引用本文： 曾曉東, 雷黎明, 熊衛萍, 吳怡錦, 黃勁松, 莊建, 陳寄梅, 朱衛中, 羅丹東. 輸血與心臟移植術后急性腎損傷相關性研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(4): 426-430. doi: 10.7507/1007-4848.201909006 復制
心臟移植是治療終末期心臟病的重要手段，移植手術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發生率高達 40.3%～76%[1-2]，其中重度腎損傷高達 11%～20.4%[2-3]，且 AKI 導致患者的死亡率增加，嚴重制約手術的成功率。改善全球腎臟疾病預后組織（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）在 2012 年指南中建議對輕度 AKI 只需加強監測，不需要特殊治療。心臟移植術后腎損傷發生率較高，大部分為輕度腎損傷，2012 年 KDIGO 指南把開始血液透析患者列入 AKI 3 期[4]，本研究納入 AKI 患者均為血液透析患者。隨著 AKI 分期增加，死亡率逐漸增高，心臟移植術后 AKI 患者中需要腎臟替代治療者住院死亡率高達 46.9%[2]，因此對 AKI 3 期患者展開研究具有重要意義。
心臟外科手術患者輸血比例高達 25%～95%，輸血導致成人冠狀動脈外科術后死亡率增加 2.6 倍[5]。研究[6]表明輸血是 AKI 的獨立危險因素，通過減少輸血控制危險因素，可以減少圍術期并發癥、增加手術成功率。圍術期輸血是心臟移植的關鍵，合理輸血具有增加血液攜氧能力、改善組織代謝、增強免疫力和凝血功能的作用，尤其在心臟移植手術治療中發揮著極其重要的作用。本研究旨在探討圍術期輸血和心臟移植術后 AKI 的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入 2016 年 1 月至 2018 年 12 月在廣東省人民醫院心外科行心臟移植術患者 67 例。排除標準：（1）術前血液透析患者；（2）術后 24 h 內死亡；（3）術后 24 h 內自動出院或轉院；（4）病歷資料不完整。排除患者 4 例（1 例資料不完整，1 例術后 24 h 轉院治療，1 例術后 24 h 內因重度低心排血量綜合征死亡，1 例術前接受血液透析治療）。最終共納入 63 例患者，其中男 53 例、女 10 例，平均年齡（44.3±12.9）歲，平均體重（62.7±12.1）kg，平均身高（166.1±7.0）cm。所有患者術前經心臟彩超明確診斷。術前診斷分別為擴張型心肌病 39 例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 16 例，心臟瓣膜病 6 例，先天性心臟病 1 例，心臟腫瘤 1 例。根據心臟移植術后是否使用連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）將患者分為 RT 組（20 例）和非 RT 組（43 例）。
1.2 圍術期管理
術前完善實驗室血常規、肝腎功能、凝血功能、血氣分析、HIV 病毒、水痘病毒、肝炎病毒、弓形蟲、心電圖、心臟彩超或冠狀動脈造影等檢查。術中使用血液回收機。術后到 ICU 監護治療，使用呼吸機輔助通氣，常規給予潑尼松+嗎替麥考酚酯和他克莫司抗排斥治療。嚴密監護患者生命體征，觀察每小時尿量、出血量，監測肝腎功能、凝血指標、T 淋巴細胞絕對值計數、炎癥指標（降鈣素原、C 反應蛋白）等。定期復查心臟彩超。根據尿量、血肌酐和病情必要時予 CRRT。
1.3 數據收集
通過電子病歷系統回顧性收集患者資料，包括術前資料（性別、年齡、體重、身高），圍術期因素（左室射血分數、左室舒張末期內徑、血紅蛋白、血肌酐、是否合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、體外循環時間、主動脈阻斷時間、冷缺血時間、圍術期輸血量和血漿量、24 h 出血量、是否再次手術探查），預后因素（機械通氣時間、ICU 停留時間、總住院時間、30 d 死亡例數）。
1.4 統計學分析
使用 SSPS 23.0 統計軟件對數據進行統計分析。對計量資料進行正態檢驗，符合正態分布變量采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較使用 Student’s t 檢驗；不符合正態分布的變量用中位數和上下四分位數（P25，P75）表示，組間比較使用秩和檢驗（Mann-Whitney U）。計數資料采用例數表示，組間比較采用 χ2 檢驗。將圍術期 P<0.05 的因素納入多因素分析，腎損傷與各多因素相關性分析采用二分類 logistic 回歸。為進一步論證其相關性采用 Spearman 分析圍術期輸血量和 AKI 的相關性。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價變量的擬合效果。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般資料
平均體外循環時間（244.8±64.6）min。共有 7 例患者死亡，其中 2 例死于重度低心排血量綜合征，4 例死于感染性休克，1 例死于腦出血。63 例患者中 20 例需要使用 CRRT，AKI 3 期的發生率高達 31.7%。
RT 組和非 RT 組術前基線特征基本一致。術后 RT 組較非 RT 組圍術期輸注紅細胞量和血漿量更多，術后 24 h 出血量更多，再次手術探查幾率增大（P<0.05，表1）。此外，心臟移植術后 RT 組較非 RT 組需要更長的術后呼吸機輔助時間、ICU 停留時間和住院時間，死亡率增加（P<0.05）。
表1
心臟移植患者基本資料、圍術期因素和預后情況［例/
/中位數（P25，P75）］
2.2 圍術期輸注紅細胞量、血漿量與 AKI 發生率的關系
根據圍術期輸注紅細胞量和血漿量對患者進行分組，分別統計各組術后 AKI 的發生情況，結果提示心臟移植手術圍術期輸注紅細胞或血漿量越多，AKI 發生率越高（P<0.001，表2）。
表2
圍術期輸注紅細胞量、血漿量與心臟移植術后 AKI 發生率的關系（例）
2.3 多因素回歸分析結果
所有心臟移植圍術期有統計學意義的因素（P<0.05）納入多因素分析，包括輸注紅細胞和血漿量、術后 24 h 出血量、是否再次手術探查。發現圍術期輸注紅細胞量是術后 AKI 的獨立影響因素（表3）。
表3
心臟移植術后 AKI 的多因素回歸分析
2.4 圍術期輸注紅細胞量與 AKI 相關性結果
相關性分析顯示腎損傷程度與圍術期輸注紅細胞量呈正相關（r=0.686，P<0.001）。心臟移植術后 AKI 發生率和圍術期輸紅細胞量的關系見圖1。
圖1
心臟移植術后 AKI 發生率和圍術期輸注紅細胞量的關系
2.5 術后 AKI 與圍術期輸注紅細胞量的 ROC 曲線
圍術期輸注紅細胞量是心臟移植患者術后 AKI 的獨立危險因素，故作 ROC 曲線進一步評估。結果顯示 ROC 曲線下面積為 0.923（95%CI 0.852～0.995，P<0.001），即圍術期輸注紅細胞量用于預測心臟移植術后 AKI 發生危險的敏感度為 92.3%，臨界點 18 mL/kg（圖2）。
圖2
圍術期輸注紅細胞量與心臟移植術后 AKI 的 ROC 曲線
3 討論
近年來國外研究[1-3]顯示心臟移植術后 AKI 發生率高達 40.3%～76%，高于其他心臟手術，其中 Ivey-Miranda 等[3]發現心臟移植術后 AKI 3 期發生率為 20.3%。本研究顯示心臟移植術后 AKI 發生率約 61.9%，其中 AKI 3 期的發生率 31.7%，總體發生率處于較高水平，這和選擇不同的 AKI 標準密切相關，其中 2012 年 KIDGO 指南敏感性較高。同時，AKI 發生率和術后觀察時間相關，術后觀察時間短的研究發生率較觀察時間長的研究低。本研究將術后在 ICU 治療期間出現透析情況患者均納入 RT 組。
本研究結果顯示圍術期血制品的使用與術后 AKI 的發生密切相關，術后 RT 組較非 RT 組圍術期輸注紅細胞量和血漿量更多，術后 24 h 出血量更多，再次手術探查幾率增大（P 均<0.05）。既往研究[7]表明新鮮冰凍血漿是心臟外科術后腎功能衰竭的危險因素。圍術期輸注血漿引起免疫反應，和血漿中含有異體白細胞和其他物質，如脂質和細胞因子帶來的免疫機制有關[7-8]。因本組納入病例數有限，多因素分析中圍術期輸注血漿量未出現陽性結果。臨床中要注意術中止血，減少術后 24 h 出血量，避免再次開胸，減少輸注血漿量。
多因素分析結果顯示圍術期輸注紅細胞量是術后 AKI 的獨立危險因素，優勢比較小（OR=1.115），和既往研究相近（OR=1.18）[9]。本組相關性系數 r=0.686，提示相關性強，即輸紅細胞量越多，AKI 的發生幾率越大。目前專門研究輸血和 AKI 相關性研究較少，Merchant 等[10]發現輸注紅細胞、使用強心藥和縮血管藥是經導管主動脈瓣置換術后 AKI 的獨立危險因素。Freeland 等[11]發現心臟手術后輸血是 AKI 的獨立危險因素。
輸血相關的 AKI 發病機制尚未完全闡明，主要表現在對腎實質的影響：（1）紅細胞儲存相關損傷。研究[12]表明心臟外科手術后輸注儲存時間超過 2 周的紅細胞會增加患者 AKI 的風險，同時也會降低短期和長期生存率。長時間儲存紅細胞會降低紅細胞功能和變形能力，損耗 2，3-二磷酸甘油酸，活性一氧化氮減少，導致血紅蛋白氧離曲線左移，輸氧能力、血管調節作用減弱，加之紅細胞膜脆性增加、促炎物質增加，逐漸溶血導致鐵負荷增加，加劇溶血、鐵負荷、血管收縮和氧化應激等，這些因素可能導致對腎實質的損傷[13-14]。（2）急性溶血反應是心臟移植術后腎損傷非常重要的因素。心臟移植手術體外循環時間較長，本中心體外循環平均時間長達 244.8 min，體外循環的機械物理作用會造成溶血，輸血本身也會加重溶血[15]。溶血產生的腎毒性機制可能與 Tamm-Horsfall 蛋白在腎小管內形成管型致腎小管梗阻相關，同時由于血紅素本身的親脂性、氧化性而出現細胞毒性作用[15-17]。另外體外循環引起缺血-再灌注導致腎損傷后，輸血會進一步加重 AKI 的發生[18]。在以上因素綜合作用下，輸血量和 AKI 發生率呈正相關。
心臟移植術后接受血液透析治療屬于 AKI 的嚴重階段，預示預后不良，本研究顯示心臟移植術后 RT 組較非 RT 組需要更長的術后呼吸機輔助時間、ICU 停留時間和住院時間，死亡率增加（P<0.05）。Nam 等[19]關于輸血量和心臟移植術患者臨床預后的研究中，住院死亡率 8.4%，和本組死亡率相近（ 11.1%），同時研究發現圍術期輸紅細胞超過 6 單位會導致患者住院死亡率和長期死亡率增加，本研究發現圍術期輸注紅細胞超過 18 mL/kg 將會導致 AKI 發生的敏感性和特異性增加，提示臨床中用血注意輸紅細胞量控制在 6～9 單位（1 單位紅細胞≈120 mL）。既往研究證明限制性輸血組將血紅蛋白控制在 7.5 g/dL 以上對心臟術后 AKI 發生率沒有影響[20]。
本研究系回顧性、單中心研究，受制于樣本量有限，納入因素可能不夠全面。
綜上所述，圍術期輸注紅細胞與心臟移植術后 AKI 密切相關，輸血越多，AKI 發生的風險越高，建議心臟移植圍術期開展多種節約用血措施以期降低 AKI 發生率、提高手術成功率。
利益沖突：無。
作者貢獻：曾曉東、雷黎明和吳怡錦負責采集、分析、解釋研究數據和初稿的撰寫；朱衛中、羅丹東、熊衛萍、黃勁松負責設計研究方案并修訂稿件；陳寄梅、莊建負責稿件審核、學術內容指導。
心臟移植是治療終末期心臟病的重要手段，移植手術后急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的發生率高達 40.3%～76%[1-2]，其中重度腎損傷高達 11%～20.4%[2-3]，且 AKI 導致患者的死亡率增加，嚴重制約手術的成功率。改善全球腎臟疾病預后組織（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）在 2012 年指南中建議對輕度 AKI 只需加強監測，不需要特殊治療。心臟移植術后腎損傷發生率較高，大部分為輕度腎損傷，2012 年 KDIGO 指南把開始血液透析患者列入 AKI 3 期[4]，本研究納入 AKI 患者均為血液透析患者。隨著 AKI 分期增加，死亡率逐漸增高，心臟移植術后 AKI 患者中需要腎臟替代治療者住院死亡率高達 46.9%[2]，因此對 AKI 3 期患者展開研究具有重要意義。
心臟外科手術患者輸血比例高達 25%～95%，輸血導致成人冠狀動脈外科術后死亡率增加 2.6 倍[5]。研究[6]表明輸血是 AKI 的獨立危險因素，通過減少輸血控制危險因素，可以減少圍術期并發癥、增加手術成功率。圍術期輸血是心臟移植的關鍵，合理輸血具有增加血液攜氧能力、改善組織代謝、增強免疫力和凝血功能的作用，尤其在心臟移植手術治療中發揮著極其重要的作用。本研究旨在探討圍術期輸血和心臟移植術后 AKI 的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入 2016 年 1 月至 2018 年 12 月在廣東省人民醫院心外科行心臟移植術患者 67 例。排除標準：（1）術前血液透析患者；（2）術后 24 h 內死亡；（3）術后 24 h 內自動出院或轉院；（4）病歷資料不完整。排除患者 4 例（1 例資料不完整，1 例術后 24 h 轉院治療，1 例術后 24 h 內因重度低心排血量綜合征死亡，1 例術前接受血液透析治療）。最終共納入 63 例患者，其中男 53 例、女 10 例，平均年齡（44.3±12.9）歲，平均體重（62.7±12.1）kg，平均身高（166.1±7.0）cm。所有患者術前經心臟彩超明確診斷。術前診斷分別為擴張型心肌病 39 例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 16 例，心臟瓣膜病 6 例，先天性心臟病 1 例，心臟腫瘤 1 例。根據心臟移植術后是否使用連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）將患者分為 RT 組（20 例）和非 RT 組（43 例）。
1.2 圍術期管理
術前完善實驗室血常規、肝腎功能、凝血功能、血氣分析、HIV 病毒、水痘病毒、肝炎病毒、弓形蟲、心電圖、心臟彩超或冠狀動脈造影等檢查。術中使用血液回收機。術后到 ICU 監護治療，使用呼吸機輔助通氣，常規給予潑尼松+嗎替麥考酚酯和他克莫司抗排斥治療。嚴密監護患者生命體征，觀察每小時尿量、出血量，監測肝腎功能、凝血指標、T 淋巴細胞絕對值計數、炎癥指標（降鈣素原、C 反應蛋白）等。定期復查心臟彩超。根據尿量、血肌酐和病情必要時予 CRRT。
1.3 數據收集
通過電子病歷系統回顧性收集患者資料，包括術前資料（性別、年齡、體重、身高），圍術期因素（左室射血分數、左室舒張末期內徑、血紅蛋白、血肌酐、是否合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、體外循環時間、主動脈阻斷時間、冷缺血時間、圍術期輸血量和血漿量、24 h 出血量、是否再次手術探查），預后因素（機械通氣時間、ICU 停留時間、總住院時間、30 d 死亡例數）。
1.4 統計學分析
使用 SSPS 23.0 統計軟件對數據進行統計分析。對計量資料進行正態檢驗，符合正態分布變量采用均數±標準差（±s）表示，組間比較使用 Student’s t 檢驗；不符合正態分布的變量用中位數和上下四分位數（P25，P75）表示，組間比較使用秩和檢驗（Mann-Whitney U）。計數資料采用例數表示，組間比較采用 χ2 檢驗。將圍術期 P<0.05 的因素納入多因素分析，腎損傷與各多因素相關性分析采用二分類 logistic 回歸。為進一步論證其相關性采用 Spearman 分析圍術期輸血量和 AKI 的相關性。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價變量的擬合效果。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 患者一般資料
平均體外循環時間（244.8±64.6）min。共有 7 例患者死亡，其中 2 例死于重度低心排血量綜合征，4 例死于感染性休克，1 例死于腦出血。63 例患者中 20 例需要使用 CRRT，AKI 3 期的發生率高達 31.7%。
RT 組和非 RT 組術前基線特征基本一致。術后 RT 組較非 RT 組圍術期輸注紅細胞量和血漿量更多，術后 24 h 出血量更多，再次手術探查幾率增大（P<0.05，表1）。此外，心臟移植術后 RT 組較非 RT 組需要更長的術后呼吸機輔助時間、ICU 停留時間和住院時間，死亡率增加（P<0.05）。
表1
心臟移植患者基本資料、圍術期因素和預后情況［例//中位數（P25，P75）］
2.2 圍術期輸注紅細胞量、血漿量與 AKI 發生率的關系
根據圍術期輸注紅細胞量和血漿量對患者進行分組，分別統計各組術后 AKI 的發生情況，結果提示心臟移植手術圍術期輸注紅細胞或血漿量越多，AKI 發生率越高（P<0.001，表2）。
表2
圍術期輸注紅細胞量、血漿量與心臟移植術后 AKI 發生率的關系（例）
2.3 多因素回歸分析結果
所有心臟移植圍術期有統計學意義的因素（P<0.05）納入多因素分析，包括輸注紅細胞和血漿量、術后 24 h 出血量、是否再次手術探查。發現圍術期輸注紅細胞量是術后 AKI 的獨立影響因素（表3）。
表3
心臟移植術后 AKI 的多因素回歸分析
2.4 圍術期輸注紅細胞量與 AKI 相關性結果
相關性分析顯示腎損傷程度與圍術期輸注紅細胞量呈正相關（r=0.686，P<0.001）。心臟移植術后 AKI 發生率和圍術期輸紅細胞量的關系見圖1。
圖1
心臟移植術后 AKI 發生率和圍術期輸注紅細胞量的關系
2.5 術后 AKI 與圍術期輸注紅細胞量的 ROC 曲線
圍術期輸注紅細胞量是心臟移植患者術后 AKI 的獨立危險因素，故作 ROC 曲線進一步評估。結果顯示 ROC 曲線下面積為 0.923（95%CI 0.852～0.995，P<0.001），即圍術期輸注紅細胞量用于預測心臟移植術后 AKI 發生危險的敏感度為 92.3%，臨界點 18 mL/kg（圖2）。
圖2
圍術期輸注紅細胞量與心臟移植術后 AKI 的 ROC 曲線
3 討論
近年來國外研究[1-3]顯示心臟移植術后 AKI 發生率高達 40.3%～76%，高于其他心臟手術，其中 Ivey-Miranda 等[3]發現心臟移植術后 AKI 3 期發生率為 20.3%。本研究顯示心臟移植術后 AKI 發生率約 61.9%，其中 AKI 3 期的發生率 31.7%，總體發生率處于較高水平，這和選擇不同的 AKI 標準密切相關，其中 2012 年 KIDGO 指南敏感性較高。同時，AKI 發生率和術后觀察時間相關，術后觀察時間短的研究發生率較觀察時間長的研究低。本研究將術后在 ICU 治療期間出現透析情況患者均納入 RT 組。
本研究結果顯示圍術期血制品的使用與術后 AKI 的發生密切相關，術后 RT 組較非 RT 組圍術期輸注紅細胞量和血漿量更多，術后 24 h 出血量更多，再次手術探查幾率增大（P 均<0.05）。既往研究[7]表明新鮮冰凍血漿是心臟外科術后腎功能衰竭的危險因素。圍術期輸注血漿引起免疫反應，和血漿中含有異體白細胞和其他物質，如脂質和細胞因子帶來的免疫機制有關[7-8]。因本組納入病例數有限，多因素分析中圍術期輸注血漿量未出現陽性結果。臨床中要注意術中止血，減少術后 24 h 出血量，避免再次開胸，減少輸注血漿量。
多因素分析結果顯示圍術期輸注紅細胞量是術后 AKI 的獨立危險因素，優勢比較小（OR=1.115），和既往研究相近（OR=1.18）[9]。本組相關性系數 r=0.686，提示相關性強，即輸紅細胞量越多，AKI 的發生幾率越大。目前專門研究輸血和 AKI 相關性研究較少，Merchant 等[10]發現輸注紅細胞、使用強心藥和縮血管藥是經導管主動脈瓣置換術后 AKI 的獨立危險因素。Freeland 等[11]發現心臟手術后輸血是 AKI 的獨立危險因素。
輸血相關的 AKI 發病機制尚未完全闡明，主要表現在對腎實質的影響：（1）紅細胞儲存相關損傷。研究[12]表明心臟外科手術后輸注儲存時間超過 2 周的紅細胞會增加患者 AKI 的風險，同時也會降低短期和長期生存率。長時間儲存紅細胞會降低紅細胞功能和變形能力，損耗 2，3-二磷酸甘油酸，活性一氧化氮減少，導致血紅蛋白氧離曲線左移，輸氧能力、血管調節作用減弱，加之紅細胞膜脆性增加、促炎物質增加，逐漸溶血導致鐵負荷增加，加劇溶血、鐵負荷、血管收縮和氧化應激等，這些因素可能導致對腎實質的損傷[13-14]。（2）急性溶血反應是心臟移植術后腎損傷非常重要的因素。心臟移植手術體外循環時間較長，本中心體外循環平均時間長達 244.8 min，體外循環的機械物理作用會造成溶血，輸血本身也會加重溶血[15]。溶血產生的腎毒性機制可能與 Tamm-Horsfall 蛋白在腎小管內形成管型致腎小管梗阻相關，同時由于血紅素本身的親脂性、氧化性而出現細胞毒性作用[15-17]。另外體外循環引起缺血-再灌注導致腎損傷后，輸血會進一步加重 AKI 的發生[18]。在以上因素綜合作用下，輸血量和 AKI 發生率呈正相關。
心臟移植術后接受血液透析治療屬于 AKI 的嚴重階段，預示預后不良，本研究顯示心臟移植術后 RT 組較非 RT 組需要更長的術后呼吸機輔助時間、ICU 停留時間和住院時間，死亡率增加（P<0.05）。Nam 等[19]關于輸血量和心臟移植術患者臨床預后的研究中，住院死亡率 8.4%，和本組死亡率相近（ 11.1%），同時研究發現圍術期輸紅細胞超過 6 單位會導致患者住院死亡率和長期死亡率增加，本研究發現圍術期輸注紅細胞超過 18 mL/kg 將會導致 AKI 發生的敏感性和特異性增加，提示臨床中用血注意輸紅細胞量控制在 6～9 單位（1 單位紅細胞≈120 mL）。既往研究證明限制性輸血組將血紅蛋白控制在 7.5 g/dL 以上對心臟術后 AKI 發生率沒有影響[20]。
本研究系回顧性、單中心研究，受制于樣本量有限，納入因素可能不夠全面。
綜上所述，圍術期輸注紅細胞與心臟移植術后 AKI 密切相關，輸血越多，AKI 發生的風險越高，建議心臟移植圍術期開展多種節約用血措施以期降低 AKI 發生率、提高手術成功率。
利益沖突：無。
作者貢獻：曾曉東、雷黎明和吳怡錦負責采集、分析、解釋研究數據和初稿的撰寫；朱衛中、羅丹東、熊衛萍、黃勁松負責設計研究方案并修訂稿件；陳寄梅、莊建負責稿件審核、學術內容指導。
