引用本文： 王立坤, 周玄, 杜天宇, 趙二林, 肖旭陽. 浸潤性肺腺癌組織學亞型與表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的相關性. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(7): 780-783. doi: 10.7507/1007-4848.201909012 復制
肺癌仍是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5 年生存率不足 20%，其中 80% 肺癌為非小細胞肺癌[1]。腺癌作為非小細胞肺癌中最常見的病理類型，近年來發病率已超過鱗癌，對患者身心健康造成危害。隨著分子靶向藥物的問世，分子靶向治療成為肺癌治療的一種手段，關于非小細胞肺癌治療使用最多的是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸酶抑制劑（EGFR-TKI），而 EGFR 突變狀態與 EGFR-TKI 靶向藥物的臨床療效密切相關。有研究[2-3]表明，EGFR 基因突變的肺腺癌患者接受 EGFR-TKI 治療后生存期明顯改善。2011 年國際肺癌研究學會/美國胸科學會/歐洲呼吸病學會（IASLC/ATS/ERS）公布了肺腺癌的國際多學科新分類方案[4]，2015 年世界衛生組織（WHO）推出肺部腫瘤分型[5]，將浸潤性肺腺癌進行組織學亞型分類，我們在此基礎上探討浸潤性肺腺癌組織學亞型與 EGFR 突變狀態的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入錦州醫科大學附屬第一醫院胸外科 2017 年 10 月至 2019 年 5 月經手術切除病理為浸潤性肺腺癌患者 102 例，其中男 58 例、女 44 例，年齡 62（31～84）歲。非吸煙患者 71 例，吸煙患者 31 例。臨床病理分期采用 2018 年國際抗癌聯盟（UICC）公布的第 8 版國際肺癌分期法，Ⅰ期 65 例、Ⅱ期 11 例、Ⅲ期 24 例、Ⅳ期 2 例。
1.2 方法
標本經 4% 中性甲醛液固定處理、石蠟包埋、切片及蘇木素-伊紅染色，由兩名病理醫師在光鏡下采用雙盲法觀察腫瘤病理切片并進行病理分型。根據 2011 年 IASLC/ATS/ERS 及 2015 年 WHO 推出的肺部腫瘤分型，以 5% 的增量半定量法評估組織學類型，百分比高的作為主要亞型，若兩種或以上亞型比例接近，選取分化程度低的作為主要亞型。將浸潤性肺腺癌分為腺泡樣為主型、乳頭狀為主型、微小乳頭狀為主型、貼壁型為主型、實體型為主型。采用擴增阻滯突變系統（ARMS）法檢測 EGFR 基因突變情況。
1.3 統計學分析
應用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。采用連續校正卡方檢驗或 Fisher 確切概率法分析 EGFR 基因突變與浸潤性肺腺癌組織亞型的關系，P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過錦州醫科大學附屬第一醫院醫學研究倫理委員會審批。
2 結果
EGFR 突變率為 66.7%（68/102），其中外顯子 E18～21 突變分別有 3 例（4.4%）、34 例（50.0%）、10 例（14.7%）、36 例（52.9%），多外顯子突變 7 例（10.3%）。以 E19 的框內缺失突變（31 例，45.6%）和 E21（L858R）點突變（35 例，51.5%）為主；見表 1。腺泡樣為主型 EGFR 突變率 75.4%（43/57），乳頭狀為主型 EGFR 突變率 44.4%（4/9），微乳頭狀為主 EGFR 突變率 25.0%（1/4），貼壁型為主 EGFR 突變率 73.1%（19/26），實體型為主 EGFR 突變率 16.7%（1/6），各組織學類型中 EGFR 突變率差異具有統計學意義（P<0.05）。女性 EGFR 突變率 77.3%（34/44），男性 58.6%（34/58），差異有統計學意義（P<0.05）。年齡≥62 歲患者（58/70，82.9%）與<62 歲患者（10/32，31.3%）相比，EGFR 突變率差異有統計學意義（P<0.05）。非吸煙患者（56/71，78.9%）和吸煙患者（12/31，38.7%）相比，EGFR 突變率差異也有統計學意義（P<0.05）。各病理分期患者 EGFR 突變率差異無統計學意義；見表 2。
表1
EGFR 突變情況（例）
表2
浸潤性肺腺癌臨床病理特征與 EGFR 突變關系（例）
3 討論
在西方國家中非小細胞肺癌患者的 EGFR 突變率為 10% 左右，但在亞洲 EGFR 突變率約 30%～50%[6]。本組 102 例浸潤性肺腺癌的 EGFR 突變率為 66.7%，與國內學者研究結果相似[7]，其中最常見突變類型 E21（L858R）點突變 35 例（51.5%）及 E19 框內缺失突變 31 例（45.6%）。E18 多見 G719 點突變［3 例（4.4%）］，這與相關報道結果基本一致，E20 插入突變和點突變 10 例（14.7%），比文獻[8]報道略高。這一結果提示此次研究中的樣本組織 EFGR-TKI 耐藥性增強。有研究[9]證明 EGFR 突變在亞裔女性非吸煙患者中較高，本組浸潤性肺腺癌的 EGFR 在女性、非吸煙的患者中突變率較高（P<0.05），與文獻研究結果相符。本組年齡≥62 歲患者 EGFR 突變率與<62 歲患者差異有統計學意義（P<0.05），這與文獻研究[10]結論一致。本組 102 例浸潤性肺腺癌的 TNM 病理分期與 EGFR 基因突變差異無統計學意義（P<0.05），這與文獻[11]報道一致。國外有學者發現 EGFR 突變狀態與肺腺癌組織亞型存在相關性，有研究報道了 EGFR 突變與國際新分類下肺腺癌組織亞型的關系，但至今關于肺腺癌組織亞型與 EGFR 突變的關系沒有確切定論。Nakamura 等[12]的研究表明腺泡樣為主型肺腺癌 EGFR 基因突變率高，Villa 等[13]則發現 EGFR 突變與貼壁型為主的亞型有關。有研究[14-15]發現，實體型為主型腺癌 EGFR 突變率較低。Shim 等[16]發現 EGFR 突變更多發生在微乳頭為主的成分。有研究[17]表明，乳頭狀為主型腺癌 EGFR 突變率較高。本研究顯示，腺泡狀為主型肺腺癌較非腺泡狀為主型肺腺癌 EGFR 突變率高，差異有統計學意義（75.4% vs. 62.5%，P=0.034）。實體型為主型肺腺癌較非實體型為主型肺腺癌 EGFR 突變率低，差異有統計學意義（16.7% vs. 69.8%，P=0.026）。本次回顧性研究結果與其他文獻研究結果不完全一致，原因可能是本次納入的對象為浸潤性肺腺癌患者，不包括原位腺癌、微浸潤腺癌、浸潤性黏液腺癌及浸潤性腺癌變異型等，以及收集的總樣本量偏少。
綜上所述，浸潤性肺腺癌 EGFR 突變更常見于女性、非吸煙、腺泡樣為主型的患者，而實體型為主型腺癌 EGFR 突變率較低。無論哪種浸潤性肺腺癌的組織學亞型，都不能完全預測 EGFR 的突變狀態，有選擇地對腺泡樣為主型的浸潤性腺癌、女性和無吸煙史患者進行 EGFR 驅動基因檢測可提高檢出率。
利益沖突：無。
作者貢獻：王立坤負責實施研究，數據采集、分析和解釋，撰寫初稿；肖旭陽負責研究的設計，修訂稿件；周玄、杜天宇負責相關學術內容指導；趙二林負責部分研究數據的采集。
肺癌仍是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5 年生存率不足 20%，其中 80% 肺癌為非小細胞肺癌[1]。腺癌作為非小細胞肺癌中最常見的病理類型，近年來發病率已超過鱗癌，對患者身心健康造成危害。隨著分子靶向藥物的問世，分子靶向治療成為肺癌治療的一種手段，關于非小細胞肺癌治療使用最多的是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸酶抑制劑（EGFR-TKI），而 EGFR 突變狀態與 EGFR-TKI 靶向藥物的臨床療效密切相關。有研究[2-3]表明，EGFR 基因突變的肺腺癌患者接受 EGFR-TKI 治療后生存期明顯改善。2011 年國際肺癌研究學會/美國胸科學會/歐洲呼吸病學會（IASLC/ATS/ERS）公布了肺腺癌的國際多學科新分類方案[4]，2015 年世界衛生組織（WHO）推出肺部腫瘤分型[5]，將浸潤性肺腺癌進行組織學亞型分類，我們在此基礎上探討浸潤性肺腺癌組織學亞型與 EGFR 突變狀態的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入錦州醫科大學附屬第一醫院胸外科 2017 年 10 月至 2019 年 5 月經手術切除病理為浸潤性肺腺癌患者 102 例，其中男 58 例、女 44 例，年齡 62（31～84）歲。非吸煙患者 71 例，吸煙患者 31 例。臨床病理分期采用 2018 年國際抗癌聯盟（UICC）公布的第 8 版國際肺癌分期法，Ⅰ期 65 例、Ⅱ期 11 例、Ⅲ期 24 例、Ⅳ期 2 例。
1.2 方法
標本經 4% 中性甲醛液固定處理、石蠟包埋、切片及蘇木素-伊紅染色，由兩名病理醫師在光鏡下采用雙盲法觀察腫瘤病理切片并進行病理分型。根據 2011 年 IASLC/ATS/ERS 及 2015 年 WHO 推出的肺部腫瘤分型，以 5% 的增量半定量法評估組織學類型，百分比高的作為主要亞型，若兩種或以上亞型比例接近，選取分化程度低的作為主要亞型。將浸潤性肺腺癌分為腺泡樣為主型、乳頭狀為主型、微小乳頭狀為主型、貼壁型為主型、實體型為主型。采用擴增阻滯突變系統（ARMS）法檢測 EGFR 基因突變情況。
1.3 統計學分析
應用 SPSS 17.0 軟件進行統計學分析。采用連續校正卡方檢驗或 Fisher 確切概率法分析 EGFR 基因突變與浸潤性肺腺癌組織亞型的關系，P<0.05 為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過錦州醫科大學附屬第一醫院醫學研究倫理委員會審批。
2 結果
EGFR 突變率為 66.7%（68/102），其中外顯子 E18～21 突變分別有 3 例（4.4%）、34 例（50.0%）、10 例（14.7%）、36 例（52.9%），多外顯子突變 7 例（10.3%）。以 E19 的框內缺失突變（31 例，45.6%）和 E21（L858R）點突變（35 例，51.5%）為主；見表 1。腺泡樣為主型 EGFR 突變率 75.4%（43/57），乳頭狀為主型 EGFR 突變率 44.4%（4/9），微乳頭狀為主 EGFR 突變率 25.0%（1/4），貼壁型為主 EGFR 突變率 73.1%（19/26），實體型為主 EGFR 突變率 16.7%（1/6），各組織學類型中 EGFR 突變率差異具有統計學意義（P<0.05）。女性 EGFR 突變率 77.3%（34/44），男性 58.6%（34/58），差異有統計學意義（P<0.05）。年齡≥62 歲患者（58/70，82.9%）與<62 歲患者（10/32，31.3%）相比，EGFR 突變率差異有統計學意義（P<0.05）。非吸煙患者（56/71，78.9%）和吸煙患者（12/31，38.7%）相比，EGFR 突變率差異也有統計學意義（P<0.05）。各病理分期患者 EGFR 突變率差異無統計學意義；見表 2。
表1
EGFR 突變情況（例）
表2
浸潤性肺腺癌臨床病理特征與 EGFR 突變關系（例）
3 討論
在西方國家中非小細胞肺癌患者的 EGFR 突變率為 10% 左右，但在亞洲 EGFR 突變率約 30%～50%[6]。本組 102 例浸潤性肺腺癌的 EGFR 突變率為 66.7%，與國內學者研究結果相似[7]，其中最常見突變類型 E21（L858R）點突變 35 例（51.5%）及 E19 框內缺失突變 31 例（45.6%）。E18 多見 G719 點突變［3 例（4.4%）］，這與相關報道結果基本一致，E20 插入突變和點突變 10 例（14.7%），比文獻[8]報道略高。這一結果提示此次研究中的樣本組織 EFGR-TKI 耐藥性增強。有研究[9]證明 EGFR 突變在亞裔女性非吸煙患者中較高，本組浸潤性肺腺癌的 EGFR 在女性、非吸煙的患者中突變率較高（P<0.05），與文獻研究結果相符。本組年齡≥62 歲患者 EGFR 突變率與<62 歲患者差異有統計學意義（P<0.05），這與文獻研究[10]結論一致。本組 102 例浸潤性肺腺癌的 TNM 病理分期與 EGFR 基因突變差異無統計學意義（P<0.05），這與文獻[11]報道一致。國外有學者發現 EGFR 突變狀態與肺腺癌組織亞型存在相關性，有研究報道了 EGFR 突變與國際新分類下肺腺癌組織亞型的關系，但至今關于肺腺癌組織亞型與 EGFR 突變的關系沒有確切定論。Nakamura 等[12]的研究表明腺泡樣為主型肺腺癌 EGFR 基因突變率高，Villa 等[13]則發現 EGFR 突變與貼壁型為主的亞型有關。有研究[14-15]發現，實體型為主型腺癌 EGFR 突變率較低。Shim 等[16]發現 EGFR 突變更多發生在微乳頭為主的成分。有研究[17]表明，乳頭狀為主型腺癌 EGFR 突變率較高。本研究顯示，腺泡狀為主型肺腺癌較非腺泡狀為主型肺腺癌 EGFR 突變率高，差異有統計學意義（75.4% vs. 62.5%，P=0.034）。實體型為主型肺腺癌較非實體型為主型肺腺癌 EGFR 突變率低，差異有統計學意義（16.7% vs. 69.8%，P=0.026）。本次回顧性研究結果與其他文獻研究結果不完全一致，原因可能是本次納入的對象為浸潤性肺腺癌患者，不包括原位腺癌、微浸潤腺癌、浸潤性黏液腺癌及浸潤性腺癌變異型等，以及收集的總樣本量偏少。
綜上所述，浸潤性肺腺癌 EGFR 突變更常見于女性、非吸煙、腺泡樣為主型的患者，而實體型為主型腺癌 EGFR 突變率較低。無論哪種浸潤性肺腺癌的組織學亞型，都不能完全預測 EGFR 的突變狀態，有選擇地對腺泡樣為主型的浸潤性腺癌、女性和無吸煙史患者進行 EGFR 驅動基因檢測可提高檢出率。
利益沖突：無。
作者貢獻：王立坤負責實施研究，數據采集、分析和解釋，撰寫初稿；肖旭陽負責研究的設計，修訂稿件；周玄、杜天宇負責相關學術內容指導；趙二林負責部分研究數據的采集。
