案征求意見稿）》。中國抗腫瘤臨床試驗正以每年 33.4% 比例持續增加[5]，國內外企業均在嘗試把握契機快速進入中國市場，給中國肺癌研究的發展帶來契機。
本研究旨在通過比較中美 2019 年藥物臨床試驗的現狀，總結我國肺癌藥物臨床試驗科學情況，為未來肺癌臨床試驗的發展提供參考，最終提高肺癌相關藥物臨床研發效率。
1 資料與方法
本研究為觀察性橫斷面研究，系統采集中國及美國 2019 年 1 月 1 日至 11 月 30 日啟動的肺癌藥物臨床試驗相關科學信息。
數據來源為“Informa”國際研究組開發的制藥項目數據庫（Informa Pharma intelligence），該數據庫涵蓋了自 20 世紀 80 年代以來全球總共 40 個制藥市場的藥物研發數據[6]。通過以下查詢條件：啟動時間 2019 年 1 月 1 日至 11 月 30 日（Start Date、Actual），國家（trial country）：中國（China）/美國（United States），疾病診斷：非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）或小細胞肺癌（small cell lung cancer），治療類別：抗腫瘤藥物（therapeutic class is anticancer products）。數據查詢日期為 2019 年 12 月 1 日。
2 結果
2.1 總體情況
2019 年 1～11 月，中國共啟動肺癌相關藥物臨床研究 128 項，主要研究藥物 75 種，涉及 743 個研究中心。美國啟動肺癌相關研究 156 項，主要研究藥物 146 種，涉及 2 250 個研究中心。中國新藥Ⅰ期及Ⅰ/Ⅱ期研究 33 項，占比 25.8%；Ⅱ期研究 55 項，占比 43.0%；Ⅲ 期研究 25 項，占比 19.5%。美國Ⅰ期及Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗 94 項，占比 60.3%；Ⅱ 期研究 43 項，占比 27.6%；Ⅲ期研究 16 項，占比 10.3%（表1）。
表1
中國及美國 2019 年啟動臨床研究項目分類總覽（個）
中國學術機構發起 51 項（39.8%），制藥企業參與發起的項目 75 項（58.6%）；美國學術單位發起研究 36 項（28.1%），制藥企業發起研究 107 項（68.6%）。
中國參與的國際多中心項目 13 項，其中其它亞洲國家參與的 11 項，美洲國家參與的 11 項，歐洲國家參與的 10 項，澳大利亞/大洋洲國家參與的 7 項，非洲國家參與的 1 項。美國參與的國際多中心項目 57 項，其中亞洲國家參與的 31 項，歐洲國家參與的 48 項，澳大利亞/大洋洲國家參與的 19 項，非洲國家參與的 2 項。
中國肺癌臨床研究中以生物類似藥為主要探索藥物的項目共 4 項，包括貝伐珠單抗類似物 3 項及雷莫蘆單抗類似藥 1 項、企業發起的仿制藥項目 9 項。
2.2 靶向治療相關研究
中國啟動的 128 項研究中，藥研率（primary tested drug ratio，某地區固定時間段內藥物研發種類與臨床研究總數的比值）61.7%（79/128）；靶向藥物的靶點豐度（targets abundance，靶點的種類/以靶向藥物為主要探索藥物的臨床研究）為 32.9%（27/82），包括間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），沉默抑制因子（repressor of silencing 1， ALK）/活性氧-1 (reactive oxygen species-1，ROS-1 )、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2），EGFR/HER-2/HER-4，肝細胞生長因子受體（mesenchymal-epithelial transition factor，MET），多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP），ROS-1，ROS-1/ALK/EGFR，在氨基酸位置 790 用蛋氨酸代替蘇氨酸（substitutes methionine for threonine at amino acid position 790，T790M），成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptors，FGFR）1/2/3/4，PARP，腫瘤生長因子-β（tumor growth factor-β，TGF-β），BCL-2X/W（borylative cyclisation of-2），雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb），程序性死亡-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1/programmed death-1/programmed death-ligand 1）1 項，PD-1/CTLA-4（細胞毒性淋巴細胞相關蛋白-4，cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）2 項，葉酸及鈣離子偶聯抗體 1 項，藥物及抗血管類 34 項（主要研究藥物為安羅替尼的共 19 項，其次為阿帕替尼）等。
美國 2019 年肺癌臨床研究包含藥物腫瘤 156 種，藥研率 93.6%（146/156），靶向藥物的靶點豐度為 69.6%（48/69），靶點包含除 BCL-2X/W、 雙特異性抗體偶聯藥（葉酸及鈣離子通道）之外全部中國臨床研究中涉及的靶點，其他靶點：間皮素（mucin 1，MUC-1），轉染重排基因（rearranged during transfection，RET），KRAS-MARP（柯爾斯頓大鼠肉瘤肌肉錨蛋白重復蛋白，kirsten rat sarcoma-muscle ankyrin repeat protein），鼠雙微基因（mouse double minute，MDM -2/4），克隆刺激因子 1 受體，蛋白激酶 C，快速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF），DNA 甲基化酶，極光激酶，鋅指蛋白，MET/血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor），過氧化物酶體增殖物激活受體 α，干擾素基因刺激器（stimulator of interferon genes，STING），信號轉換器和轉錄激活劑 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），細胞周期素依賴激酶 4/6（cyclin dependent kinase 4，CDK4/6），絲裂原激活激酶，糖原合成酶激酶 3β，Hedgehog 通路等，其中 7 項為雙特異靶抗體偶聯藥物。
中國肺癌領域抗血管靶向治療 2019 年研究項目占比 33.6%（43/128），其中聯合免疫治療的項目 12 項，聯合驅動基因靶向治療項目 7 項（RAF 抑制劑、EGFR、EGFR-奧希替尼、EGFR-T790M-HS10296、ALK/ROS-1-勞拉替尼、EGFR-厄洛替尼/奧希替尼）。美國僅 6 項研究以抗血管藥物為主要研究藥物，樂伐替尼相關項目 2 項。
2.3 免疫治療相關研究
中國肺癌免疫治療的藥物研究占比近 50%，較美國略少；中國免疫治療仍以 PD-1/PD-L1的相關研究為主，在針對免疫前沿的發展上，細胞因子、細胞治療及嵌合抗原受體-T（chimeric antigen receptor-T）均有嘗試，但項目明顯少于美國。
中國 2019 年啟動的肺癌研究中，主要探索藥物（primary tested drug）包含免疫類的研究共 63 項，占比 49.2%（63/128）；其中包含 PD-1 的 49 項，PD-L1 7 項，細胞因子 1 項，細胞治療 2 項，腫瘤疫苗 1 項，PD-L1/CTLA-4 雙特異性抗體 2 項，細胞治療 2 項［PD-1 抗體激活的 TILs（tumor-infiltrating lymphocytes），自體 NK 細胞治療］，CAR-T 研究 1 項。非 PD-1/PD-L1 免疫類藥物占比僅 11.1%（7/63）。
美國 2019 年啟動的肺癌研究中，主要探索藥物包含免疫類的研究共 94 項，占比 60.3%；其中主要探索藥物包含 PD-1 的研究 37 項，包含 PD-L1 的 23 項，以其他免疫檢查點抑制劑為主的 17 項（CD27、CD47、CD134、CD137、CD276、CD278、LAG3、CTLA-4 等），細胞因子 5 項，細胞治療 3 項，疫苗 6 項，CAT-T 治療 11 項，其他免疫治療類研究包括 CD3 誘導的間皮素抑制劑以及微生物調節劑等。非僅 PD-1/PD-L1 免疫類藥物占比 54.3%（51/94）。
2.4 聯合治療方案相關研究
針對晚期患者的藥物聯合治療（不包括圍手術期及放療的聯合），中國的研究（59 項）大多為抗血管生成藥物聯合免疫（23.7%，14/59），免疫聯合化療（39.0%，23/59），抗血管聯合化療（20.3%，12/59），非抗血管靶向治療之間及與化療的聯合（13.6%，8/59）。在美國的聯合治療研究中（69 項），抗血管藥物聯合免疫和/或化療的研究 11 項（15.9%）；靶向聯合靶向的方案 8 個（11.6%），其中多為奧希替尼與不同靶點藥物的聯合如 MET、PARP 抑制劑及極光激酶等；免疫與免疫的聯合占比 26.1%（18/69）；非抗血管靶向藥物聯合免疫治療占比 26.1%（18/69），≥3 種不同機制藥物聯合的方案占比 23.2%（16/69）。
關于藥物與局部治療手段的聯合，中國肺癌 2 項研究為圍手術期藥物臨床試驗，其中 1 項為抗血管藥物聯合免疫及化療，另一項為免疫聯合化療。與放療聯合的研究 14 項，其中 7 項與免疫治療相關藥物，5 項與抗血管藥物相關。美國有 8 項研究為圍手術期藥物臨床試驗，全部為免疫治療相關藥物。與放療聯合的藥物研究 17 項，均與免疫治療藥物相關。
3 討論
本研究通過分析 2019 年中國和美國的肺癌臨床研究數據，描述了兩個國家臨床研究的情況。（1）中國臨床研究的開展數目與美國相差不多，但其中Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期早期臨床研究的比例低于美國，研發藥物種類低于美國；（2）在靶向藥物中靶點創新性和研發種類均低于美國，免疫治療藥物中同樣存在靶點單一的問題如仍局限于 PD-1/PD-L1；細胞治療、CAR-T 治療以及雙特異性抗體藥物在中國肺癌中的研究仍較為匱乏；（3）聯合治療方面中國肺癌的研究應開辟新的模式，不再拘泥于抗血管治療與免疫檢查點抑制劑的聯合，拓展更多的有潛力的聯合方案。
首先，本研究報告中美肺癌藥物臨床研究的數量并無明顯差異（128 vs. 156），但研究覆蓋區域范圍仍有差距，美國肺癌的研究涉及研究中心 2 250 個，中國僅為 743 個；中國的肺癌臨床研究參與國際多中心的 2019 年僅 13 項，無牽頭的國際多中心項目，提示中國肺癌研究在世界的影響力有待擴展。同時，在Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期期研究占比上差異較為明顯，對比美國的 60.3%，中國僅為 25.8%。因此，未來中國肺癌臨床研究的發展方向仍是創新原研藥物的開發。
第二，本研究通過對比“藥研率”，即某地區固定時間段內藥物研發種類與臨床研究總數的比值，以量化對比特定時間內不同區域開展研究藥物的實力。提示中國的肺癌研究實力仍明顯低于美國（61.7% vs. 93.6%）。同時，通過“靶點豐度”（靶點的種類/以靶向藥物為主要探索藥物的臨床研究），進一步量化一個國家或地區的新藥研發實力，因為新靶點的發現和探索是基礎研究和臨床前研究的主要目的，精準治療概念已深入臨床實踐，靶向治療在未來抗腫瘤藥物領域的發展中占據重要位置，很大程度上可以代表一個國家的新藥研發水平。在這點上，中國同樣遠遠低于美國（32.9% vs. 69.6%）。免疫治療最近 10 年在肺癌治療上突飛猛進，不斷在晚期肺癌的 5 年生存率上獲得突破[6]，仍是未來 10 年靶向治療之外的另一個非常重要的方向。中國 2019 年的免疫治療項目 63 項（49.2%），低于美國的 94 項（60.3%）；同時在非 PD-1/PD-L1 免疫藥物的占比上也處于明顯劣勢（11.1% vs. 54.3%）。因此，創新靶點和免疫藥物的研發是中國肺癌臨床研究擴大影響力進一步走向世界的重中之重。
雙特異性抗體、細胞治療、腫瘤疫苗和 CAR-T 治療均為抗腫瘤治療的前沿領域。雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）又稱雙功能抗體，可同時識別和結合兩種不同的抗原和表位，并阻斷兩種不同的信號通路發揮作用。2019 年的研究中，中國的雙特異性抗體有 4 種，3 種均為 PD-1/PD-L1/CTLA-4 的結合；美國有 6 種，MET/MET，PD-L1/CD137，CTLA-4/LAG3，CD278/PD-1 以及 PD-1/PD-L1。同樣，靶點的豐富度亦在一定程度上說明了新藥研發的實力。2019 年中國肺癌研究中細胞治療項目僅 1 項，美國 3 項；腫瘤疫苗中國 1 項，美國 5 項；CAR-T 項目中國 1 項，美國 12 項；說明在免疫治療的前沿領域，中國與美國也同樣存在著差距。
第三，肺癌的聯合治療如化療與免疫治療的聯合[7-8]、靶向與免疫治療的聯合[9]以及靶向與靶向的聯合[10]，包括免疫或聯合藥物治療在放療[11]和圍手術期[12]早中期肺癌的治療領域的介入，均為不斷改善肺癌預后提供了新的治療模式。2019 年中國肺癌聯合治療的研究仍局限于抗血管生成藥物與化療（20.3%）及免疫治療（23.7%）的聯合、免疫與化療的聯合（39.0%）；而美國的研究則有更多的創新，如 3 種不同抗腫瘤機制藥物的聯合（23.2%），非抗血管靶向藥物與免疫的聯合（26.1%）及一些新靶點藥物之間的聯合（11.6%）。為克服奧希替尼耐藥，聯合不同靶點抑制劑的研究也是美國肺癌研究的亮點，如奧希替尼與 MET 抑制劑、PARP 抑制劑及極光激酶抑制劑的聯合，在三代 EGFR-TKI 耐藥的機制探索上也為中國未來臨床研究的發展提供了有價值的參考。
本研究提示在肺癌臨床研究開展方面，中國仍與美國存在一定差距，特別在創新藥物的早期研究、新靶點靶向藥物、創新免疫藥物、細胞治療、腫瘤疫苗、CAR-T 以及聯合治療的模式方面有待加強。
利益沖突：無。
據國家癌癥中心統計，我國肺癌發病率和死亡率均居各癌種之首，且大部分診斷時已為晚期，預后較差[1]。國際上，晚期肺癌尤其非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為抗腫瘤新藥研發的熱點領域，創新藥物眾多。國內肺癌臨床研究進展亦較快，正逐步跟上國際發展的腳步。中國的靶向治療 OPTIMAL 研究[2]、免疫治療 CheckMate 078 研究[3]以及創新藥研究[4]等均產生了國際影響，但整體趨勢仍以“me-too/me better”的仿制藥或者已知靶點的類創新藥為主。
近年來，中國政府重視新藥研發，不斷出臺激勵政策，如 2018 年 7 月 17 日發布《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂草案征求意見稿）》。中國抗腫瘤臨床試驗正以每年 33.4% 比例持續增加[5]，國內外企業均在嘗試把握契機快速進入中國市場，給中國肺癌研究的發展帶來契機。
本研究旨在通過比較中美 2019 年藥物臨床試驗的現狀，總結我國肺癌藥物臨床試驗科學情況，為未來肺癌臨床試驗的發展提供參考，最終提高肺癌相關藥物臨床研發效率。
1 資料與方法
本研究為觀察性橫斷面研究，系統采集中國及美國 2019 年 1 月 1 日至 11 月 30 日啟動的肺癌藥物臨床試驗相關科學信息。
數據來源為“Informa”國際研究組開發的制藥項目數據庫（Informa Pharma intelligence），該數據庫涵蓋了自 20 世紀 80 年代以來全球總共 40 個制藥市場的藥物研發數據[6]。通過以下查詢條件：啟動時間 2019 年 1 月 1 日至 11 月 30 日（Start Date、Actual），國家（trial country）：中國（China）/美國（United States），疾病診斷：非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）或小細胞肺癌（small cell lung cancer），治療類別：抗腫瘤藥物（therapeutic class is anticancer products）。數據查詢日期為 2019 年 12 月 1 日。
2 結果
2.1 總體情況
2019 年 1～11 月，中國共啟動肺癌相關藥物臨床研究 128 項，主要研究藥物 75 種，涉及 743 個研究中心。美國啟動肺癌相關研究 156 項，主要研究藥物 146 種，涉及 2 250 個研究中心。中國新藥Ⅰ期及Ⅰ/Ⅱ期研究 33 項，占比 25.8%；Ⅱ期研究 55 項，占比 43.0%；Ⅲ 期研究 25 項，占比 19.5%。美國Ⅰ期及Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗 94 項，占比 60.3%；Ⅱ 期研究 43 項，占比 27.6%；Ⅲ期研究 16 項，占比 10.3%（表1）。
表1
中國及美國 2019 年啟動臨床研究項目分類總覽（個）
中國學術機構發起 51 項（39.8%），制藥企業參與發起的項目 75 項（58.6%）；美國學術單位發起研究 36 項（28.1%），制藥企業發起研究 107 項（68.6%）。
中國參與的國際多中心項目 13 項，其中其它亞洲國家參與的 11 項，美洲國家參與的 11 項，歐洲國家參與的 10 項，澳大利亞/大洋洲國家參與的 7 項，非洲國家參與的 1 項。美國參與的國際多中心項目 57 項，其中亞洲國家參與的 31 項，歐洲國家參與的 48 項，澳大利亞/大洋洲國家參與的 19 項，非洲國家參與的 2 項。
中國肺癌臨床研究中以生物類似藥為主要探索藥物的項目共 4 項，包括貝伐珠單抗類似物 3 項及雷莫蘆單抗類似藥 1 項、企業發起的仿制藥項目 9 項。
2.2 靶向治療相關研究
中國啟動的 128 項研究中，藥研率（primary tested drug ratio，某地區固定時間段內藥物研發種類與臨床研究總數的比值）61.7%（79/128）；靶向藥物的靶點豐度（targets abundance，靶點的種類/以靶向藥物為主要探索藥物的臨床研究）為 32.9%（27/82），包括間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），沉默抑制因子（repressor of silencing 1， ALK）/活性氧-1 (reactive oxygen species-1，ROS-1 )、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2），EGFR/HER-2/HER-4，肝細胞生長因子受體（mesenchymal-epithelial transition factor，MET），多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP），ROS-1，ROS-1/ALK/EGFR，在氨基酸位置 790 用蛋氨酸代替蘇氨酸（substitutes methionine for threonine at amino acid position 790，T790M），成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptors，FGFR）1/2/3/4，PARP，腫瘤生長因子-β（tumor growth factor-β，TGF-β），BCL-2X/W（borylative cyclisation of-2），雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb），程序性死亡-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1/programmed death-1/programmed death-ligand 1）1 項，PD-1/CTLA-4（細胞毒性淋巴細胞相關蛋白-4，cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4）2 項，葉酸及鈣離子偶聯抗體 1 項，藥物及抗血管類 34 項（主要研究藥物為安羅替尼的共 19 項，其次為阿帕替尼）等。
美國 2019 年肺癌臨床研究包含藥物腫瘤 156 種，藥研率 93.6%（146/156），靶向藥物的靶點豐度為 69.6%（48/69），靶點包含除 BCL-2X/W、 雙特異性抗體偶聯藥（葉酸及鈣離子通道）之外全部中國臨床研究中涉及的靶點，其他靶點：間皮素（mucin 1，MUC-1），轉染重排基因（rearranged during transfection，RET），KRAS-MARP（柯爾斯頓大鼠肉瘤肌肉錨蛋白重復蛋白，kirsten rat sarcoma-muscle ankyrin repeat protein），鼠雙微基因（mouse double minute，MDM -2/4），克隆刺激因子 1 受體，蛋白激酶 C，快速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF），DNA 甲基化酶，極光激酶，鋅指蛋白，MET/血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor），過氧化物酶體增殖物激活受體 α，干擾素基因刺激器（stimulator of interferon genes，STING），信號轉換器和轉錄激活劑 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3），細胞周期素依賴激酶 4/6（cyclin dependent kinase 4，CDK4/6），絲裂原激活激酶，糖原合成酶激酶 3β，Hedgehog 通路等，其中 7 項為雙特異靶抗體偶聯藥物。
中國肺癌領域抗血管靶向治療 2019 年研究項目占比 33.6%（43/128），其中聯合免疫治療的項目 12 項，聯合驅動基因靶向治療項目 7 項（RAF 抑制劑、EGFR、EGFR-奧希替尼、EGFR-T790M-HS10296、ALK/ROS-1-勞拉替尼、EGFR-厄洛替尼/奧希替尼）。美國僅 6 項研究以抗血管藥物為主要研究藥物，樂伐替尼相關項目 2 項。
2.3 免疫治療相關研究
中國肺癌免疫治療的藥物研究占比近 50%，較美國略少；中國免疫治療仍以 PD-1/PD-L1的相關研究為主，在針對免疫前沿的發展上，細胞因子、細胞治療及嵌合抗原受體-T（chimeric antigen receptor-T）均有嘗試，但項目明顯少于美國。
中國 2019 年啟動的肺癌研究中，主要探索藥物（primary tested drug）包含免疫類的研究共 63 項，占比 49.2%（63/128）；其中包含 PD-1 的 49 項，PD-L1 7 項，細胞因子 1 項，細胞治療 2 項，腫瘤疫苗 1 項，PD-L1/CTLA-4 雙特異性抗體 2 項，細胞治療 2 項［PD-1 抗體激活的 TILs（tumor-infiltrating lymphocytes），自體 NK 細胞治療］，CAR-T 研究 1 項。非 PD-1/PD-L1 免疫類藥物占比僅 11.1%（7/63）。
美國 2019 年啟動的肺癌研究中，主要探索藥物包含免疫類的研究共 94 項，占比 60.3%；其中主要探索藥物包含 PD-1 的研究 37 項，包含 PD-L1 的 23 項，以其他免疫檢查點抑制劑為主的 17 項（CD27、CD47、CD134、CD137、CD276、CD278、LAG3、CTLA-4 等），細胞因子 5 項，細胞治療 3 項，疫苗 6 項，CAT-T 治療 11 項，其他免疫治療類研究包括 CD3 誘導的間皮素抑制劑以及微生物調節劑等。非僅 PD-1/PD-L1 免疫類藥物占比 54.3%（51/94）。
2.4 聯合治療方案相關研究
針對晚期患者的藥物聯合治療（不包括圍手術期及放療的聯合），中國的研究（59 項）大多為抗血管生成藥物聯合免疫（23.7%，14/59），免疫聯合化療（39.0%，23/59），抗血管聯合化療（20.3%，12/59），非抗血管靶向治療之間及與化療的聯合（13.6%，8/59）。在美國的聯合治療研究中（69 項），抗血管藥物聯合免疫和/或化療的研究 11 項（15.9%）；靶向聯合靶向的方案 8 個（11.6%），其中多為奧希替尼與不同靶點藥物的聯合如 MET、PARP 抑制劑及極光激酶等；免疫與免疫的聯合占比 26.1%（18/69）；非抗血管靶向藥物聯合免疫治療占比 26.1%（18/69），≥3 種不同機制藥物聯合的方案占比 23.2%（16/69）。
關于藥物與局部治療手段的聯合，中國肺癌 2 項研究為圍手術期藥物臨床試驗，其中 1 項為抗血管藥物聯合免疫及化療，另一項為免疫聯合化療。與放療聯合的研究 14 項，其中 7 項與免疫治療相關藥物，5 項與抗血管藥物相關。美國有 8 項研究為圍手術期藥物臨床試驗，全部為免疫治療相關藥物。與放療聯合的藥物研究 17 項，均與免疫治療藥物相關。
3 討論
本研究通過分析 2019 年中國和美國的肺癌臨床研究數據，描述了兩個國家臨床研究的情況。（1）中國臨床研究的開展數目與美國相差不多，但其中Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期早期臨床研究的比例低于美國，研發藥物種類低于美國；（2）在靶向藥物中靶點創新性和研發種類均低于美國，免疫治療藥物中同樣存在靶點單一的問題如仍局限于 PD-1/PD-L1；細胞治療、CAR-T 治療以及雙特異性抗體藥物在中國肺癌中的研究仍較為匱乏；（3）聯合治療方面中國肺癌的研究應開辟新的模式，不再拘泥于抗血管治療與免疫檢查點抑制劑的聯合，拓展更多的有潛力的聯合方案。
首先，本研究報告中美肺癌藥物臨床研究的數量并無明顯差異（128 vs. 156），但研究覆蓋區域范圍仍有差距，美國肺癌的研究涉及研究中心 2 250 個，中國僅為 743 個；中國的肺癌臨床研究參與國際多中心的 2019 年僅 13 項，無牽頭的國際多中心項目，提示中國肺癌研究在世界的影響力有待擴展。同時，在Ⅰ期和Ⅰ/Ⅱ期期研究占比上差異較為明顯，對比美國的 60.3%，中國僅為 25.8%。因此，未來中國肺癌臨床研究的發展方向仍是創新原研藥物的開發。
第二，本研究通過對比“藥研率”，即某地區固定時間段內藥物研發種類與臨床研究總數的比值，以量化對比特定時間內不同區域開展研究藥物的實力。提示中國的肺癌研究實力仍明顯低于美國（61.7% vs. 93.6%）。同時，通過“靶點豐度”（靶點的種類/以靶向藥物為主要探索藥物的臨床研究），進一步量化一個國家或地區的新藥研發實力，因為新靶點的發現和探索是基礎研究和臨床前研究的主要目的，精準治療概念已深入臨床實踐，靶向治療在未來抗腫瘤藥物領域的發展中占據重要位置，很大程度上可以代表一個國家的新藥研發水平。在這點上，中國同樣遠遠低于美國（32.9% vs. 69.6%）。免疫治療最近 10 年在肺癌治療上突飛猛進，不斷在晚期肺癌的 5 年生存率上獲得突破[6]，仍是未來 10 年靶向治療之外的另一個非常重要的方向。中國 2019 年的免疫治療項目 63 項（49.2%），低于美國的 94 項（60.3%）；同時在非 PD-1/PD-L1 免疫藥物的占比上也處于明顯劣勢（11.1% vs. 54.3%）。因此，創新靶點和免疫藥物的研發是中國肺癌臨床研究擴大影響力進一步走向世界的重中之重。
雙特異性抗體、細胞治療、腫瘤疫苗和 CAR-T 治療均為抗腫瘤治療的前沿領域。雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）又稱雙功能抗體，可同時識別和結合兩種不同的抗原和表位，并阻斷兩種不同的信號通路發揮作用。2019 年的研究中，中國的雙特異性抗體有 4 種，3 種均為 PD-1/PD-L1/CTLA-4 的結合；美國有 6 種，MET/MET，PD-L1/CD137，CTLA-4/LAG3，CD278/PD-1 以及 PD-1/PD-L1。同樣，靶點的豐富度亦在一定程度上說明了新藥研發的實力。2019 年中國肺癌研究中細胞治療項目僅 1 項，美國 3 項；腫瘤疫苗中國 1 項，美國 5 項；CAR-T 項目中國 1 項，美國 12 項；說明在免疫治療的前沿領域，中國與美國也同樣存在著差距。
第三，肺癌的聯合治療如化療與免疫治療的聯合[7-8]、靶向與免疫治療的聯合[9]以及靶向與靶向的聯合[10]，包括免疫或聯合藥物治療在放療[11]和圍手術期[12]早中期肺癌的治療領域的介入，均為不斷改善肺癌預后提供了新的治療模式。2019 年中國肺癌聯合治療的研究仍局限于抗血管生成藥物與化療（20.3%）及免疫治療（23.7%）的聯合、免疫與化療的聯合（39.0%）；而美國的研究則有更多的創新，如 3 種不同抗腫瘤機制藥物的聯合（23.2%），非抗血管靶向藥物與免疫的聯合（26.1%）及一些新靶點藥物之間的聯合（11.6%）。為克服奧希替尼耐藥，聯合不同靶點抑制劑的研究也是美國肺癌研究的亮點，如奧希替尼與 MET 抑制劑、PARP 抑制劑及極光激酶抑制劑的聯合，在三代 EGFR-TKI 耐藥的機制探索上也為中國未來臨床研究的發展提供了有價值的參考。
本研究提示在肺癌臨床研究開展方面，中國仍與美國存在一定差距，特別在創新藥物的早期研究、新靶點靶向藥物、創新免疫藥物、細胞治療、腫瘤疫苗、CAR-T 以及聯合治療的模式方面有待加強。
利益沖突：無。
