引用本文： 張衛國, 李勉, 單言歌, 喬濱, 雷彩鵬, 范俊利, 陳強, 劉勤. 食管癌術后頸部吻合口瘺的危險因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(3): 303-307. doi: 10.7507/1007-4848.201908072 復制
食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，手術治療是主要的治療方式，而吻合口瘺是困擾臨床的嚴重并發癥，既往的發生率高達 20% 以上，死亡率高達 50%[1-3]。近年來隨著經驗的累積、手術技術的提高，吻合口瘺的發生率大幅度降低，但一直未能避免[4-5]。本研究回顧性分析我科行食管癌根治術患者的臨床資料，對術后吻合口瘺相關因素進行分析，提出食管癌術后吻合口瘺的獨立危險因素，為臨床工作提供一定依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
收集我科 2010 年 1 月至 2016 年 12 月期間收治的 1 328 例行食管癌根治術患者的臨床資料，其中男 726 例、女 602 例，平均年齡（67.2±14.1）歲。手術前所有患者均行胃鏡明確病變位置并活檢，病理診斷為鱗狀細胞癌，417 例患者術前行化療 2 周期，采用 PF（順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）或 TP（紫杉醇+順鉑）方案，107 例患者行術前放化療 42～50 Gy。本研究已通過我院倫理委員會審批。
所有患者均在靜脈復合氣管插管全身麻醉下行手術治療，左側開胸手術 661 例，右側開胸三切口手術 186 例，胸腹腔鏡聯合微創手術 481 例。均在頸部行食管胃吻合，圓形器械吻合 695 例，手工全層吻合 633 例。胸胃圍巾式包埋吻合口 439 例，其他未包埋。
根據術后有無吻合口瘺的發生，將患者分為兩組，吻合口瘺組 167 例，無吻合口瘺組（一期愈合） 1 161 例。吻合口瘺發生率 12.6%。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
左胸徑路食管癌根治術：靜脈復合雙腔氣管插管全身麻醉后，右側臥位，左側第 6 肋間切口入胸探查，切除食管，清掃中下部縱隔淋巴結，切開膈肌，游離胃，清掃腹部的淋巴結，做管狀胃，左側頸部切口，經食管床上提胸胃，在頸部行食管胃吻合。術后留置胸腔引流管、縱隔引流管、鼻胃腸營養管、胃腸減壓引流管。
右胸徑路三切口食管癌根治術：靜脈復合雙腔氣管插管全身麻醉后，左側臥位，右側第 4 肋間手術切口，入胸探查，切除食管，清掃胸野淋巴結；改平臥位，上腹正中切口，探查腹腔，游離胃，清掃腹部的淋巴結，做管狀胃，左側頸部切口，經食管床上提胸胃，在頸部行食管胃吻合。術后留置胸腔引流管、縱隔引流管、鼻胃腸營養管、胃腸減壓引流管。
胸腹腔鏡聯合食管癌根治術：靜脈復合單腔氣管插管全身麻醉后，左側俯臥位，前傾 15°，分別于肩胛下角線前方第 6、9 肋間，腋中線第 4、7 肋間置入 Trocar，右側密閉的胸腔內充入二氧化碳氣體，壓力約 6～8 mm Hg，建立胸部操作平臺，切除食管，清掃胸野淋巴結；改平臥位，分別于臍部左右旁 1.5 cm、臍水平上方 1 cm、左右鎖骨中線肋緣下切小切口，置入氣腹針和 Trocar，建立氣腹，壓力約 12 mm Hg，建立腹部操作平臺。游離胃，清掃腹部的淋巴結，做管狀胃，左側頸部切口，經食管床上提胸胃，在頸部行食管胃吻合。術后留置胸腔引流管、縱隔引流管、鼻胃腸營養管、胃腸減壓引流管。
1.2.2 吻合口瘺診斷
（1）頸部切口引流出食物殘渣；（2）頸部切口引流出帶泡沫酸臭液體；（3）吞咽或咳嗽時自頸部切口有氣體排出；（4）口服美蘭后自切口有藍色液體流出；（5）切口處有皮下積氣、積液，局部皮膚紅腫熱痛；（6）食管碘海醇造影顯示有造影劑自吻合口處外溢。
1.3 統計學分析
數據分析采用 SPSS 17. 0 軟件包進行。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較釆用 χ2 檢驗。多因素分析用 logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 圍術期結果
1 328 例患者手術時間（4.2±1.5）h，術中出血量（376.0±285.0）mL，清掃淋巴結數（18.0±9.5）枚，胸腔引流時間（3.5±1.2）d，術后住院時間（18.2±9.7）d。167 例（12.6%）患者并發吻合口瘺，566 例（42.6%）患者并發肺部感染，11 例（0.8%）患者并發乳糜胸。5 例發生肺栓塞死亡，2 例發生吻合口瘺后胸胃出血死亡。1 321 例治愈出院。
2.2 影響食管癌根治術后吻合口瘺的單因素分析
通過對 167 例吻合口瘺組和 1 161 例無吻合口瘺組患者的資料進行單因素分析，結果表明患者的體重指數（BMI）、心律失常、術前白蛋白水平、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、術前化療、術前放化療、病變位置、吻合方式、吻合口是否包埋（胸胃圍巾式包埋）、術后并發肺部感染與吻合口瘺相關；見表 1。
表1
發生吻合口瘺的單因素分析（例/
）
2.3 影響食管癌根治術后吻合口瘺的多因素 logistic 回歸分析
將上述單因素分析具有統計學意義的相關危險因素進行多因素 logistic 回歸分析，結果顯示術前患有 COPD、病變位置及術后有無并發肺部感染與術后吻合口瘺發生有關；見表 2。
表2
發生頸部吻合口瘺相關因素的 logistic 回歸分析
3 討論
近些年來，頸部吻合和胸內吻合在食管癌根治術中被廣泛使用，盡管頸部吻合出現瘺的幾率較胸內吻合高（10%～30% vs. 12.1%）[6-8]，但臨床上常因手術切除長度的限制和為了更大的手術切除范圍、較低的圍手術期死亡率，更傾向采用頸部吻合。本研究頸部吻合口瘺發生率為 12.6%，與文獻報道一致[9-10]。
目前，手術前新輔助放化療在臨床上應用廣泛，可以提高患者 5 年生存率，但其對吻合口愈合的影響如何，各家研究結果不一[11-14]，有的研究[13]報道新輔助治療增加吻合口瘺的風險，有的研究[14]認為沒有增加吻合口瘺發生率。本研究顯示術前新輔助放化療增加了部分患者圍手術期的肺部感染、心律失常、吻合口瘺等手術并發癥。我們在實踐中，多采用新輔助治療結束后 4～6 周左右進行手術，在這段時間新輔助治療引起的組織水腫、炎癥反應減輕，有利于外科手術操作，隨著圍手術期經驗的積累以及外科手術經驗的豐富也有利于患者接受更加合理的治療，降低手術后吻合口瘺等手術并發癥的風險。從本研究的數據中能看出接受新輔助治療的患者頸部吻合口瘺的比例高于未接受新輔助治療的患者，但增加幅度有限，且新輔助放化療在消滅亞臨床轉移病灶、降低 T 分期和 N 分期、提高 R0 切除率、延長患者的無病生存時間、提高 5 年生存率、減少圍手術期的一些并發癥方面是可以接受的[15-16]。
人體組織的一期愈合需要豐富血液供應和充足的氧氣供應，頸部吻合口的愈合也不例外，外科操作中不要把食管殘端剝離太長，保持胸胃的血液供應良好、無扭轉、低張力，胃壁保護良好，不要有挫傷、裂傷，術后處理措施得當，充分的胃腸減壓等都有利于減少吻合口瘺的發生。有研究[17]顯示，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、糖尿病、外周血管疾病和吸煙等危險因素在一定程度上導致吻合口部位血液灌注缺陷，進而引起瘺的發生。本研究顯示，上述因素在多因素分析中差異無統計學意義，但是數據提示，具有上述因素的患者吻合口瘺發生率有輕度上升趨勢。
張晗等[18-19]研究顯示，頸段壓力階差是導致頸部吻合口瘺發生率高于胸內吻合的一個重要原因，術后一周時間充分的胃減壓可以減少吻合口瘺的發生。本研究的患者采用頸部吻合，術后 1 周胃腸減壓，無法證實此種觀點，有待后續研究證實。
本研究多因素分析顯示，腫瘤位置、合并 COPD、術后肺部感染是發生頸部吻合口瘺的重要高危因素。研究發現，吸煙使得呼吸道反復長期受刺激，破壞支氣管黏膜內皮細胞表面的纖毛，使纖毛受損、變短，降低其清除呼吸道分泌物的功能。此外，黏膜下腺體增生、肥大，粘液分泌增多，痰液粘稠不易清除，容易阻塞細支氣管并發肺部感染，一旦發生感染，肺部氧氣交換和通氣受損，影響機體的氧氣供應。另外吸煙也是 COPD、冠心病等疾病的高危因素，也會影響機體的氧氣供應。肺部感染是食管癌等胸部手術的常見并發癥之一，在合并有 COPD、吸煙、喉返神經損傷的高齡患者中發生率高。肺部感染后，機體的氧氣攝入減少，出現低氧血癥，影響包括吻合口處等機體各個器官組織的氧氣、血液供應，愈合不良，增加吻合口瘺的發生率[20]。吻合口瘺與肺部感染互為因果，形成惡性循環，增加患者康復難度。有研究[21]顯示，對于高危患者，術后預防性氣管切開可以減少吻合口瘺的發生（30.3% vs. 8.7%）。腫瘤位置越高，手術時清掃淋巴結的范圍就相應提高，甚至需要頸部淋巴結清掃，一定程度上會影響頸部食管的血液灌注，損傷創面對吻合口的愈合也會造成不利影響；另外一個不利因素是腫瘤位置高，為了 R0 切除，食管切除高度也需要增加，這無疑加大了吻合口處的張力。上述因素都會提高吻合口瘺的發生率。
綜上所述，COPD、病變位置及術后并發肺部感染是食管癌術后吻合口瘺發生的獨立危險因素，但本研究僅為一項回顧性研究，需要進行更大樣本量的前瞻性研究以得出更準確的結論。
利益沖突：無。
食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，手術治療是主要的治療方式，而吻合口瘺是困擾臨床的嚴重并發癥，既往的發生率高達 20% 以上，死亡率高達 50%[1-3]。近年來隨著經驗的累積、手術技術的提高，吻合口瘺的發生率大幅度降低，但一直未能避免[4-5]。本研究回顧性分析我科行食管癌根治術患者的臨床資料，對術后吻合口瘺相關因素進行分析，提出食管癌術后吻合口瘺的獨立危險因素，為臨床工作提供一定依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
收集我科 2010 年 1 月至 2016 年 12 月期間收治的 1 328 例行食管癌根治術患者的臨床資料，其中男 726 例、女 602 例，平均年齡（67.2±14.1）歲。手術前所有患者均行胃鏡明確病變位置并活檢，病理診斷為鱗狀細胞癌，417 例患者術前行化療 2 周期，采用 PF（順鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）或 TP（紫杉醇+順鉑）方案，107 例患者行術前放化療 42～50 Gy。本研究已通過我院倫理委員會審批。
所有患者均在靜脈復合氣管插管全身麻醉下行手術治療，左側開胸手術 661 例，右側開胸三切口手術 186 例，胸腹腔鏡聯合微創手術 481 例。均在頸部行食管胃吻合，圓形器械吻合 695 例，手工全層吻合 633 例。胸胃圍巾式包埋吻合口 439 例，其他未包埋。
根據術后有無吻合口瘺的發生，將患者分為兩組，吻合口瘺組 167 例，無吻合口瘺組（一期愈合） 1 161 例。吻合口瘺發生率 12.6%。
1.2 方法
1.2.1 手術方法
左胸徑路食管癌根治術：靜脈復合雙腔氣管插管全身麻醉后，右側臥位，左側第 6 肋間切口入胸探查，切除食管，清掃中下部縱隔淋巴結，切開膈肌，游離胃，清掃腹部的淋巴結，做管狀胃，左側頸部切口，經食管床上提胸胃，在頸部行食管胃吻合。術后留置胸腔引流管、縱隔引流管、鼻胃腸營養管、胃腸減壓引流管。
右胸徑路三切口食管癌根治術：靜脈復合雙腔氣管插管全身麻醉后，左側臥位，右側第 4 肋間手術切口，入胸探查，切除食管，清掃胸野淋巴結；改平臥位，上腹正中切口，探查腹腔，游離胃，清掃腹部的淋巴結，做管狀胃，左側頸部切口，經食管床上提胸胃，在頸部行食管胃吻合。術后留置胸腔引流管、縱隔引流管、鼻胃腸營養管、胃腸減壓引流管。
胸腹腔鏡聯合食管癌根治術：靜脈復合單腔氣管插管全身麻醉后，左側俯臥位，前傾 15°，分別于肩胛下角線前方第 6、9 肋間，腋中線第 4、7 肋間置入 Trocar，右側密閉的胸腔內充入二氧化碳氣體，壓力約 6～8 mm Hg，建立胸部操作平臺，切除食管，清掃胸野淋巴結；改平臥位，分別于臍部左右旁 1.5 cm、臍水平上方 1 cm、左右鎖骨中線肋緣下切小切口，置入氣腹針和 Trocar，建立氣腹，壓力約 12 mm Hg，建立腹部操作平臺。游離胃，清掃腹部的淋巴結，做管狀胃，左側頸部切口，經食管床上提胸胃，在頸部行食管胃吻合。術后留置胸腔引流管、縱隔引流管、鼻胃腸營養管、胃腸減壓引流管。
1.2.2 吻合口瘺診斷
（1）頸部切口引流出食物殘渣；（2）頸部切口引流出帶泡沫酸臭液體；（3）吞咽或咳嗽時自頸部切口有氣體排出；（4）口服美蘭后自切口有藍色液體流出；（5）切口處有皮下積氣、積液，局部皮膚紅腫熱痛；（6）食管碘海醇造影顯示有造影劑自吻合口處外溢。
1.3 統計學分析
數據分析采用 SPSS 17. 0 軟件包進行。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用 t 檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較釆用 χ2 檢驗。多因素分析用 logistic 回歸分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 圍術期結果
1 328 例患者手術時間（4.2±1.5）h，術中出血量（376.0±285.0）mL，清掃淋巴結數（18.0±9.5）枚，胸腔引流時間（3.5±1.2）d，術后住院時間（18.2±9.7）d。167 例（12.6%）患者并發吻合口瘺，566 例（42.6%）患者并發肺部感染，11 例（0.8%）患者并發乳糜胸。5 例發生肺栓塞死亡，2 例發生吻合口瘺后胸胃出血死亡。1 321 例治愈出院。
2.2 影響食管癌根治術后吻合口瘺的單因素分析
通過對 167 例吻合口瘺組和 1 161 例無吻合口瘺組患者的資料進行單因素分析，結果表明患者的體重指數（BMI）、心律失常、術前白蛋白水平、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病、術前化療、術前放化療、病變位置、吻合方式、吻合口是否包埋（胸胃圍巾式包埋）、術后并發肺部感染與吻合口瘺相關；見表 1。
表1
發生吻合口瘺的單因素分析（例/）
2.3 影響食管癌根治術后吻合口瘺的多因素 logistic 回歸分析
將上述單因素分析具有統計學意義的相關危險因素進行多因素 logistic 回歸分析，結果顯示術前患有 COPD、病變位置及術后有無并發肺部感染與術后吻合口瘺發生有關；見表 2。
表2
發生頸部吻合口瘺相關因素的 logistic 回歸分析
3 討論
近些年來，頸部吻合和胸內吻合在食管癌根治術中被廣泛使用，盡管頸部吻合出現瘺的幾率較胸內吻合高（10%～30% vs. 12.1%）[6-8]，但臨床上常因手術切除長度的限制和為了更大的手術切除范圍、較低的圍手術期死亡率，更傾向采用頸部吻合。本研究頸部吻合口瘺發生率為 12.6%，與文獻報道一致[9-10]。
目前，手術前新輔助放化療在臨床上應用廣泛，可以提高患者 5 年生存率，但其對吻合口愈合的影響如何，各家研究結果不一[11-14]，有的研究[13]報道新輔助治療增加吻合口瘺的風險，有的研究[14]認為沒有增加吻合口瘺發生率。本研究顯示術前新輔助放化療增加了部分患者圍手術期的肺部感染、心律失常、吻合口瘺等手術并發癥。我們在實踐中，多采用新輔助治療結束后 4～6 周左右進行手術，在這段時間新輔助治療引起的組織水腫、炎癥反應減輕，有利于外科手術操作，隨著圍手術期經驗的積累以及外科手術經驗的豐富也有利于患者接受更加合理的治療，降低手術后吻合口瘺等手術并發癥的風險。從本研究的數據中能看出接受新輔助治療的患者頸部吻合口瘺的比例高于未接受新輔助治療的患者，但增加幅度有限，且新輔助放化療在消滅亞臨床轉移病灶、降低 T 分期和 N 分期、提高 R0 切除率、延長患者的無病生存時間、提高 5 年生存率、減少圍手術期的一些并發癥方面是可以接受的[15-16]。
人體組織的一期愈合需要豐富血液供應和充足的氧氣供應，頸部吻合口的愈合也不例外，外科操作中不要把食管殘端剝離太長，保持胸胃的血液供應良好、無扭轉、低張力，胃壁保護良好，不要有挫傷、裂傷，術后處理措施得當，充分的胃腸減壓等都有利于減少吻合口瘺的發生。有研究[17]顯示，高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、糖尿病、外周血管疾病和吸煙等危險因素在一定程度上導致吻合口部位血液灌注缺陷，進而引起瘺的發生。本研究顯示，上述因素在多因素分析中差異無統計學意義，但是數據提示，具有上述因素的患者吻合口瘺發生率有輕度上升趨勢。
張晗等[18-19]研究顯示，頸段壓力階差是導致頸部吻合口瘺發生率高于胸內吻合的一個重要原因，術后一周時間充分的胃減壓可以減少吻合口瘺的發生。本研究的患者采用頸部吻合，術后 1 周胃腸減壓，無法證實此種觀點，有待后續研究證實。
本研究多因素分析顯示，腫瘤位置、合并 COPD、術后肺部感染是發生頸部吻合口瘺的重要高危因素。研究發現，吸煙使得呼吸道反復長期受刺激，破壞支氣管黏膜內皮細胞表面的纖毛，使纖毛受損、變短，降低其清除呼吸道分泌物的功能。此外，黏膜下腺體增生、肥大，粘液分泌增多，痰液粘稠不易清除，容易阻塞細支氣管并發肺部感染，一旦發生感染，肺部氧氣交換和通氣受損，影響機體的氧氣供應。另外吸煙也是 COPD、冠心病等疾病的高危因素，也會影響機體的氧氣供應。肺部感染是食管癌等胸部手術的常見并發癥之一，在合并有 COPD、吸煙、喉返神經損傷的高齡患者中發生率高。肺部感染后，機體的氧氣攝入減少，出現低氧血癥，影響包括吻合口處等機體各個器官組織的氧氣、血液供應，愈合不良，增加吻合口瘺的發生率[20]。吻合口瘺與肺部感染互為因果，形成惡性循環，增加患者康復難度。有研究[21]顯示，對于高危患者，術后預防性氣管切開可以減少吻合口瘺的發生（30.3% vs. 8.7%）。腫瘤位置越高，手術時清掃淋巴結的范圍就相應提高，甚至需要頸部淋巴結清掃，一定程度上會影響頸部食管的血液灌注，損傷創面對吻合口的愈合也會造成不利影響；另外一個不利因素是腫瘤位置高，為了 R0 切除，食管切除高度也需要增加，這無疑加大了吻合口處的張力。上述因素都會提高吻合口瘺的發生率。
綜上所述，COPD、病變位置及術后并發肺部感染是食管癌術后吻合口瘺發生的獨立危險因素，但本研究僅為一項回顧性研究，需要進行更大樣本量的前瞻性研究以得出更準確的結論。
利益沖突：無。
