引用本文： 季鋒, 汪忠鎬. 胃食管反流病診療新進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(5): 527-532. doi: 10.7507/1007-9424.202002028 復制
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是由胃內容物反流入食管或以上部位，進入口腔（包括咽部）或肺引起的癥狀或并發癥[1]。GERD 患者在全球分布較為廣泛，近年來隨著我國人民生活水平的提高，GERD 發病率也呈迅速上升趨勢，同時對 GERD 的認識也在不斷深入，發現越來越多的疾病與之相關。若 GERD 得不到有效的控制，輕則對患者生活質量產生不良影響，重則導致嚴重的并發癥甚至致命，因此，對 GERD 合理診治具有重要意義。筆者現對 GERD 的癥狀、診斷方法和治療做一總結。
1 GERD 的癥狀
GERD 癥狀表現多樣，包括典型癥狀和非典型癥狀，這些癥狀可單獨出現，也可伴隨出現，在不同患者間差異較大，是一種異質性很高的疾病。需要注意的是，GERD 癥狀并非 GERD 特異性癥狀，因此，需先排除其他合并病因。
1.1 GERD 的典型癥狀
燒心、反流是 GERD 的典型癥狀，但兩者均非 GERD 所特有，如消化性潰瘍、功能性燒心亦會發生此癥狀，因此，需進行客觀評價。
1.2 GERD 的非典型癥狀
1.2.1 消化道非典型癥狀
消化道除出現燒心、反流典型癥狀外，部分患者還可表現為胸痛、背痛、吞咽困難、胸骨后不適、腹脹、上腹痛、嘔吐、呃逆等。還有研究者[2]發現，GERD 常同時合并功能性腸病如便秘、腹瀉和腸易激綜合征，可能是其導致了 GERD 患者的食管、胃動力異常而引起了整個消化道的動力異常，可能與食管、胃動力異常引起與胃腸道的神經調控失調及胃腸激素分泌紊亂有關。
1.2.2 消化道外癥狀
GERD 消化道外癥狀更是表現為多樣性，根據累及的系統分為以下幾類。
1.2.2.1 耳鼻喉癥狀
反流物直接刺激或是通過神經反射影響咽喉部均可造成局部的炎癥反應而出現相應的癥狀和并發癥。癥狀包括：咽干、咽癢、咽痛、咽異物感、咽部吞咽困難、咳嗽、嗆咳、反復清嗓、聲音嘶啞、咽部緊縮感、鼻塞、打噴嚏、流涕、耳鳴、耳癢、耳溢液、眩暈、聽力下降、打鼾[3]、夜間憋醒等。引起的并發癥包括：后壁聲門炎、反流性咽喉炎、聲帶潰瘍、肉芽腫、咽喉或聲門下狹窄、喉痙攣[4]、聲帶白斑、喉癌、鼻炎[5]、鼻竇炎、中耳炎、前庭功能障礙等。
1.2.2.2 呼吸道癥狀
反流物誤吸入氣管或是通過神經反射引起氣管痙攣或炎癥而出現相應的癥狀和并發癥。癥狀包括：咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、憋氣、氣短等；引起的并發癥包括：支氣管哮喘、慢性支氣管炎[6]、慢性阻塞性肺病[7]、肺纖維化、支氣管擴張[8]、肺炎[9]、咳嗽暈厥綜合征[10]等。
1.2.2.3 心血管癥狀
反流物刺激食管下段感受器影響自主神經功能或是通過神經反射引起血管舒張或收縮異常痙攣而出現相應的癥狀和并發癥。癥狀包括：胸痛、背痛、胸悶、心悸、心慌、血壓升高或降低、暈厥等；引起的并發癥包括：誘發心絞痛發作[11]、心肌梗塞[12]、心律失常[13]、高血壓[14]、低血壓、血管迷走神經性暈厥[15]等。
1.2.2.4 其他癥狀
夜間反流刺激影響睡眠狀態[16]而出現入睡困難、夜間覺醒增多、早醒和白天嗜睡癥狀；反流物刺激口腔而出現口干、口苦、口水多、疼痛和其他異常感覺，侵蝕口腔黏膜和牙齒而出現口腔潰瘍[17]、牙齦炎、齲齒等并發癥；反流引起食管糜爛或潰瘍或巨大食管裂孔疝引起膈肌水平或接近胃黏膜皺襞處 Cameron 病變造成消化道出血而出現頭暈、全身乏力等貧血癥狀[18]；反流對生活質量的影響造成情緒的改變而出現焦慮癥、抑郁癥。
2 GERD 的診斷
2.1 問卷調查表
2.1.1 反流癥狀指數（reflux symptom index，RSI）量表和反流體征評分（reflux finding score，RFS）量表
耳鼻喉科通常采用 RSI 量表和 RFS 量表對咽喉反流進行評估。RSI 量表可調查患者過往 1 個月內的癥狀，包括聲嘶、清嗓、喉部分泌物或鼻涕倒流、吞咽困難、進食后或平臥出現咳嗽、長期咳嗽、呼吸困難、咽異物感、反酸燒心或消化不良 9 個癥狀。RFS 量表包括聲門下水腫、喉室消失、杓間區紅斑或充血、聲帶水腫、彌漫性喉水腫、后連合增生、肉芽腫、喉內黏液增多等體征。
2.1.2 GERD 問卷
此是診斷及評估 GERD 最簡單有效的工具，可以實現患者病情的自我評估，能評價 GERD 對患者生命質量的影響及治療效果，尤其適合在沒有內鏡檢查條件、沒有消化專科醫生的基層醫療機構使用[19]。問卷調查（表 1）基于患者就診前 1 周內的癥狀，陽性癥狀（A）指支持 GERD 診斷的癥狀，陰性癥狀（B）指不支持 GERD 診斷的癥狀，陽性影響（C）指陽性癥狀對患者的影響。對于初診患者，若 A+B+C≥8 分則提示 GERD 診斷；C≥3 分則提示 GERD 影響患者的生命質量。
表1
GERD 問卷[19]
2.2 胃鏡檢查
胃鏡檢查可作為 GERD 的基本檢查手段，對評估 GERD 的嚴重程度及排除由于其他原因導致反流的疾病具有重要價值，多推薦用于癥狀加重、質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療效果不佳、出現吞咽困難的患者，或用于有 GERD 并發癥（如反流性食管炎、狹窄、柱狀上皮化生、腫瘤等）風險的患者。內鏡下 GERD 通常表現為非糜爛性 GERD、糜爛性 GERD 和 Barrett 食管三種狀態。內鏡下 GERD 的分級標準：正常，是指食管黏膜沒有破損；A 級，是指有 1 個或 1 個以上食管黏膜破損，長徑<5 mm；B 級，是指有 1 個或 1 個以上食管黏膜破損，長徑>5 mm，但沒有融合性病變；C 級，是指黏膜破損且有融合，但<75% 食管周徑；D 級，是指黏膜破損且有融合，至少達到 75% 的食管周徑。有學者[20]提出用胃食管閥瓣（gastroesophageal flap valve，GEFV）理論來評估 GERD。GEFV 是胃食管連接部下方和賁門上部胃底側的閥瓣樣肌性黏膜皺襞與食管和胃底黏膜相延續，呈 180° 扁的半環形結構，當胃內壓升高時起到閥瓣作用，防止胃內容物反流入食管。GEFV 分為 4 級[21]：Ⅰ級，沿小彎側隆起的組織皺襞緊密包繞內鏡；Ⅱ級，組織皺襞隆起包繞內鏡不如Ⅰ級緊密，隨呼吸放松，且迅速關閉；Ⅲ級，組織皺襞隆起不能緊密包繞內鏡，部分患者可見裂孔疝；Ⅳ級，不存在組織皺襞隆起，胃食管區域開放，可見向內聚集凹陷的疝囊，食管上皮易見。此分級方法對預測 GERD 狀態簡單且有效。
2.3 上消化道造影
上消化道造影結果并不作為 GERD 的診斷標準[22]，檢查中發現，鋇劑自胃反流到食管亦可能是生理性反流。對于 GERD 患者此檢查的意義在于：可以發現反流引起的食管炎性狹窄并能確定病變范圍以及狹窄程度；食管裂孔疝、胃下垂、腸系膜上動脈壓迫綜合征等可能造成 GERD 的異常解剖因素；評估食管裂孔疝的類型和大小。
2.4 高分辨率食管壓力測定（high resolution manometry，HRM）
HRM 通過檢測出的壓力數據的變化，推斷出食管括約肌的收縮、舒張情況以及蠕動波持續的時間，從而顯示食管收縮力、清除能力與抗反流之間的關系[23]；此外，HRM 可協助 24 h 食管 pH 監測探頭定位等[24]。HRM 針對 GERD 檢查通常有以下兩種發現：① 食管胃結合部屏障功能障礙：非吞咽時食管下括約肌開放、食管下括約肌壓力正常、測壓時可見賁門一過性松弛；食管下括約肌閉合不良，測壓時可見食管下括約肌壓力下降；解剖異常——食管裂孔疝，對于食管裂孔疝，該檢查可通過對呼吸壓力反轉點的定位確定膈腳位置并通過壓力帶下部兩條高壓帶間距長短（食管下括約肌壓力下緣與膈腳上緣的距離）判定疝的大小[25]。對食管胃結合部屏障功能采用芝加哥分類有三種狀態：Ⅰ型，食管胃結合部正常形態；Ⅱ型，食管下括約肌壓力帶下緣與膈腳上緣的距離超過1 cm小于2 cm；Ⅲ型，食管下括約肌壓力帶下緣與膈腳上緣的距離超過2 cm，即食管裂孔疝。② 食管體部廓清障礙：食管體部收縮有缺損，收縮波幅下降、時間延長和有效收縮的比例減少。
2.5 多通道管內阻抗-pH(multichannel intralumminal impedance-pH，MII-pH)檢測
MII-pH 是近年來診斷 GERD 的新技術，也是診斷反流的“金標準”，是目前證實反流最好的方法之一[26]。24 h 食管 pH 監測觀察指標及正常值標準采用 Johnson 和 DeMeester 標準[27]，食管 pH<4 被認為有酸反流，觀察指標包括 24 h 內 pH<4 的總時間百分率、立位 pH<4 的總時間百分率、臥位 pH<4 的總時間百分率、pH<4 的反流次數、反流持續 5 min 次數、最長反流持續時間（min）。DeMeester 積分正常值<14.72，積分 14.72～50 為輕度酸反流，51～100 為中度酸反流，100 以上為重度酸反流[27]。近年來研究[28]顯示，僅有不足一半的非糜爛性 GERD 患者其 pH 監測顯示存在病理性酸反流，其原因在于很多患者只有弱酸性反流（4<pH<7）和堿反流，多數患者就診時已持續使用 PPI 治療，這時的胃酸分泌已經被抑制了；另外嬰幼兒非酸性反流較成人發生率高許多，有時甚至 pH>7。若采用 pH 監測聯合 MII 技術就會彌補單純 pH 監測的缺陷。24 h MII-pH 監測的導管在 pH 通道監測食管 pH 值變化的同時，阻抗通道可判斷食團的性質和運動方向，從而判斷反流的性質，明確是固體反流、液體反流、氣體反流還是混合性反流，是酸反流（pH<4）還是非酸反流（pH>4）。因此，對于一些臨床上表現不典型的 GERD 亦或是難治性 GERD，24 h MII-pH 監測技術的診斷率要明顯優于單純的 24 h 食管 pH 監測；另外，pH 聯合 MII 監測通過反流和癥狀相關概率架起癥狀與反流之間相關的橋梁[29]，以此明確癥狀是否與反流相關。
2.6 Dx-pH 檢測系統
Dx-pH 檢測系統是一種針對氣道 pH 的監測系統，可準確監測咽喉部位的動態 pH 值，可反映氣道 pH 值 4～6 的實時變化情況，以 Ryan 指數評價監測結果。設定直立位時 pH<5.5、臥位時 pH<5.0 被認為有病理性咽喉反流，依據這兩個標準得出 24 h反流事件總次數、反流百分率時間、最長反流時間等參數，然后統計計算出 Ryan 指數。直立位時 Ryan 指數>9.41 和（或）臥位時 Ryan 指數>6.79 為咽喉反流性疾病[30]。Ryan 指數值越大，咽喉反流性疾病越嚴重。王嘉森等[31]對 52 例有咽喉反流性疾病癥狀的患者進行了 24 h MII-pH 監測及 Dx-pH 檢查，結果發現，其中有 14 例 Ryan 指數提示存在咽喉反流性疾病，同時發現 24 h MII-pH 監測結果與 Dx-pH 檢查結果的一致性一般，提示咽喉反流性疾病與 GERD 可以獨立存在。由于目前關于 Dx-pH 的文獻較少，其價值意義仍待進一步研究。
2.7 PPI 試驗
PPI 試驗方法簡便、有效，可作為 GERD 的初級診斷方法，特別是在客觀檢查手段缺乏或患者懼怕檢查或無法耐受的情況下有較高的臨床應用價值[32]。對以反酸、燒心等典型癥狀為主要表現的患者，PPI 試驗的敏感性和特異性達 87.7% 和 42.5%[33]。對伴有典型 GERD 癥狀的食管外癥狀者應用 PPI 試驗診斷已成共識[1]，要求應用 PPI 藥物雙倍劑量至少 8 周，觀察目標癥狀是否緩解 50% 以上即可診斷，而對于無典型癥狀的患者，如果食管外癥狀對癥治療效果不佳亦可積極進行 PPI 試驗，可簡單有效地篩查出部分以食管外癥狀為主要表現的 GERD 患者[34]。需要指出的是，由于存在難治性 GERD，即使 PPI 試驗陰性亦不能排除 GERD。
3 GERD 的微創治療
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GERD 的微創治療應采取個體化方案，根據患者的病情選擇胃鏡下腔內治療或腹腔鏡下抗反流手術。GERD 治療的主要目標[35]：① 緩解癥狀并提高患者生活質量；② 治愈并發癥并預防癥狀和并發癥復發；③ 減少或停止長期藥物治療；④ 使反流負荷正常化。抗反流治療的靶點[35]：① 有效控制反流物：控制反流物中的有害成分，控制反流的量、高度、暴露次數和時間；② 有效對抗反流通道：恢復或增強食管胃結合部（食管下括約肌、膈肌腳、抗反流閥瓣）的抗反流功能，提高食管、胃甚至腸道的廓清排空能力，增強反流通道對反流物的抵抗力，降低其對反流物的反應性。
3.1 胃鏡下腔內治療
3.1.1 胃鏡下微量射頻治療
射頻治療技術現也應用于 GERD，其治療原理主要通過熱能滅活神經末梢和迷走神經受體、收縮膠原組織，增加食管下括約肌厚度和收縮力，減少一過性食管下括約肌松弛，從而起到緩解胃食管反流的效果[36]。該治療方法的并發癥主要包括食管穿孔、出血、黏膜損傷、吸入性肺炎和胸膜滲液，發生率<0.6%，提示該方法十分安全[37]。Gao 等[38]報道射頻治療約 1 000 余例 GERD 患者，在對 500 例患者隨訪后發現其術后癥狀明顯緩解。射頻治療具有微創、安全的優點，且適應證較寬，對患者全身情況要求較低，特別適合于心、肺功能較差的 GERD 患者。
3.1.2 MUSE 胃底折疊術
MUSE 系統是一套整合在內鏡上的腔內胃底折疊裝置，由內鏡、攝像頭、超聲探頭和縫合裝置構成，在超聲波的引導下將胃底與食管下段進行漿膜對漿膜的胃底折疊，從而發揮抗反流作用。Kim 等[39]研究表明，MUSE 胃底折疊術后 6 個月及 4 年后 PPI 停藥率分別為 83.3% 和 69.4%，GERD 生存質量量表（health related quality of life scale for GERD，GERD-HRQL）評分也得到顯著下降，術后 4 年隨訪患者未出現相關不良反應。雖然研究結果令人鼓舞，但該技術臨床應用時間短，且沒有大規模應用，其長期療效和安全性尚需進一步研究證實。
3.1.3 胃鏡下賁門縮窄術
胃鏡下賁門縮窄術應用于治療 GERD 的原理是賁門周圍的黏膜套扎 3～4 d后因黏膜壞死脫落而套扎環亦隨之脫落，創面會迅速收縮來縮小創面以促進愈合，最終導致賁門收縮，抗反流力增強，同時黏膜內的迷走神經末梢遭到破壞，迷走神經受體失活，從而減少一過性食管下括約肌松弛，起到防止胃食管反流的效果[40]。國內李雪等[41]、令狐恩強等[42]首次開展賁門縮窄術治療 GERD，均取得很好的臨床效果，但主要是治療典型消化道癥狀患者。筆者團隊[40]針對 52 例難治性 GERD 施行賁門縮窄術，發現不僅能改善消化道癥狀，也能明顯降低食管外癥狀的發生率，治療效果顯著高于文獻[43]報道。
3.1.4 抗反流黏膜切除術（anti-reflux mucosectomy，ARMS）
ARMS 是對胃食管連接處上下約 3 cm 范圍內行內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）或內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR），通常將賁門小彎側的黏膜做新月形切除，而在大彎側保留約 2 cm 寬的黏膜，術后瘢痕收縮，造成胃食管連接處狹窄，進而起到抗反流的作用，操作過程中應避免環周黏膜切除，防止術后狹窄。賀德志等[44]針對 18 例 GERD 患者行 ARMS 治療結果顯示，治療后 DeMeester 評分、pH<4 時間百分率、總反流事件、pH<4 時間長于 5 min 的反流次數較術前均明顯降低或減少，無術后出血、穿孔、感染病例，燒心及反流癥狀改善總有效率為 89%（16/18），其中無食管裂孔疝患者以及 3/4 黏膜切除周徑患者的總反流事件和 DeMeester 評分降低更加顯著，食管裂孔疝胃鏡隨訪顯示 16 例反流性食管炎較前明顯好轉，黏膜糜爛愈合。ARMS 技術是以 ESD 或 EMR 為基礎，可操作性強，有很好的發展前景，但如何在最大限度減輕反流又避免術后賁門狹窄及如何兼顧兩者的平衡方面尚有待進一步探討，遠期療效也需大樣本數據來證實。
3.2 手術治療
3.2.1 腹腔鏡下胃底折疊術
自半個世紀前 Rudolf Nissen 開展第 1 例胃底折疊術以來，經不斷的改進，胃底折疊術已成為治療 GERD 的經典術式并取得了十分滿意的效果，它可以根除近 90% GERD 的反酸和燒心[45]。近年來，國內外對胃底折疊術治療 GERD 食管外癥狀也做了大量的臨床研究，如 Hunter 等[46]報道 87 例 GERD 的食管外癥狀在行腹腔鏡胃底折疊術后有 76 例（87%）完全緩解或明顯改善；胡志偉等[47]對 268 例具有反流性哮喘患者行胃底折疊術，隨訪 1 年后有 256 例（95.5%）患者癥狀不同程度的緩解。手術抗反流的效果在于降低酸暴露，恢復食管下括約肌的功能，增加胃排空速度和改善受損的食管蠕動功能[48]，從而阻止胃十二指腸內容物反流，防止微吸入和迷走神經反射。手術方式主要有 Nissen 法（360° 全胃底折疊術）、Rossetti 法（改良 Nissen）、Toupet 法（270° 折疊術）和 Dor 法（180° 折疊術）。胃底折疊術后的并發癥主要以短暫的吞咽困難比較常見，此癥與術后早期折疊部位水腫等有關，一般都能在 2～6 周自行緩解，若吞咽困難較嚴重，如明顯影響進食或出現胸痛、嘔吐等情況時則需進行內鏡檢查，內鏡的鏡身即能起到一定的擴張作用，多數能緩解梗阻癥狀，若仍無效則可考慮使用球囊或探條進行擴張；其他的并發癥如腹脹、腹瀉、輕度發熱、皮下氣腫、縱隔氣腫，給予對癥治療觀察一段時間后癥狀均能不同程度緩解。
3.2.2 腹腔鏡下食管裂孔疝修補+腹段食管延長+His 角重建術
腹腔鏡胃底折疊術是治療 GERD 的經典術式，但在臨床上發現，部分患者在術前就存在明顯的胃動力異常或者折疊后因改變局部解剖結構而出現胃排空障礙，使得術后抗反流效果不盡理想或者出現嚴重的并發癥——氣頂綜合征，從而限制了此術式的廣泛應用。人體有四大主要的抗反流屏障：① 食管下括約肌；② 食管裂孔功能；③ 腹段食管；④ His 角。我們體會，抗反流手術成功需要兩個前提：① 恢復抗反流屏障的功能；② 盡可能最小地影響正常的胃排空功能或者要恢復受損的胃排空功能。因此，我們開展了腹腔鏡下食管裂孔疝修補+腹段食管延長+His 角重建術，此術式抗反流的原理在于通過食管裂孔疝修補解決食管裂孔疝這一造成反流的異常解剖，通過腹段食管延長+His 角重建這兩種方式來彌補已經減弱的食管下括約肌的功能，從而防止反流。
3.2.3 腹腔鏡下 Roux-en-Y 術
我國是食管癌、胃癌及胃十二指腸潰瘍高發區，十二指腸胃內容物反流是食管胃部分切除食管胃吻合和胃大部切除胃空腸吻合術后常見問題，這些術后發生的反流往往較重而使得藥物治療效果不佳。吳繼敏等[49]報道采用 Roux-en-Y 改道術治療食管切除或胃大部切除手術后的頑固性反流，獲得了良好的抗反流療效，術后反流癥狀及反流相關的呼吸道癥狀消失并完全停用抗反流藥物。
3.2.4 LINX 抗反流系統
近年來，LINX 抗反流系統具有增強人體食管下括約肌生理功能而成為目前 GERD 治療的研究熱點。LINX 抗反流系統植入裝置是由一系列具有磁性的磁芯包被在鈦珠中通過獨立的合金鈦金屬線相連形成一個可伸縮的彈性環。當患者吞咽時，食管內壓力增大使鈦珠分開，植入裝置的直徑增大甚至翻倍，可使吞咽動作順利完成；未吞咽時相鄰鈦珠靠近，從而增強食管下括約肌的功能以防止反流。2012 年美國 FDA 批準的一項關于 LINX 抗反流系統治療 GERD 的大量、非隨機、單盲的多中心研究[50]納入了 100 例符合 GERD 診斷且燒心、反流等典型癥狀至少持續 6 個月的病例進行長達 5 年的連續觀察，結果發現，在術后第 1 年，食管酸暴露時間中位數從 10.9% 下降到 3.3%；在第 3 年，92.0% 的患者 GERD-HRQL 評分值下降 50.0% 以上，87.0% 的患者完全停用了 PPI 藥物，13.0% 仍使用 PPI 治療患者的服藥次數或服藥量也明顯減少；在第 5 年，83.0% 的患者 GERD-HRQL 評分值下降 50.0% 以上，89.0% 的患者 PPI 的使用量下降 50.0% 以上，其中 85.0% 的患者完全停用了 PPI 治療，中、重度反流者的 PPI 使用頻率從開始時的 57.0% 下降至 1.2%，76.5% 的患者食管炎已愈合，但有 5.0% 的患者發生了新的食管炎。但 LINX 抗反流系統也會發生一些術后并發癥，常見的有吞咽困難、腹痛、腹脹、打嗝或嘔吐障礙、胸痛、食管侵蝕、植入裝置移位、感染等，但其發生率均較低[51]。
4 小結
隨著科學的發展和醫學技術的進步，人類對疾病的認識也在不斷深入，特別是近 20 年來，對于 GERD 的認識可以說有了質的飛躍，其發病的普遍性和危害性逐漸被人們發現和認知。GERD 也得到越來越多醫生的關注和重視，特別是呼吸科、耳鼻喉科、心血管科、微創外科和胃食管反流專科的加入，以及專科檢查、治療手段的完善和普及有效促進了 GERD 的認知和臨床進展。本綜述總結了國內外 GERD 最新認識和發展現狀，比較貼近臨床實踐，希望能給相關專業醫生以啟發和參考。
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是由胃內容物反流入食管或以上部位，進入口腔（包括咽部）或肺引起的癥狀或并發癥[1]。GERD 患者在全球分布較為廣泛，近年來隨著我國人民生活水平的提高，GERD 發病率也呈迅速上升趨勢，同時對 GERD 的認識也在不斷深入，發現越來越多的疾病與之相關。若 GERD 得不到有效的控制，輕則對患者生活質量產生不良影響，重則導致嚴重的并發癥甚至致命，因此，對 GERD 合理診治具有重要意義。筆者現對 GERD 的癥狀、診斷方法和治療做一總結。
1 GERD 的癥狀
GERD 癥狀表現多樣，包括典型癥狀和非典型癥狀，這些癥狀可單獨出現，也可伴隨出現，在不同患者間差異較大，是一種異質性很高的疾病。需要注意的是，GERD 癥狀并非 GERD 特異性癥狀，因此，需先排除其他合并病因。
1.1 GERD 的典型癥狀
燒心、反流是 GERD 的典型癥狀，但兩者均非 GERD 所特有，如消化性潰瘍、功能性燒心亦會發生此癥狀，因此，需進行客觀評價。
1.2 GERD 的非典型癥狀
1.2.1 消化道非典型癥狀
消化道除出現燒心、反流典型癥狀外，部分患者還可表現為胸痛、背痛、吞咽困難、胸骨后不適、腹脹、上腹痛、嘔吐、呃逆等。還有研究者[2]發現，GERD 常同時合并功能性腸病如便秘、腹瀉和腸易激綜合征，可能是其導致了 GERD 患者的食管、胃動力異常而引起了整個消化道的動力異常，可能與食管、胃動力異常引起與胃腸道的神經調控失調及胃腸激素分泌紊亂有關。
1.2.2 消化道外癥狀
GERD 消化道外癥狀更是表現為多樣性，根據累及的系統分為以下幾類。
1.2.2.1 耳鼻喉癥狀
反流物直接刺激或是通過神經反射影響咽喉部均可造成局部的炎癥反應而出現相應的癥狀和并發癥。癥狀包括：咽干、咽癢、咽痛、咽異物感、咽部吞咽困難、咳嗽、嗆咳、反復清嗓、聲音嘶啞、咽部緊縮感、鼻塞、打噴嚏、流涕、耳鳴、耳癢、耳溢液、眩暈、聽力下降、打鼾[3]、夜間憋醒等。引起的并發癥包括：后壁聲門炎、反流性咽喉炎、聲帶潰瘍、肉芽腫、咽喉或聲門下狹窄、喉痙攣[4]、聲帶白斑、喉癌、鼻炎[5]、鼻竇炎、中耳炎、前庭功能障礙等。
1.2.2.2 呼吸道癥狀
反流物誤吸入氣管或是通過神經反射引起氣管痙攣或炎癥而出現相應的癥狀和并發癥。癥狀包括：咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、憋氣、氣短等；引起的并發癥包括：支氣管哮喘、慢性支氣管炎[6]、慢性阻塞性肺病[7]、肺纖維化、支氣管擴張[8]、肺炎[9]、咳嗽暈厥綜合征[10]等。
1.2.2.3 心血管癥狀
反流物刺激食管下段感受器影響自主神經功能或是通過神經反射引起血管舒張或收縮異常痙攣而出現相應的癥狀和并發癥。癥狀包括：胸痛、背痛、胸悶、心悸、心慌、血壓升高或降低、暈厥等；引起的并發癥包括：誘發心絞痛發作[11]、心肌梗塞[12]、心律失常[13]、高血壓[14]、低血壓、血管迷走神經性暈厥[15]等。
1.2.2.4 其他癥狀
夜間反流刺激影響睡眠狀態[16]而出現入睡困難、夜間覺醒增多、早醒和白天嗜睡癥狀；反流物刺激口腔而出現口干、口苦、口水多、疼痛和其他異常感覺，侵蝕口腔黏膜和牙齒而出現口腔潰瘍[17]、牙齦炎、齲齒等并發癥；反流引起食管糜爛或潰瘍或巨大食管裂孔疝引起膈肌水平或接近胃黏膜皺襞處 Cameron 病變造成消化道出血而出現頭暈、全身乏力等貧血癥狀[18]；反流對生活質量的影響造成情緒的改變而出現焦慮癥、抑郁癥。
2 GERD 的診斷
2.1 問卷調查表
2.1.1 反流癥狀指數（reflux symptom index，RSI）量表和反流體征評分（reflux finding score，RFS）量表
耳鼻喉科通常采用 RSI 量表和 RFS 量表對咽喉反流進行評估。RSI 量表可調查患者過往 1 個月內的癥狀，包括聲嘶、清嗓、喉部分泌物或鼻涕倒流、吞咽困難、進食后或平臥出現咳嗽、長期咳嗽、呼吸困難、咽異物感、反酸燒心或消化不良 9 個癥狀。RFS 量表包括聲門下水腫、喉室消失、杓間區紅斑或充血、聲帶水腫、彌漫性喉水腫、后連合增生、肉芽腫、喉內黏液增多等體征。
2.1.2 GERD 問卷
此是診斷及評估 GERD 最簡單有效的工具，可以實現患者病情的自我評估，能評價 GERD 對患者生命質量的影響及治療效果，尤其適合在沒有內鏡檢查條件、沒有消化專科醫生的基層醫療機構使用[19]。問卷調查（表 1）基于患者就診前 1 周內的癥狀，陽性癥狀（A）指支持 GERD 診斷的癥狀，陰性癥狀（B）指不支持 GERD 診斷的癥狀，陽性影響（C）指陽性癥狀對患者的影響。對于初診患者，若 A+B+C≥8 分則提示 GERD 診斷；C≥3 分則提示 GERD 影響患者的生命質量。
表1
GERD 問卷[19]
2.2 胃鏡檢查
胃鏡檢查可作為 GERD 的基本檢查手段，對評估 GERD 的嚴重程度及排除由于其他原因導致反流的疾病具有重要價值，多推薦用于癥狀加重、質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療效果不佳、出現吞咽困難的患者，或用于有 GERD 并發癥（如反流性食管炎、狹窄、柱狀上皮化生、腫瘤等）風險的患者。內鏡下 GERD 通常表現為非糜爛性 GERD、糜爛性 GERD 和 Barrett 食管三種狀態。內鏡下 GERD 的分級標準：正常，是指食管黏膜沒有破損；A 級，是指有 1 個或 1 個以上食管黏膜破損，長徑<5 mm；B 級，是指有 1 個或 1 個以上食管黏膜破損，長徑>5 mm，但沒有融合性病變；C 級，是指黏膜破損且有融合，但<75% 食管周徑；D 級，是指黏膜破損且有融合，至少達到 75% 的食管周徑。有學者[20]提出用胃食管閥瓣（gastroesophageal flap valve，GEFV）理論來評估 GERD。GEFV 是胃食管連接部下方和賁門上部胃底側的閥瓣樣肌性黏膜皺襞與食管和胃底黏膜相延續，呈 180° 扁的半環形結構，當胃內壓升高時起到閥瓣作用，防止胃內容物反流入食管。GEFV 分為 4 級[21]：Ⅰ級，沿小彎側隆起的組織皺襞緊密包繞內鏡；Ⅱ級，組織皺襞隆起包繞內鏡不如Ⅰ級緊密，隨呼吸放松，且迅速關閉；Ⅲ級，組織皺襞隆起不能緊密包繞內鏡，部分患者可見裂孔疝；Ⅳ級，不存在組織皺襞隆起，胃食管區域開放，可見向內聚集凹陷的疝囊，食管上皮易見。此分級方法對預測 GERD 狀態簡單且有效。
2.3 上消化道造影
上消化道造影結果并不作為 GERD 的診斷標準[22]，檢查中發現，鋇劑自胃反流到食管亦可能是生理性反流。對于 GERD 患者此檢查的意義在于：可以發現反流引起的食管炎性狹窄并能確定病變范圍以及狹窄程度；食管裂孔疝、胃下垂、腸系膜上動脈壓迫綜合征等可能造成 GERD 的異常解剖因素；評估食管裂孔疝的類型和大小。
2.4 高分辨率食管壓力測定（high resolution manometry，HRM）
HRM 通過檢測出的壓力數據的變化，推斷出食管括約肌的收縮、舒張情況以及蠕動波持續的時間，從而顯示食管收縮力、清除能力與抗反流之間的關系[23]；此外，HRM 可協助 24 h 食管 pH 監測探頭定位等[24]。HRM 針對 GERD 檢查通常有以下兩種發現：① 食管胃結合部屏障功能障礙：非吞咽時食管下括約肌開放、食管下括約肌壓力正常、測壓時可見賁門一過性松弛；食管下括約肌閉合不良，測壓時可見食管下括約肌壓力下降；解剖異常——食管裂孔疝，對于食管裂孔疝，該檢查可通過對呼吸壓力反轉點的定位確定膈腳位置并通過壓力帶下部兩條高壓帶間距長短（食管下括約肌壓力下緣與膈腳上緣的距離）判定疝的大小[25]。對食管胃結合部屏障功能采用芝加哥分類有三種狀態：Ⅰ型，食管胃結合部正常形態；Ⅱ型，食管下括約肌壓力帶下緣與膈腳上緣的距離超過1 cm小于2 cm；Ⅲ型，食管下括約肌壓力帶下緣與膈腳上緣的距離超過2 cm，即食管裂孔疝。② 食管體部廓清障礙：食管體部收縮有缺損，收縮波幅下降、時間延長和有效收縮的比例減少。
2.5 多通道管內阻抗-pH(multichannel intralumminal impedance-pH，MII-pH)檢測
MII-pH 是近年來診斷 GERD 的新技術，也是診斷反流的“金標準”，是目前證實反流最好的方法之一[26]。24 h 食管 pH 監測觀察指標及正常值標準采用 Johnson 和 DeMeester 標準[27]，食管 pH<4 被認為有酸反流，觀察指標包括 24 h 內 pH<4 的總時間百分率、立位 pH<4 的總時間百分率、臥位 pH<4 的總時間百分率、pH<4 的反流次數、反流持續 5 min 次數、最長反流持續時間（min）。DeMeester 積分正常值<14.72，積分 14.72～50 為輕度酸反流，51～100 為中度酸反流，100 以上為重度酸反流[27]。近年來研究[28]顯示，僅有不足一半的非糜爛性 GERD 患者其 pH 監測顯示存在病理性酸反流，其原因在于很多患者只有弱酸性反流（4<pH<7）和堿反流，多數患者就診時已持續使用 PPI 治療，這時的胃酸分泌已經被抑制了；另外嬰幼兒非酸性反流較成人發生率高許多，有時甚至 pH>7。若采用 pH 監測聯合 MII 技術就會彌補單純 pH 監測的缺陷。24 h MII-pH 監測的導管在 pH 通道監測食管 pH 值變化的同時，阻抗通道可判斷食團的性質和運動方向，從而判斷反流的性質，明確是固體反流、液體反流、氣體反流還是混合性反流，是酸反流（pH<4）還是非酸反流（pH>4）。因此，對于一些臨床上表現不典型的 GERD 亦或是難治性 GERD，24 h MII-pH 監測技術的診斷率要明顯優于單純的 24 h 食管 pH 監測；另外，pH 聯合 MII 監測通過反流和癥狀相關概率架起癥狀與反流之間相關的橋梁[29]，以此明確癥狀是否與反流相關。
2.6 Dx-pH 檢測系統
Dx-pH 檢測系統是一種針對氣道 pH 的監測系統，可準確監測咽喉部位的動態 pH 值，可反映氣道 pH 值 4～6 的實時變化情況，以 Ryan 指數評價監測結果。設定直立位時 pH<5.5、臥位時 pH<5.0 被認為有病理性咽喉反流，依據這兩個標準得出 24 h反流事件總次數、反流百分率時間、最長反流時間等參數，然后統計計算出 Ryan 指數。直立位時 Ryan 指數>9.41 和（或）臥位時 Ryan 指數>6.79 為咽喉反流性疾病[30]。Ryan 指數值越大，咽喉反流性疾病越嚴重。王嘉森等[31]對 52 例有咽喉反流性疾病癥狀的患者進行了 24 h MII-pH 監測及 Dx-pH 檢查，結果發現，其中有 14 例 Ryan 指數提示存在咽喉反流性疾病，同時發現 24 h MII-pH 監測結果與 Dx-pH 檢查結果的一致性一般，提示咽喉反流性疾病與 GERD 可以獨立存在。由于目前關于 Dx-pH 的文獻較少，其價值意義仍待進一步研究。
2.7 PPI 試驗
PPI 試驗方法簡便、有效，可作為 GERD 的初級診斷方法，特別是在客觀檢查手段缺乏或患者懼怕檢查或無法耐受的情況下有較高的臨床應用價值[32]。對以反酸、燒心等典型癥狀為主要表現的患者，PPI 試驗的敏感性和特異性達 87.7% 和 42.5%[33]。對伴有典型 GERD 癥狀的食管外癥狀者應用 PPI 試驗診斷已成共識[1]，要求應用 PPI 藥物雙倍劑量至少 8 周，觀察目標癥狀是否緩解 50% 以上即可診斷，而對于無典型癥狀的患者，如果食管外癥狀對癥治療效果不佳亦可積極進行 PPI 試驗，可簡單有效地篩查出部分以食管外癥狀為主要表現的 GERD 患者[34]。需要指出的是，由于存在難治性 GERD，即使 PPI 試驗陰性亦不能排除 GERD。
3 GERD 的微創治療
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GERD 的微創治療應采取個體化方案，根據患者的病情選擇胃鏡下腔內治療或腹腔鏡下抗反流手術。GERD 治療的主要目標[35]：① 緩解癥狀并提高患者生活質量；② 治愈并發癥并預防癥狀和并發癥復發；③ 減少或停止長期藥物治療；④ 使反流負荷正常化。抗反流治療的靶點[35]：① 有效控制反流物：控制反流物中的有害成分，控制反流的量、高度、暴露次數和時間；② 有效對抗反流通道：恢復或增強食管胃結合部（食管下括約肌、膈肌腳、抗反流閥瓣）的抗反流功能，提高食管、胃甚至腸道的廓清排空能力，增強反流通道對反流物的抵抗力，降低其對反流物的反應性。
3.1 胃鏡下腔內治療
3.1.1 胃鏡下微量射頻治療
射頻治療技術現也應用于 GERD，其治療原理主要通過熱能滅活神經末梢和迷走神經受體、收縮膠原組織，增加食管下括約肌厚度和收縮力，減少一過性食管下括約肌松弛，從而起到緩解胃食管反流的效果[36]。該治療方法的并發癥主要包括食管穿孔、出血、黏膜損傷、吸入性肺炎和胸膜滲液，發生率<0.6%，提示該方法十分安全[37]。Gao 等[38]報道射頻治療約 1 000 余例 GERD 患者，在對 500 例患者隨訪后發現其術后癥狀明顯緩解。射頻治療具有微創、安全的優點，且適應證較寬，對患者全身情況要求較低，特別適合于心、肺功能較差的 GERD 患者。
3.1.2 MUSE 胃底折疊術
MUSE 系統是一套整合在內鏡上的腔內胃底折疊裝置，由內鏡、攝像頭、超聲探頭和縫合裝置構成，在超聲波的引導下將胃底與食管下段進行漿膜對漿膜的胃底折疊，從而發揮抗反流作用。Kim 等[39]研究表明，MUSE 胃底折疊術后 6 個月及 4 年后 PPI 停藥率分別為 83.3% 和 69.4%，GERD 生存質量量表（health related quality of life scale for GERD，GERD-HRQL）評分也得到顯著下降，術后 4 年隨訪患者未出現相關不良反應。雖然研究結果令人鼓舞，但該技術臨床應用時間短，且沒有大規模應用，其長期療效和安全性尚需進一步研究證實。
3.1.3 胃鏡下賁門縮窄術
胃鏡下賁門縮窄術應用于治療 GERD 的原理是賁門周圍的黏膜套扎 3～4 d后因黏膜壞死脫落而套扎環亦隨之脫落，創面會迅速收縮來縮小創面以促進愈合，最終導致賁門收縮，抗反流力增強，同時黏膜內的迷走神經末梢遭到破壞，迷走神經受體失活，從而減少一過性食管下括約肌松弛，起到防止胃食管反流的效果[40]。國內李雪等[41]、令狐恩強等[42]首次開展賁門縮窄術治療 GERD，均取得很好的臨床效果，但主要是治療典型消化道癥狀患者。筆者團隊[40]針對 52 例難治性 GERD 施行賁門縮窄術，發現不僅能改善消化道癥狀，也能明顯降低食管外癥狀的發生率，治療效果顯著高于文獻[43]報道。
3.1.4 抗反流黏膜切除術（anti-reflux mucosectomy，ARMS）
ARMS 是對胃食管連接處上下約 3 cm 范圍內行內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）或內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR），通常將賁門小彎側的黏膜做新月形切除，而在大彎側保留約 2 cm 寬的黏膜，術后瘢痕收縮，造成胃食管連接處狹窄，進而起到抗反流的作用，操作過程中應避免環周黏膜切除，防止術后狹窄。賀德志等[44]針對 18 例 GERD 患者行 ARMS 治療結果顯示，治療后 DeMeester 評分、pH<4 時間百分率、總反流事件、pH<4 時間長于 5 min 的反流次數較術前均明顯降低或減少，無術后出血、穿孔、感染病例，燒心及反流癥狀改善總有效率為 89%（16/18），其中無食管裂孔疝患者以及 3/4 黏膜切除周徑患者的總反流事件和 DeMeester 評分降低更加顯著，食管裂孔疝胃鏡隨訪顯示 16 例反流性食管炎較前明顯好轉，黏膜糜爛愈合。ARMS 技術是以 ESD 或 EMR 為基礎，可操作性強，有很好的發展前景，但如何在最大限度減輕反流又避免術后賁門狹窄及如何兼顧兩者的平衡方面尚有待進一步探討，遠期療效也需大樣本數據來證實。
3.2 手術治療
3.2.1 腹腔鏡下胃底折疊術
自半個世紀前 Rudolf Nissen 開展第 1 例胃底折疊術以來，經不斷的改進，胃底折疊術已成為治療 GERD 的經典術式并取得了十分滿意的效果，它可以根除近 90% GERD 的反酸和燒心[45]。近年來，國內外對胃底折疊術治療 GERD 食管外癥狀也做了大量的臨床研究，如 Hunter 等[46]報道 87 例 GERD 的食管外癥狀在行腹腔鏡胃底折疊術后有 76 例（87%）完全緩解或明顯改善；胡志偉等[47]對 268 例具有反流性哮喘患者行胃底折疊術，隨訪 1 年后有 256 例（95.5%）患者癥狀不同程度的緩解。手術抗反流的效果在于降低酸暴露，恢復食管下括約肌的功能，增加胃排空速度和改善受損的食管蠕動功能[48]，從而阻止胃十二指腸內容物反流，防止微吸入和迷走神經反射。手術方式主要有 Nissen 法（360° 全胃底折疊術）、Rossetti 法（改良 Nissen）、Toupet 法（270° 折疊術）和 Dor 法（180° 折疊術）。胃底折疊術后的并發癥主要以短暫的吞咽困難比較常見，此癥與術后早期折疊部位水腫等有關，一般都能在 2～6 周自行緩解，若吞咽困難較嚴重，如明顯影響進食或出現胸痛、嘔吐等情況時則需進行內鏡檢查，內鏡的鏡身即能起到一定的擴張作用，多數能緩解梗阻癥狀，若仍無效則可考慮使用球囊或探條進行擴張；其他的并發癥如腹脹、腹瀉、輕度發熱、皮下氣腫、縱隔氣腫，給予對癥治療觀察一段時間后癥狀均能不同程度緩解。
3.2.2 腹腔鏡下食管裂孔疝修補+腹段食管延長+His 角重建術
腹腔鏡胃底折疊術是治療 GERD 的經典術式，但在臨床上發現，部分患者在術前就存在明顯的胃動力異常或者折疊后因改變局部解剖結構而出現胃排空障礙，使得術后抗反流效果不盡理想或者出現嚴重的并發癥——氣頂綜合征，從而限制了此術式的廣泛應用。人體有四大主要的抗反流屏障：① 食管下括約肌；② 食管裂孔功能；③ 腹段食管；④ His 角。我們體會，抗反流手術成功需要兩個前提：① 恢復抗反流屏障的功能；② 盡可能最小地影響正常的胃排空功能或者要恢復受損的胃排空功能。因此，我們開展了腹腔鏡下食管裂孔疝修補+腹段食管延長+His 角重建術，此術式抗反流的原理在于通過食管裂孔疝修補解決食管裂孔疝這一造成反流的異常解剖，通過腹段食管延長+His 角重建這兩種方式來彌補已經減弱的食管下括約肌的功能，從而防止反流。
3.2.3 腹腔鏡下 Roux-en-Y 術
我國是食管癌、胃癌及胃十二指腸潰瘍高發區，十二指腸胃內容物反流是食管胃部分切除食管胃吻合和胃大部切除胃空腸吻合術后常見問題，這些術后發生的反流往往較重而使得藥物治療效果不佳。吳繼敏等[49]報道采用 Roux-en-Y 改道術治療食管切除或胃大部切除手術后的頑固性反流，獲得了良好的抗反流療效，術后反流癥狀及反流相關的呼吸道癥狀消失并完全停用抗反流藥物。
3.2.4 LINX 抗反流系統
近年來，LINX 抗反流系統具有增強人體食管下括約肌生理功能而成為目前 GERD 治療的研究熱點。LINX 抗反流系統植入裝置是由一系列具有磁性的磁芯包被在鈦珠中通過獨立的合金鈦金屬線相連形成一個可伸縮的彈性環。當患者吞咽時，食管內壓力增大使鈦珠分開，植入裝置的直徑增大甚至翻倍，可使吞咽動作順利完成；未吞咽時相鄰鈦珠靠近，從而增強食管下括約肌的功能以防止反流。2012 年美國 FDA 批準的一項關于 LINX 抗反流系統治療 GERD 的大量、非隨機、單盲的多中心研究[50]納入了 100 例符合 GERD 診斷且燒心、反流等典型癥狀至少持續 6 個月的病例進行長達 5 年的連續觀察，結果發現，在術后第 1 年，食管酸暴露時間中位數從 10.9% 下降到 3.3%；在第 3 年，92.0% 的患者 GERD-HRQL 評分值下降 50.0% 以上，87.0% 的患者完全停用了 PPI 藥物，13.0% 仍使用 PPI 治療患者的服藥次數或服藥量也明顯減少；在第 5 年，83.0% 的患者 GERD-HRQL 評分值下降 50.0% 以上，89.0% 的患者 PPI 的使用量下降 50.0% 以上，其中 85.0% 的患者完全停用了 PPI 治療，中、重度反流者的 PPI 使用頻率從開始時的 57.0% 下降至 1.2%，76.5% 的患者食管炎已愈合，但有 5.0% 的患者發生了新的食管炎。但 LINX 抗反流系統也會發生一些術后并發癥，常見的有吞咽困難、腹痛、腹脹、打嗝或嘔吐障礙、胸痛、食管侵蝕、植入裝置移位、感染等，但其發生率均較低[51]。
4 小結
隨著科學的發展和醫學技術的進步，人類對疾病的認識也在不斷深入，特別是近 20 年來，對于 GERD 的認識可以說有了質的飛躍，其發病的普遍性和危害性逐漸被人們發現和認知。GERD 也得到越來越多醫生的關注和重視，特別是呼吸科、耳鼻喉科、心血管科、微創外科和胃食管反流專科的加入，以及專科檢查、治療手段的完善和普及有效促進了 GERD 的認知和臨床進展。本綜述總結了國內外 GERD 最新認識和發展現狀，比較貼近臨床實踐，希望能給相關專業醫生以啟發和參考。
