引用本文： 胡山, 趙波, 鄧豫, 李樊. 喉返神經旁淋巴結切除對 T1N0M0 期食管鱗狀細胞癌患者預后及相關并發癥的影響. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(5): 525-529. doi: 10.7507/1007-4848.201910024 復制
食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率高[1-2]。食管鱗狀細胞癌（鱗癌）是食管癌最常見的組織學類型，約占食管癌病例的 90%[3]。手術切除腫瘤和區域淋巴結是食管癌，尤其是早期食管癌患者的有效治療方式[4-5]。但是研究者[6-7]對切除喉返神經旁淋巴結導致的相關并發癥和早期食管鱗癌患者的獲益尚存在爭議。本文回顧了 153 例 T1N0M0 期食管鱗癌患者接受不同喉返神經旁淋巴結切除方式的預后和相關并發癥，并進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2014 年 6 月至 2016 年 5 月于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科新發現且接受了食管癌根治術的食管鱗癌患者的臨床資料。納入標準：（1）術前診斷為食管鱗癌 cT1N0 期；（2）至少切除了 12 枚淋巴結且至少包含雙側喉返神經旁淋巴結各 1 枚；（3）術前接受電子喉鏡檢查未發現聲帶異常；（4）未發現遠處轉移征象（M0）；（5）術后生存期≥2 個月。排除標準：（1）胃食管連接處腫瘤；（2）手術切緣陽性；（3）術前或術后接受放化療；（4）術后病理證實非食管鱗癌 pT1N0 期；（5）合并其他惡性腫瘤。根據以上標準共入組患者 153 例，其中男 125 例、女 28 例，平均年齡 62 歲。
根據雙側喉返神經旁淋巴結切除情況將患者分為 3 組：術中切除雙側喉返神經旁淋巴結各 1 枚的患者作為采樣組（49 例）；一側喉返神經旁淋巴結切除 1 枚，另一側喉返神經旁淋巴結切除數量>1 枚的患者作為單側清掃組（49 例）；雙側喉返神經旁淋巴結切除的數量都>1 枚的患者作為雙側清掃組（55 例）。
1.2 手術和隨訪
術前經活檢病理學檢查結合超聲胃鏡、CT 或正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等檢查診斷為 cT1N0M0 期食管鱗癌患者接受 Sweet，Ivor-Lewis 或 McKeown 手術進行了食管癌根治，均使用管胃代替食管。術中由經驗豐富的外科醫生結合術前檢查確定淋巴結后進行切除并準確記錄。游離食管，打開氣管食管溝筋膜，識別并解剖左側喉返神經，沿神經兩側切除淋巴結；在右側鎖骨下動脈下緣識別右側喉返神經，再沿神經走行進行淋巴結切除。采樣組患者術中僅行雙側喉返神經旁淋巴結采樣，雙側喉返神經旁淋巴結切除的數量各 1 枚，一共切除雙側喉返神經旁淋巴結 2 枚；單側清掃組患者術中對一側喉返神經旁淋巴結切除 1 枚，另一側切除數目>1 枚；雙側清掃組患者雙側喉返神經旁淋巴結切除的數量都>1 枚。所有手術切除的標本均進行病理學檢查。依據國際抗癌聯盟（UICC）/美國癌癥聯合會（AJCC）第 8 版食管癌 TNM 分期系統進行病理分期。所有患者均接受了定期的電話或門診隨訪，最后一次隨訪時間為 2019 年 8 月。主要觀察指標為總生存期（overall survival，OS）。OS 定義為手術之日起至因任何原因導致患者死亡的時間。
1.3 聲帶評估
術后第 7 d，患者恢復飲食前接受電子喉鏡檢查，評估患者有無喉返神經損傷引起的聲帶麻痹或癱瘓，并根據 Clavien-Dindo（CD）系統進行分級[8]：Ⅰ級：電子喉鏡診斷的不需要治療的聲帶異常；Ⅱ級：需要藥物治療或全胃腸外營養的聲帶異常；Ⅲ級：需要手術、內鏡或放射干預的聲帶異常；Ⅳ級：因聲帶異常引起的任何危及生命的并發癥，需要重癥監護室管理；Ⅴ級：因聲帶異常引起的并發癥導致患者死亡。
1.4 統計學分析
使用 SPSS 23.0 版本進行統計分析。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用 Kaplan-Meier 法繪制患者生存曲線，通過 log-rank 檢驗比較生存差異。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會審核，批準號：TJ-C20190602。
2 結果
2.1 一般資料比較
各組患者的性別、年齡、腫瘤位置、手術路徑、切除淋巴結的總數及腫瘤 T 分期之間差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性；見表 1。
表1
各組患者的一般資料［
/例（%）］
2.2 隨訪結果
中位隨訪時間為 42.7 個月。患者的 Kaplan-Meier 生存分析和 log-rank 檢驗結果顯示所有患者 5 年 OS 率為 80.8%；見圖 1。采樣組、單側清掃組、雙側清掃組 5 年 OS 率分別為 66.8%、88.5%、93.8%；見圖 2。采樣組與單側清掃組或雙側雙側清掃組之間 5 年 OS 率差異有統計學意義（P<0.05），單側清掃組與雙側清掃組之間差異無統計學意義（P>0.05）。
圖1
所有患者的 5 年 OS 率為 80.8%
圖2
采樣組的 5 年 OS 率為 66.8%，單側清掃組 88.5%，雙側清掃組 93.8%
2.3 聲帶評估結果
觀察各組患者出現喉返神經損傷相關并發癥的情況，并對聲帶進行評估分級，發現各組差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
各組患者的并發癥及聲帶評估結果［例（%）］
3 討論
隨著內鏡診療技術的發展，食管癌的診斷率持續升高[9]。食管癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，淋巴結轉移率很高，尤其是喉返神經旁淋巴結[10-12]。患者的淋巴結狀態是影響預后的關鍵因素。進行淋巴結清掃可能提高患者的生存率[4, 8, 13]。目前針對早期食管癌患者，食管癌根治術仍是主要治療方式[3-4]。手術包括腫瘤切除、消化道重建和淋巴結清掃[14]。有研究[15-16]表明對于 N0 期的患者，切除的陰性淋巴結越多對于患者預后獲益將更大。Yang 等[16]的研究發現，對于 N0 期食管鱗癌患者，切除淋巴結數目<6、6～9、10～17 和≥18 枚的患者 5 年 OS 率分別為 40.8%、50.6%、55.9% 和 71.4%。而且切除更多的淋巴結可降低因切除淋巴結不足導致 N 分期不準確的幾率。Dutkowski 等[17]的研究認為切除淋巴結數量≥12 枚時，N 分期的準確率可到 90%。根據 Tan 等[7]的研究，食管癌淋巴結轉移中喉返神經旁淋巴結轉移最為常見，即使 T1 期患者亦可見。目前中國的專家共識認為喉返神經旁淋巴結切除是食管癌根治術的必要步驟[18]。進行喉返神經旁淋巴結切除可改善患者預后[19]。在大部分醫院，對食管癌患者都至少會進行喉返神經旁淋巴結采樣以確定 N 分期。然而過多地切除淋巴結可能會增加并發癥發生的風險。其中因切除喉返神經旁淋巴結導致的相關并發癥最為多見[20]。因為喉返神經解剖特殊，右側喉返神經由右側迷走神經發出，經右側鎖骨下動脈后方走行至右側食管氣管溝；左側喉返神經由左側迷走神經發出，經主動脈弓后沿左側食管氣管溝走行。損傷單側喉返神經可導致患者聲音嘶啞、飲水嗆咳、肺部感染等；若患者雙側喉返神經同時損傷可導致呼吸困難，嚴重者可出現窒息。因此，針對早期食管癌患者對喉返神經旁淋巴結切除需達到何種程度值得我們討論。
本研究中所有術前診斷為 cT1N0M0 期食管鱗癌患者術中切除的淋巴結總數相當，且均>12 枚，可認為所有患者術后病理分期準確可信[17]。本研究中所有 pT1N0M0 期的食管鱗癌患者的 5 年 OS 率為 80.8%，與其他類似研究相似[21-22]。我們發現，對于 pT1N0M0 期的食管鱗癌患者，行單側或雙側喉返神經旁淋巴結清掃與行雙側喉返神經旁淋巴結采樣的患者相比，喉返神經損傷相關并發癥的發生率和嚴重程度更高，但差異無統計學意義。行雙側喉返神經旁淋巴結清掃的患者與行單側喉返神經旁淋巴結清掃的患者相比，喉返神經損傷相關并發癥的發生率和嚴重程度更高，但差異亦無統計學意義。對于 pT1N0M0 期的食管鱗癌患者，行單側或雙側喉返神經旁淋巴結清掃的患者比行雙側喉返神經旁淋巴結采樣的患者 5 年 OS 率更高，差異有統計學意義；行雙側喉返神經旁淋巴結清掃的患者比行單側喉返神經旁淋巴結清掃的患者 5 年 OS 率也更高，但差異無統計學意義。所以結合患者預后獲益和病理分期的準確性，我們認為食管鱗癌患者術中不應滿足于僅行雙側喉返神經旁淋巴結采樣，而對相應雙側喉返神經旁淋巴結盡可能多地切除。但這對于術者要求較高，需要深入了解雙側喉返神經的解剖位置和毗鄰關系、熟練掌握手術技巧，才能有效避免喉返神經損傷、減少手術相關并發癥。
此外，根據隨訪觀察我們還發現大多數喉返神經損傷相關的并發癥在術后 2 周至 1 年內都可以自行恢復。部分患者可能是由于組織水腫壓迫喉返神經而出現喉返神經損傷表現，而部分術中發生一側喉返神經損傷的患者可能通過后期對側喉返神經代償而緩解了喉返神經損傷的癥狀[12]。故如術中能避免雙側喉返神經損傷的情況發生，患者術后出現喉返神經損傷的并發癥時不需要臨床治療干預。需要注意的是電子喉鏡檢查需要在患者進食之前進行，因為有研究[23]顯示食管癌患者術后發生喉返神經麻痹表現可能與肺炎和其他呼吸系統并發癥的出現有關，而患者進食可能導致呼吸系統并發癥的出現。
總而言之，我們認為對于術前診斷為 cT1N0M0 期的食管鱗癌患者，術中對喉返神經旁淋巴結均應盡可能多地切除。若擔心由于術中損傷雙側喉返神經導致嚴重并發癥時應至少對一側喉返神經旁淋巴結進行盡可能多地切除，同時對側行淋巴結采樣。這樣可獲得更準確的病理分期，提高患者術后 5 年生存率。
利益沖突：無。
作者貢獻：胡山負責選題、查閱資料、收集數據、撰寫論文；趙波、鄧豫負責查閱資料、撰寫部分內容；李樊負責選題、提供指導意見、審校及修改論文。
食管癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發病率及死亡率高[1-2]。食管鱗狀細胞癌（鱗癌）是食管癌最常見的組織學類型，約占食管癌病例的 90%[3]。手術切除腫瘤和區域淋巴結是食管癌，尤其是早期食管癌患者的有效治療方式[4-5]。但是研究者[6-7]對切除喉返神經旁淋巴結導致的相關并發癥和早期食管鱗癌患者的獲益尚存在爭議。本文回顧了 153 例 T1N0M0 期食管鱗癌患者接受不同喉返神經旁淋巴結切除方式的預后和相關并發癥，并進行分析。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2014 年 6 月至 2016 年 5 月于華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科新發現且接受了食管癌根治術的食管鱗癌患者的臨床資料。納入標準：（1）術前診斷為食管鱗癌 cT1N0 期；（2）至少切除了 12 枚淋巴結且至少包含雙側喉返神經旁淋巴結各 1 枚；（3）術前接受電子喉鏡檢查未發現聲帶異常；（4）未發現遠處轉移征象（M0）；（5）術后生存期≥2 個月。排除標準：（1）胃食管連接處腫瘤；（2）手術切緣陽性；（3）術前或術后接受放化療；（4）術后病理證實非食管鱗癌 pT1N0 期；（5）合并其他惡性腫瘤。根據以上標準共入組患者 153 例，其中男 125 例、女 28 例，平均年齡 62 歲。
根據雙側喉返神經旁淋巴結切除情況將患者分為 3 組：術中切除雙側喉返神經旁淋巴結各 1 枚的患者作為采樣組（49 例）；一側喉返神經旁淋巴結切除 1 枚，另一側喉返神經旁淋巴結切除數量>1 枚的患者作為單側清掃組（49 例）；雙側喉返神經旁淋巴結切除的數量都>1 枚的患者作為雙側清掃組（55 例）。
1.2 手術和隨訪
術前經活檢病理學檢查結合超聲胃鏡、CT 或正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）等檢查診斷為 cT1N0M0 期食管鱗癌患者接受 Sweet，Ivor-Lewis 或 McKeown 手術進行了食管癌根治，均使用管胃代替食管。術中由經驗豐富的外科醫生結合術前檢查確定淋巴結后進行切除并準確記錄。游離食管，打開氣管食管溝筋膜，識別并解剖左側喉返神經，沿神經兩側切除淋巴結；在右側鎖骨下動脈下緣識別右側喉返神經，再沿神經走行進行淋巴結切除。采樣組患者術中僅行雙側喉返神經旁淋巴結采樣，雙側喉返神經旁淋巴結切除的數量各 1 枚，一共切除雙側喉返神經旁淋巴結 2 枚；單側清掃組患者術中對一側喉返神經旁淋巴結切除 1 枚，另一側切除數目>1 枚；雙側清掃組患者雙側喉返神經旁淋巴結切除的數量都>1 枚。所有手術切除的標本均進行病理學檢查。依據國際抗癌聯盟（UICC）/美國癌癥聯合會（AJCC）第 8 版食管癌 TNM 分期系統進行病理分期。所有患者均接受了定期的電話或門診隨訪，最后一次隨訪時間為 2019 年 8 月。主要觀察指標為總生存期（overall survival，OS）。OS 定義為手術之日起至因任何原因導致患者死亡的時間。
1.3 聲帶評估
術后第 7 d，患者恢復飲食前接受電子喉鏡檢查，評估患者有無喉返神經損傷引起的聲帶麻痹或癱瘓，并根據 Clavien-Dindo（CD）系統進行分級[8]：Ⅰ級：電子喉鏡診斷的不需要治療的聲帶異常；Ⅱ級：需要藥物治療或全胃腸外營養的聲帶異常；Ⅲ級：需要手術、內鏡或放射干預的聲帶異常；Ⅳ級：因聲帶異常引起的任何危及生命的并發癥，需要重癥監護室管理；Ⅴ級：因聲帶異常引起的并發癥導致患者死亡。
1.4 統計學分析
使用 SPSS 23.0 版本進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用 Kaplan-Meier 法繪制患者生存曲線，通過 log-rank 檢驗比較生存差異。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會審核，批準號：TJ-C20190602。
2 結果
2.1 一般資料比較
各組患者的性別、年齡、腫瘤位置、手術路徑、切除淋巴結的總數及腫瘤 T 分期之間差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性；見表 1。
表1
各組患者的一般資料［/例（%）］
2.2 隨訪結果
中位隨訪時間為 42.7 個月。患者的 Kaplan-Meier 生存分析和 log-rank 檢驗結果顯示所有患者 5 年 OS 率為 80.8%；見圖 1。采樣組、單側清掃組、雙側清掃組 5 年 OS 率分別為 66.8%、88.5%、93.8%；見圖 2。采樣組與單側清掃組或雙側雙側清掃組之間 5 年 OS 率差異有統計學意義（P<0.05），單側清掃組與雙側清掃組之間差異無統計學意義（P>0.05）。
圖1
所有患者的 5 年 OS 率為 80.8%
圖2
采樣組的 5 年 OS 率為 66.8%，單側清掃組 88.5%，雙側清掃組 93.8%
2.3 聲帶評估結果
觀察各組患者出現喉返神經損傷相關并發癥的情況，并對聲帶進行評估分級，發現各組差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
各組患者的并發癥及聲帶評估結果［例（%）］
3 討論
隨著內鏡診療技術的發展，食管癌的診斷率持續升高[9]。食管癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，淋巴結轉移率很高，尤其是喉返神經旁淋巴結[10-12]。患者的淋巴結狀態是影響預后的關鍵因素。進行淋巴結清掃可能提高患者的生存率[4, 8, 13]。目前針對早期食管癌患者，食管癌根治術仍是主要治療方式[3-4]。手術包括腫瘤切除、消化道重建和淋巴結清掃[14]。有研究[15-16]表明對于 N0 期的患者，切除的陰性淋巴結越多對于患者預后獲益將更大。Yang 等[16]的研究發現，對于 N0 期食管鱗癌患者，切除淋巴結數目<6、6～9、10～17 和≥18 枚的患者 5 年 OS 率分別為 40.8%、50.6%、55.9% 和 71.4%。而且切除更多的淋巴結可降低因切除淋巴結不足導致 N 分期不準確的幾率。Dutkowski 等[17]的研究認為切除淋巴結數量≥12 枚時，N 分期的準確率可到 90%。根據 Tan 等[7]的研究，食管癌淋巴結轉移中喉返神經旁淋巴結轉移最為常見，即使 T1 期患者亦可見。目前中國的專家共識認為喉返神經旁淋巴結切除是食管癌根治術的必要步驟[18]。進行喉返神經旁淋巴結切除可改善患者預后[19]。在大部分醫院，對食管癌患者都至少會進行喉返神經旁淋巴結采樣以確定 N 分期。然而過多地切除淋巴結可能會增加并發癥發生的風險。其中因切除喉返神經旁淋巴結導致的相關并發癥最為多見[20]。因為喉返神經解剖特殊，右側喉返神經由右側迷走神經發出，經右側鎖骨下動脈后方走行至右側食管氣管溝；左側喉返神經由左側迷走神經發出，經主動脈弓后沿左側食管氣管溝走行。損傷單側喉返神經可導致患者聲音嘶啞、飲水嗆咳、肺部感染等；若患者雙側喉返神經同時損傷可導致呼吸困難，嚴重者可出現窒息。因此，針對早期食管癌患者對喉返神經旁淋巴結切除需達到何種程度值得我們討論。
本研究中所有術前診斷為 cT1N0M0 期食管鱗癌患者術中切除的淋巴結總數相當，且均>12 枚，可認為所有患者術后病理分期準確可信[17]。本研究中所有 pT1N0M0 期的食管鱗癌患者的 5 年 OS 率為 80.8%，與其他類似研究相似[21-22]。我們發現，對于 pT1N0M0 期的食管鱗癌患者，行單側或雙側喉返神經旁淋巴結清掃與行雙側喉返神經旁淋巴結采樣的患者相比，喉返神經損傷相關并發癥的發生率和嚴重程度更高，但差異無統計學意義。行雙側喉返神經旁淋巴結清掃的患者與行單側喉返神經旁淋巴結清掃的患者相比，喉返神經損傷相關并發癥的發生率和嚴重程度更高，但差異亦無統計學意義。對于 pT1N0M0 期的食管鱗癌患者，行單側或雙側喉返神經旁淋巴結清掃的患者比行雙側喉返神經旁淋巴結采樣的患者 5 年 OS 率更高，差異有統計學意義；行雙側喉返神經旁淋巴結清掃的患者比行單側喉返神經旁淋巴結清掃的患者 5 年 OS 率也更高，但差異無統計學意義。所以結合患者預后獲益和病理分期的準確性，我們認為食管鱗癌患者術中不應滿足于僅行雙側喉返神經旁淋巴結采樣，而對相應雙側喉返神經旁淋巴結盡可能多地切除。但這對于術者要求較高，需要深入了解雙側喉返神經的解剖位置和毗鄰關系、熟練掌握手術技巧，才能有效避免喉返神經損傷、減少手術相關并發癥。
此外，根據隨訪觀察我們還發現大多數喉返神經損傷相關的并發癥在術后 2 周至 1 年內都可以自行恢復。部分患者可能是由于組織水腫壓迫喉返神經而出現喉返神經損傷表現，而部分術中發生一側喉返神經損傷的患者可能通過后期對側喉返神經代償而緩解了喉返神經損傷的癥狀[12]。故如術中能避免雙側喉返神經損傷的情況發生，患者術后出現喉返神經損傷的并發癥時不需要臨床治療干預。需要注意的是電子喉鏡檢查需要在患者進食之前進行，因為有研究[23]顯示食管癌患者術后發生喉返神經麻痹表現可能與肺炎和其他呼吸系統并發癥的出現有關，而患者進食可能導致呼吸系統并發癥的出現。
總而言之，我們認為對于術前診斷為 cT1N0M0 期的食管鱗癌患者，術中對喉返神經旁淋巴結均應盡可能多地切除。若擔心由于術中損傷雙側喉返神經導致嚴重并發癥時應至少對一側喉返神經旁淋巴結進行盡可能多地切除，同時對側行淋巴結采樣。這樣可獲得更準確的病理分期，提高患者術后 5 年生存率。
利益沖突：無。
作者貢獻：胡山負責選題、查閱資料、收集數據、撰寫論文；趙波、鄧豫負責查閱資料、撰寫部分內容；李樊負責選題、提供指導意見、審校及修改論文。
