近年在多種惡性腫瘤中發現程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）信號通路影響機體抗腫瘤免疫，其中抑制 PD-1/PD-L1 在晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療中有良好療效。本文針對 PD-1/PD-L1 抗體治療晚期 NSCLC 臨床進展進行綜述。
引用本文： 白文粱, 劉磊, 王桂閣, 張家齊, 李單青. PD-1/PD-L1 抗體治療晚期非小細胞肺癌研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(8): 953-959. doi: 10.7507/1007-4848.201908027 復制
肺癌為患病率、致死率最高的腫瘤之一。2018 年肺癌新發患者預估占所有腫瘤的 11.6%，死亡患者占所有腫瘤的 18.4%[1]，均以非小細胞肺癌（NSCLC）為主。目前，晚期 NSCLC 標準化療緩解率、生存期延長有限，能接受基因靶向治療的患者范圍小且后期耐藥不可避免[2]。隨著腫瘤免疫研究的深入，免疫檢查點程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）的發現給晚期 NSCLC 治療帶來新思路。
1 抗腫瘤免疫
抗腫瘤免疫是機體抵抗腫瘤最重要的防護，抗原呈遞細胞（APC）捕捉腫瘤釋放的抗原呈遞給 T 細胞，激活的效應 T 細胞特異性浸潤“腫瘤床”并殺死腫瘤細胞，釋放更多腫瘤抗原，形成腫瘤-免疫循環。該過程中既有正性共刺激分子增強免疫應答，也有負性共刺激分子作為免疫檢查點調節免疫，避免機體正常細胞受攻擊。惡性腫瘤機體免疫中，共刺激分子異常，影響免疫循環，減弱抗腫瘤免疫，形成免疫逃逸。目前抗腫瘤免疫治療的主要方向有：腫瘤疫苗加強循環、定制 T 細胞增強免疫、抗體激活 T 細胞等[3]。其中，多項研究發現，阻斷負性共刺激分子 PD-1/PD-L1 后，晚期腫瘤尤其是 NSCLC 有明顯臨床獲益。
PD-1 與配體 PD-L1、PD-L2 均屬于 B7 免疫球蛋白家族。PD-1 主要表達于 T 細胞、B 細胞、NKT 細胞、DC 細胞、單核細胞等活化的免疫細胞細胞膜[4]。PD-L1 為 PD-1 主要配體[4]，在 T 細胞、B 細胞、DC 細胞、巨噬細胞、間充質干細胞、骨髓源性肥大細胞和非造血細胞中表達[5]，在心臟、肺、肝臟、胎盤等非淋巴器官也表達[4]，同時在乳腺、肺、消化道、卵巢、肝臟、膀胱、皮膚等多個部位的惡性腫瘤中也發現 PD-L1 有不同程度表達[5]。PD-L2 僅在 DC 細胞、巨噬細胞、骨髓源性肥大細胞、50%～70% 的腹膜 B1 細胞中表達[5]。兩個配體表達范圍的不同提示各自作用的差異，目前認為 PD-L1 在腫瘤免疫逃逸中起主要作用。PD-1 結合 PD-L1 后，通過阻斷磷脂酰肌醇激酶 3 的活化并抑制蛋白激酶 B 的激活、抑制抗凋亡基因 Bcl-xl 的表達[6]、影響能量代謝并加速 T 細胞能量耗盡[7]、募集 SHP-2 磷酸酶形成負性共刺激分子團[8]等方式抑制免疫反應，減少周圍組織損傷，避免發生自身免疫性疾病。而腫瘤微環境中 PD-1/PD-L1 通路異常活躍，負性調控過強，導致自身抗腫瘤免疫減弱，腫瘤細胞因此獲得免疫逃逸[9]。腫瘤細胞表達的 PD-L1 在沒有 PD-1 時也能向胞內傳遞信號調節葡萄糖代謝，調控腫瘤細胞免疫耐受[10]。抑制該免疫檢查點，提升機體抗腫瘤免疫，成為一個有效策略。
2 PD-1/PD-L1 抗體
2.1 PD-1 抗體
2.1.1 納武單抗（Nivolumab）
完成Ⅰ期安全評估后，一項Ⅱ期試驗[11]招募 117 例二線及以后治療狀態的晚期肺鱗癌患者接受納武單抗單藥治療，客觀緩解率（ORR）達 14.5%，中位生存期（mOS）為 8.2 個月，一年生存率（OSR）為 40.8%，顯示了納武單抗治療晚期耐藥肺鱗癌的重要臨床意義。2015 年 3 月美國食品藥品監督管理局（FDA）批準該藥成為首個針對一線化療期間或之后疾病進展晚期肺鱗癌的 PD-1 抗體。Ⅲ期試驗 Checkmate 017[12]和 Checkmate 057[13]分別研究納武單抗對多西他賽治療一線化療失敗的晚期鱗癌（272 例）和非鱗癌（582 例）的療效，其中鱗癌患者抗體組和對照組 mOS 分別為 9.2 個月和 6.0 個月，緩解率（RR）為 20% 和 9%，中位緩解持續時間（mDOR）分別為未達到（NR）和 8.4 個月，中位無進展生存期（mPFS）為 3.5 個月和 2.8 個月；非鱗癌患者抗體組和對照組 mOS 分別為 12.2 個月和 9.4 個月，RR 為 19% 和 12%，mDOR 為 17.2 個月和 5.6 個月，mPFS 無明顯優勢。將 PD-L1>1% 分為陽性，發現鱗癌患者 PD-L1 表達與抗體療效無明顯相關；PD-L1 陽性表達的非鱗癌患者較陰性表達患者抗體治療的 ORR 更高（31% vs. 9%）。2015 年 10 月，美國 FDA 通過納武單抗二線治療不限組織類型晚期 NSCLC。兩年隨訪數據發現，接受抗體治療的鱗癌、非鱗癌 OSR 為 23%、29%，均優于多西他賽治療，抗體組死亡風險較對照組下降 28%[14]。
一項Ⅲ期試驗 Checkmate 026[15]對比納武單抗和化療一線治療晚期或復發 NSCLC 療效，結果顯示抗體組（211 例）和化療組（212 例）mPFS 分別為 4.2 個月和 5.9 個月，抗體組 mOS、RR 較化療組無優勢。亞組分析不論病理類型、PD-L1 表達高低，均未發現納武單抗一線治療 NSCLC 優勢。但腫瘤突變負荷（TMB）亞組中，高 TMB 組（≥243 mut/mb）抗體治療患者 mPFS 長于低-中 TMB 組（≤242 mut/mb）（9.7 個月 vs. 4.1 個月），提示 TMB 或許與抗體治療療效相關。隨后Ⅰ期試驗 Checkmate 012[16]聯用納武單抗、CTLA-4 抗體伊匹單抗（Ipilimumab）治療初治晚期 NSCLC 發現臨床緩解，Ⅲ期試驗 Checkmate 227[17]招募初治的晚期或復發 NSCLC 患者，腫瘤 PD-L1≥1% 患者接受納武單抗與伊匹單抗聯合、納武單抗單藥或化療；PD-L1<1% 患者接受兩抗體聯合、納武單抗聯合化療或化療，主要研究終點為抗體聯合組和化療組里高 TMB（>10 mut/mb）患者 PFS 和兩組所有患者的 OS。2018 年 4 月該試驗最新數據顯示：TMB 高表達患者抗體聯合治療與化療相比 mPFS 分別為 7.2 個月、5.5 個月，ORR 分別為 45.3%、26.9%，mDOR 為 NR、5.4 個月；不受 PD-L1 表達、病理類型影響，抗體聯合治療均較化療顯著延長患者 PFS；統計分析未發現 TMB 表達與 PD-L1 表達相關。該試驗證實了免疫抗體聯合治療療效，期待后續 OS 數據。
2.1.2 派姆單抗（Pembrolizumab）
Ⅰ期試驗 Keynote 001[18]招募初治或經治晚期 NSCLC 患者接受派姆單抗治療，ORR 達 19.4%，mDOR 為 12.5 個月。PD-L1≥50% 患者 ORR 為 45.2%，PD-L1 1%～49% 患者 ORR 為 16.5%，PD-L1<1% 患者 ORR 為 10.7%，提示派姆單抗治療晚期 NSCLC 有效且與 PD-L1 表達相關。隨后Ⅱ/Ⅲ期試驗 Keynote 010[19]對比派姆單抗與化療二線治療 PD-L1 表達≥1% 的晚期 NSCLC，1 034 例患者分為抗體低劑量組（2 mg/kg）、抗體高劑量組（10 mg/kg）和多西他賽組，3 組患者 mOS 分別為 10.4 個月、12.7 個月和 8.5 個月，ORR 為 18%、18% 和 9%，PFS 無明顯差異。PD-L1 高表達（≥50%）患者 3 組 mOS 分別為 14.9 個月、17.3 個月和 8.2 個月，ORR 分別為 30%、29% 和 8%；PD-L1 低表達（1%～49%）患者抗體治療 OS 獲益明顯減小，但仍優于化療。2015 年 10 月美國 FDA 批準派姆單抗二線治療 PD-L1≥1% 的晚期或轉移 NSCLC 患者。2018 年 10 月該研究后續數據顯示：總體人群抗體治療與多西他賽治療 mOS 分別為 11.8 個月和 8.4 個月，PD-L1≥50% 的患者抗體治療 mOS 為 16.9 個月。
Ⅲ期試驗 Keynote 024[20]納入 305 例 PD-L1≥50% 且無表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變的晚期 NSCLC 患者接受抗體或化療一線治療，兩組 PFS 分別為 10.3 個月和 6 個月，ORR 為 44.8% 和 27.8%。2016 年 10 月美國 FDA 批準派姆單抗一線治療無 EGFR、ALK 突變，PD-L1≥50% 晚期或轉移 NSCLC。2017 年該試驗更新數據顯示，抗體組與化療組 mOS 分別為 NR 和 14.5 個月，兩組 OSR 分別為 61.2% 和 43.0%。隨后Ⅲ期試驗 Keynote 042[21]招募無 EGFR、ALK 突變晚期 NSCLC 患者 1 274 例，接受抗體或化療一線治療。2018 年最新結果顯示，抗體組和化療組 PD-L1 表達≥1% 患者 mOS 分別為 16.7 個月和 12.1 個月，ORR 分別為 27.3% 和 26.5%；PD-L1≥50% 患者 mOS 分別為 20.0 個月和 12.2 個月，ORR 分別為 39.5% 和 32.0%。提示 PD-L1 高表達患者更容易從派姆單抗一線治療中獲益。
Ⅱ期試驗 Keynote 021[22]招募 123 例無 EGFR、ALK 突變非鱗癌轉移性 NSCLC（mNSCLC）患者接受抗體聯合培美曲塞+卡鉑或培美曲塞+卡鉑一線治療，聯合組和化療組 ORR 分別為 55%、29%，兩組 mDOR 分別為 8.0 個月、4.9 個月，OS 無明顯差異；未發現 PD-L1 表達高低與聯合治療效果相關。24 個月隨訪顯示聯合治療持續獲益，兩組 mPFS 分別為 24.0 個月和 9.3 個月，mOS 分別為 NR 和 21.1 個月[23]。2017 年 5 月美國 FDA 批準派姆單抗聯用培美曲塞+卡鉑一線治療非鱗癌 mNSCLC。Ⅲ期試驗 Keynote 189[24]招募 616 例無 EGFR、ALK 突變非鱗癌 mNSCLC 接受派姆單抗或安慰劑聯用培美曲塞+鉑類一線治療，兩組 mOS 分別為 NR、11.3 個月，mPFS 分別為 8.8 個月、4.9 個月，ORR 分別為 47.6%、18.9%，mDOR 分別為 11.2 個月、7.8 個月。PD-L1 各亞組均優于對照組，臨床治療效果與 PD-L1 表達有相關性。2018 年 8 月美國 FDA 批準派姆單抗與培美曲塞、鉑類聯用一線治療無 EGFR、ALK 突變非鱗癌 mNSCLC。
Ⅲ期試驗 Keynote 407[25]招募 559 例晚期轉移鱗癌患者，接受派姆單抗或安慰劑聯合卡鉑+紫杉醇一線治療，mOS 分別為為 15.9 個月、11.3 個月，mPFS 為 6.4 個月、4.8 個月，ORR 分別為 57.9%、38.4%，mDOR 為 7.7 個月、4.8 個月。亞組未發現 OS 與 PD-L1 表達有聯系，但高表達組 mPFS 較低表達組長，分別為 8.0 個月、6.3 個月。2018 年 10 月美國 FDA 通過派姆單抗聯合卡鉑、紫杉醇一線治療晚期轉移鱗癌。
2.2 PD-L1 抗體
2.2.1 阿特珠單抗（Atezolizumab）
Ⅰ期試驗[26]發現阿特珠單抗能有效治療晚期 NSCLC 患者后，Ⅱ期 POPLAR 試驗[27]招募 287 例晚期 NSCLC 患者接受抗體或多西他賽二線治療，結果顯示抗體組 OS 為 12.6 個月，化療組為 9.7 個月；兩組 mDOR 分別為 14.3 個月和 7.2 個月。將腫瘤細胞（TC）及腫瘤浸潤免疫細胞（IC）PD-L1 表達分層（TC3≥50%，5%≤TC2<50%，1%≤TC1<5%，TC0<1%；IC3≥10%，5%≤IC2<10%，1%≤IC1<5%，IC0<1%）：兩組 TC0 或 IC0 患者 mOS 均為 9.7 個月，兩組 TC 或 IC1/2/3 患者 mOS 分別為 15.5 個月和 9.2 個月，其中 TC 或 IC3 組療效差異最大（15.5 個月 vs. 11.1 個月）。Ⅲ期臨床試驗 OAK[28]繼續研究阿特珠單抗二線治療晚期 NSCLC，結果顯示抗體組 OS 為 13.8 個月，化療組為 9.6 個月；無論 PD-L1 表達高低，抗體組 OS 均獲益，但高表達組獲益更多。抗體組 mDOR 為 16.3 個月，化療組為 6.2 個月，未發現 PD-L1 表達對 DOR 的影響。兩組僅 TC 表達 PD-L1 患者 mOS 分別為 13.2 個月和 12.0 個月，僅 IC 表達 PD-L1 患者 mOS 分別為 14.3 個月和 9.8 個月。2016 年 10 月美國 FDA 批準阿特珠單抗二線治療晚期 NSCLC。
Ⅱ期試驗 BIRCH[29]招募無中樞神經系統轉移、TC 或 IC PD-L1>5% 的晚期 NSCLC 患者 659 例接受阿特珠單抗治療，其中初治患者 ORR 為 22%，mPFS 達 5.4 個月，TC3 或 IC3 患者 ORR 最高為 31%。截至 2016 年 8 月初治患者 mOS 為 23.5 個月、高表達組 mOS 最高為 26.9 個月，由于該試驗未與化療對比，需要進一步研究。隨后Ⅲ期試驗 IMpower 131[30]聯合阿特珠單抗、卡鉑、紫杉醇或蛋白結合性紫杉醇一線治療晚期鱗癌，2018 年 1 月公布抗體+卡鉑+蛋白結合性紫杉醇組（343 例）與卡鉑+紫杉醇組（340 例）最新數據：兩組 mPFS 為 6.3 個月、5.6 個月，mDOR 為 7.2 個月、5.2 個月，OS 無明顯差異。亞組分析僅高表達組（TC3 或 IC3）抗體聯用效果優于化療：mPFS 分別為 10.1 個月和 5.5 個月，mDOR 分別為 18.7 個月和 5.3 個月，mOS 分別為 23.6 個月和 14.1 個月。Ⅲ期研究 IMpower 150[31]招募晚期非鱗癌患者接受阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗（ABCP）、貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）、阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP）一線治療，主要研究終點為無 EGFR、ALK 突變患者（ITT-WT）和 T 效應基因高表達患者（Teff-high WT）的 PFS 以及 OS。截至 2017 年 9 月，接受 ABCP 和 BCP 治療的 ITT-WT 患者 mPFS 分別為 8.3 個月和 6.8 個月，Teff-high WT 患者 mPFS 為 11.3 個月和 6.8 個月。無論 PD-L1 表達高低，ABCP 組均較 BCP 組 PFS 獲益好，PD-L1 高表達 mPFS 獲益最高。2018 年 1 月公布 OS 數據：ITT-WT 接受 ABCP 和 BCP 治療的 mOS 分別為 19.2 個月、14.7 個月，不論 PD-L1 表達與否，ABCP 組均優于 BCP 組，其中 PD-L1 表達患者 mOS 分別為 22.5 個月和 16.4 個月，Teff-high WT 患者 mOS 分別為 25.0 個月和 16.7 個月。證實多抗體聯合化療治療晚期非鱗癌患者有效，與 PD-L1 表達及 Teff 高低相關，2018 年 12 月美國 FDA 批準阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗一線治療無 EGFR、ALK 突變晚期 mNSCLC。
2.2.2 德瓦魯單抗（Durvalumab）
Ⅲ期試驗 PACIFIC[32]評估該藥對 2 程及以上放化療后未進展的Ⅲ期不可切除 NSCLC 患者的鞏固治療效果，患者接受抗體（473 例）或安慰劑（236 例）治療 12 個月。抗體組 mPFS 達 16.8 個月，安慰劑組 5.6 個月，不論 PD-L1 表達高低，抗體治療均有獲益。2018 年 2 月美國 FDA 批準德瓦魯單抗治療放化療后未進展的Ⅲ期不可切除 NSCLC。2018 年 3 月更新數據[33]顯示，兩組 mOS 分別為 NR 和 28.7 個月，中位死亡和遠處轉移時間分別為 28.3 個月和 16.2 個月，ORR 分別為 30.0% 和 17.8%，mDOR 分別為 NR 和 18.4 個月。Ⅲ期試驗 ARCTIC[34]招募 2 程化療后（至少 1 程含鉑化療）晚期 NSCLC 患者，評估該藥單藥治療 PD-L1 表達≥25% 的患者、聯合 Tremelimumab（CTLA-4 單抗）治療 PD-L1 表達<25% 的患者與一線化療（SoC）療效。2018 年 10 月初步數據顯示，PD-L1 表達≥25% 的患者抗體單藥治療及 SoC 組 mOS 分別為 11.7 個月和 6.8 個月，mPFS 分別為 3.8 個月和 2.2 個月，ORR 分別為 35.5% 和 12.5%。PD-L1 表達<25% 患者接受抗體聯合治療與 SoC 治療相比，mOS 分別為 11.5 個月和 8.7 個月，mPFS 均為 3.5 個月，ORR 分別為 14.9% 和 6.8%，體現出德瓦魯單抗三線治療優勢。
德瓦魯單抗一線治療晚期 NSCLC 是否有效目前還存在爭議：Ⅰ期試驗 NCT02000947[35]發現德瓦魯單抗聯合 Tremelimumab 治療晚期 NSCLC，ORR 可達 17%。但Ⅲ期試驗 MYSTIC 并未發現該聯合方案對比化療治療 mNSCLC 有 PFS 獲益優勢。目前進行的 NEPTUNE 試驗繼續沿用該聯合方案一線治療無 EGFR、ALK 突變晚期 NSCLC 患者，期待該試驗結果。
3 抗體治療效果預測指標
接受 PD-1/PD-L1 抗體治療的患者并非都能獲益，前期有效后期也可能出現繼發性耐藥。如何預測抗體治療有效、如何篩選獲益患者成為研究共識。
3.1 腫瘤細胞
3.1.1 PD-L1
理論上 PD-L1 表達越高腫瘤細胞免疫抑制越強，因此 PD-L1 也被多數試驗首選為治療效果預測指標。多個針對 NSCLC 的 PD-1/PD-L1 抗體Ⅱ/Ⅲ期研究都發現腫瘤細胞 PD-L1 高表達患者在 PFS、OS 或 ORR 等方面較低表達患者有優勢[18-19, 21, 24, 27-28, 30-31]。但不同試驗 PD-L1 表達截斷值設定不同，沒有 PD-L1 表達陽性或高表達的公認指標，療效并不與表達嚴格相關，某些試驗中低表達或陰性表達的患者也能有很好的臨床獲益[36]。考慮到腫瘤細胞 PD-L1 表達是由不同促炎癥細胞因子和腫瘤突變基因激活不同通路形成[10]，基因突變、膜蛋白結構都影響 PD-L1 分子的功能和穩定，抗體及藥物方案差異、患者是否初治、病理獲取方式及時間等是否影響腫瘤細胞 PD-L1 表達還需繼續研究。抗腫瘤免疫由多環節共同參與，僅靠 PD-L1 預測療效是不準確的。
3.1.2 TMB
TMB 即腫瘤基因外顯子編碼區每兆堿基突變數目。Rizvi 等[37]分析了 30 例派姆單抗治療晚期 NSCLC 患者的 TMB 情況，高 TMB 患者 ORR 比低 TMB 患者高，與 PD-L1 表達無明顯關系。Checkmate 012 后續數據也發現高 TMB 與 ORR、DOR 增加相關[38]。Checkmate 026[15]和 Checkmate 227[17]研究了 TMB 與納武單抗臨床療效相關性，高 TMB 較低 TMB 患者接受抗體治療生存獲益延長，未發現 TMB 與 PD-L1 表達相關。但是腫瘤微環境中 APC 活動受到抑制，影響機體免疫對 TMB 的識別，也間接影響 TMB 預測效力[39]。
3.1.3 上皮-間質轉換（EMT）
上皮細胞獲得間葉細胞組織特性。一項肺腺癌的研究[40]發現，EMT 獨立于 TMB，具有 EMT 特性的腫瘤細胞 PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IFNγ、IDO 等免疫檢查點及免疫分子表達量更多，是一個潛在的預測指標。
3.1.4 腫瘤驅動基因突變
腫瘤驅動基因包括 EGFR、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）及 ALK 等的突變是 NSCLC 常見發病機制之一。多個研究[41-42]發現，與 KRAS 突變相比，EGFR 突變經 p-ERK1/2/p-c-Jun 通路提升 PD-L1 表達，阻斷 EGFR 能減少 PD-L1 表達，間接增強機體免疫。納入驅動基因突變患者的幾項Ⅲ期試驗還未發現突變基因與臨床效果明顯相關，病情驅動基因突變腫瘤多缺乏腫瘤浸潤淋巴細胞[43]，影響免疫能力。腫瘤驅動基因在 PD-1、PD-L1 調控機制里是否發揮作用以及兩類靶向藥能否聯用，目前還有很大爭議。
3.2 腫瘤微環境
3.2.1 腫瘤浸潤免疫細胞（IC）
考慮到 PD-L1 在免疫微環境里的細胞表面也表達，POPLAR 試驗[27]檢測了入組患者 IC 的 PD-L1 表達水平，PD-L1 高表達的患者接受抗體治療的 mOS 比低表達患者長。OAK[28]、IMpower 131 試驗[30]都顯示 IC 高表達 PD-L1 患者接受抗體治療臨床獲益更好。針對腫瘤微環境中 PD-L1 表達促進腫瘤免疫抑制的相關研究還在進行中，需要更多數據來驗證。
3.2.2 調節 T 細胞（Tregs）和效應 T 細胞（Teff）
Tregs 能分泌白介素-10（IL-10）、IL-3 等因子抑制 Teff，抑制機體抗腫瘤免疫，高 Tregs/Teffs 比值預示腫瘤預后更差。研究[44]發現去除腫瘤微環境中的 Tregs 后機體抗腫瘤免疫能力增強。IMpower 150[31]分析了 Teff 高表達患者預后，發現該類患者接受抗體聯合治療 mPFS、mOS 更長。Teff 亞群之一細胞毒性 T 細胞（CTL）是 CD8 主要表達細胞之一。分析患者 CD8 濃度，發現緩解患者較不緩解患者 CD8 濃度高（17.1% vs. 5.6%）[45]。因此有觀點[46]認為 CD8 T 細胞數量可以作為免疫抗體治療的間接預測指標。
3.3 吸煙史
吸煙作為肺癌的致癌因素之一，與 TMB 升高有關[47]。吸煙誘導免疫抑制因子產生，促進炎癥環境形成，誘導 PD-L1 表達[48]。多項臨床試驗[13, 16-18, 20, 30, 32]都發現有吸煙史的患者較不吸煙者 PD-1/PD-L1 抗體治療預后更好。
3.4 病理類型
NSCLC 病理類型細分為鱗癌、腺癌等。與非鱗癌相比，鱗癌細胞表達更多 MAGE-A3、MAGE-A4、NY-ESO 等腫瘤抗原[49]，持續表達 p63、CK5/6、34bE12 等分子，可能與 PD-1/PD-L1 通路的免疫抗體藥療效有潛在聯系。目前Ⅲ期臨床數據中，鱗癌患者主要在派姆單抗治療中有獲益趨勢，非鱗癌患者多在納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗治療中有獲益趨勢。考慮到試驗方案和藥物不同，病理類型多被作為間接指標。
4 總結與展望
在發現 PD-1/PD-L1 抗體治療晚期 NSCLC 有效后，如何進一步提高患者獲益成為下一個研究焦點。多項試驗證實聯合治療調動多個免疫環節可以提高抗腫瘤免疫效果。進一步提高預測效率、拓寬獲益患者人群、提高總生存率、延長術后無病生存期等需要我們繼續探索。
利益沖突：無。
作者貢獻：白文粱負責分析、撰寫論文，劉磊、王桂閣、張家齊負責收集資料；李單青負責論文審校。
肺癌為患病率、致死率最高的腫瘤之一。2018 年肺癌新發患者預估占所有腫瘤的 11.6%，死亡患者占所有腫瘤的 18.4%[1]，均以非小細胞肺癌（NSCLC）為主。目前，晚期 NSCLC 標準化療緩解率、生存期延長有限，能接受基因靶向治療的患者范圍小且后期耐藥不可避免[2]。隨著腫瘤免疫研究的深入，免疫檢查點程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）的發現給晚期 NSCLC 治療帶來新思路。
1 抗腫瘤免疫
抗腫瘤免疫是機體抵抗腫瘤最重要的防護，抗原呈遞細胞（APC）捕捉腫瘤釋放的抗原呈遞給 T 細胞，激活的效應 T 細胞特異性浸潤“腫瘤床”并殺死腫瘤細胞，釋放更多腫瘤抗原，形成腫瘤-免疫循環。該過程中既有正性共刺激分子增強免疫應答，也有負性共刺激分子作為免疫檢查點調節免疫，避免機體正常細胞受攻擊。惡性腫瘤機體免疫中，共刺激分子異常，影響免疫循環，減弱抗腫瘤免疫，形成免疫逃逸。目前抗腫瘤免疫治療的主要方向有：腫瘤疫苗加強循環、定制 T 細胞增強免疫、抗體激活 T 細胞等[3]。其中，多項研究發現，阻斷負性共刺激分子 PD-1/PD-L1 后，晚期腫瘤尤其是 NSCLC 有明顯臨床獲益。
PD-1 與配體 PD-L1、PD-L2 均屬于 B7 免疫球蛋白家族。PD-1 主要表達于 T 細胞、B 細胞、NKT 細胞、DC 細胞、單核細胞等活化的免疫細胞細胞膜[4]。PD-L1 為 PD-1 主要配體[4]，在 T 細胞、B 細胞、DC 細胞、巨噬細胞、間充質干細胞、骨髓源性肥大細胞和非造血細胞中表達[5]，在心臟、肺、肝臟、胎盤等非淋巴器官也表達[4]，同時在乳腺、肺、消化道、卵巢、肝臟、膀胱、皮膚等多個部位的惡性腫瘤中也發現 PD-L1 有不同程度表達[5]。PD-L2 僅在 DC 細胞、巨噬細胞、骨髓源性肥大細胞、50%～70% 的腹膜 B1 細胞中表達[5]。兩個配體表達范圍的不同提示各自作用的差異，目前認為 PD-L1 在腫瘤免疫逃逸中起主要作用。PD-1 結合 PD-L1 后，通過阻斷磷脂酰肌醇激酶 3 的活化并抑制蛋白激酶 B 的激活、抑制抗凋亡基因 Bcl-xl 的表達[6]、影響能量代謝并加速 T 細胞能量耗盡[7]、募集 SHP-2 磷酸酶形成負性共刺激分子團[8]等方式抑制免疫反應，減少周圍組織損傷，避免發生自身免疫性疾病。而腫瘤微環境中 PD-1/PD-L1 通路異常活躍，負性調控過強，導致自身抗腫瘤免疫減弱，腫瘤細胞因此獲得免疫逃逸[9]。腫瘤細胞表達的 PD-L1 在沒有 PD-1 時也能向胞內傳遞信號調節葡萄糖代謝，調控腫瘤細胞免疫耐受[10]。抑制該免疫檢查點，提升機體抗腫瘤免疫，成為一個有效策略。
2 PD-1/PD-L1 抗體
2.1 PD-1 抗體
2.1.1 納武單抗（Nivolumab）
完成Ⅰ期安全評估后，一項Ⅱ期試驗[11]招募 117 例二線及以后治療狀態的晚期肺鱗癌患者接受納武單抗單藥治療，客觀緩解率（ORR）達 14.5%，中位生存期（mOS）為 8.2 個月，一年生存率（OSR）為 40.8%，顯示了納武單抗治療晚期耐藥肺鱗癌的重要臨床意義。2015 年 3 月美國食品藥品監督管理局（FDA）批準該藥成為首個針對一線化療期間或之后疾病進展晚期肺鱗癌的 PD-1 抗體。Ⅲ期試驗 Checkmate 017[12]和 Checkmate 057[13]分別研究納武單抗對多西他賽治療一線化療失敗的晚期鱗癌（272 例）和非鱗癌（582 例）的療效，其中鱗癌患者抗體組和對照組 mOS 分別為 9.2 個月和 6.0 個月，緩解率（RR）為 20% 和 9%，中位緩解持續時間（mDOR）分別為未達到（NR）和 8.4 個月，中位無進展生存期（mPFS）為 3.5 個月和 2.8 個月；非鱗癌患者抗體組和對照組 mOS 分別為 12.2 個月和 9.4 個月，RR 為 19% 和 12%，mDOR 為 17.2 個月和 5.6 個月，mPFS 無明顯優勢。將 PD-L1>1% 分為陽性，發現鱗癌患者 PD-L1 表達與抗體療效無明顯相關；PD-L1 陽性表達的非鱗癌患者較陰性表達患者抗體治療的 ORR 更高（31% vs. 9%）。2015 年 10 月，美國 FDA 通過納武單抗二線治療不限組織類型晚期 NSCLC。兩年隨訪數據發現，接受抗體治療的鱗癌、非鱗癌 OSR 為 23%、29%，均優于多西他賽治療，抗體組死亡風險較對照組下降 28%[14]。
一項Ⅲ期試驗 Checkmate 026[15]對比納武單抗和化療一線治療晚期或復發 NSCLC 療效，結果顯示抗體組（211 例）和化療組（212 例）mPFS 分別為 4.2 個月和 5.9 個月，抗體組 mOS、RR 較化療組無優勢。亞組分析不論病理類型、PD-L1 表達高低，均未發現納武單抗一線治療 NSCLC 優勢。但腫瘤突變負荷（TMB）亞組中，高 TMB 組（≥243 mut/mb）抗體治療患者 mPFS 長于低-中 TMB 組（≤242 mut/mb）（9.7 個月 vs. 4.1 個月），提示 TMB 或許與抗體治療療效相關。隨后Ⅰ期試驗 Checkmate 012[16]聯用納武單抗、CTLA-4 抗體伊匹單抗（Ipilimumab）治療初治晚期 NSCLC 發現臨床緩解，Ⅲ期試驗 Checkmate 227[17]招募初治的晚期或復發 NSCLC 患者，腫瘤 PD-L1≥1% 患者接受納武單抗與伊匹單抗聯合、納武單抗單藥或化療；PD-L1<1% 患者接受兩抗體聯合、納武單抗聯合化療或化療，主要研究終點為抗體聯合組和化療組里高 TMB（>10 mut/mb）患者 PFS 和兩組所有患者的 OS。2018 年 4 月該試驗最新數據顯示：TMB 高表達患者抗體聯合治療與化療相比 mPFS 分別為 7.2 個月、5.5 個月，ORR 分別為 45.3%、26.9%，mDOR 為 NR、5.4 個月；不受 PD-L1 表達、病理類型影響，抗體聯合治療均較化療顯著延長患者 PFS；統計分析未發現 TMB 表達與 PD-L1 表達相關。該試驗證實了免疫抗體聯合治療療效，期待后續 OS 數據。
2.1.2 派姆單抗（Pembrolizumab）
Ⅰ期試驗 Keynote 001[18]招募初治或經治晚期 NSCLC 患者接受派姆單抗治療，ORR 達 19.4%，mDOR 為 12.5 個月。PD-L1≥50% 患者 ORR 為 45.2%，PD-L1 1%～49% 患者 ORR 為 16.5%，PD-L1<1% 患者 ORR 為 10.7%，提示派姆單抗治療晚期 NSCLC 有效且與 PD-L1 表達相關。隨后Ⅱ/Ⅲ期試驗 Keynote 010[19]對比派姆單抗與化療二線治療 PD-L1 表達≥1% 的晚期 NSCLC，1 034 例患者分為抗體低劑量組（2 mg/kg）、抗體高劑量組（10 mg/kg）和多西他賽組，3 組患者 mOS 分別為 10.4 個月、12.7 個月和 8.5 個月，ORR 為 18%、18% 和 9%，PFS 無明顯差異。PD-L1 高表達（≥50%）患者 3 組 mOS 分別為 14.9 個月、17.3 個月和 8.2 個月，ORR 分別為 30%、29% 和 8%；PD-L1 低表達（1%～49%）患者抗體治療 OS 獲益明顯減小，但仍優于化療。2015 年 10 月美國 FDA 批準派姆單抗二線治療 PD-L1≥1% 的晚期或轉移 NSCLC 患者。2018 年 10 月該研究后續數據顯示：總體人群抗體治療與多西他賽治療 mOS 分別為 11.8 個月和 8.4 個月，PD-L1≥50% 的患者抗體治療 mOS 為 16.9 個月。
Ⅲ期試驗 Keynote 024[20]納入 305 例 PD-L1≥50% 且無表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變的晚期 NSCLC 患者接受抗體或化療一線治療，兩組 PFS 分別為 10.3 個月和 6 個月，ORR 為 44.8% 和 27.8%。2016 年 10 月美國 FDA 批準派姆單抗一線治療無 EGFR、ALK 突變，PD-L1≥50% 晚期或轉移 NSCLC。2017 年該試驗更新數據顯示，抗體組與化療組 mOS 分別為 NR 和 14.5 個月，兩組 OSR 分別為 61.2% 和 43.0%。隨后Ⅲ期試驗 Keynote 042[21]招募無 EGFR、ALK 突變晚期 NSCLC 患者 1 274 例，接受抗體或化療一線治療。2018 年最新結果顯示，抗體組和化療組 PD-L1 表達≥1% 患者 mOS 分別為 16.7 個月和 12.1 個月，ORR 分別為 27.3% 和 26.5%；PD-L1≥50% 患者 mOS 分別為 20.0 個月和 12.2 個月，ORR 分別為 39.5% 和 32.0%。提示 PD-L1 高表達患者更容易從派姆單抗一線治療中獲益。
Ⅱ期試驗 Keynote 021[22]招募 123 例無 EGFR、ALK 突變非鱗癌轉移性 NSCLC（mNSCLC）患者接受抗體聯合培美曲塞+卡鉑或培美曲塞+卡鉑一線治療，聯合組和化療組 ORR 分別為 55%、29%，兩組 mDOR 分別為 8.0 個月、4.9 個月，OS 無明顯差異；未發現 PD-L1 表達高低與聯合治療效果相關。24 個月隨訪顯示聯合治療持續獲益，兩組 mPFS 分別為 24.0 個月和 9.3 個月，mOS 分別為 NR 和 21.1 個月[23]。2017 年 5 月美國 FDA 批準派姆單抗聯用培美曲塞+卡鉑一線治療非鱗癌 mNSCLC。Ⅲ期試驗 Keynote 189[24]招募 616 例無 EGFR、ALK 突變非鱗癌 mNSCLC 接受派姆單抗或安慰劑聯用培美曲塞+鉑類一線治療，兩組 mOS 分別為 NR、11.3 個月，mPFS 分別為 8.8 個月、4.9 個月，ORR 分別為 47.6%、18.9%，mDOR 分別為 11.2 個月、7.8 個月。PD-L1 各亞組均優于對照組，臨床治療效果與 PD-L1 表達有相關性。2018 年 8 月美國 FDA 批準派姆單抗與培美曲塞、鉑類聯用一線治療無 EGFR、ALK 突變非鱗癌 mNSCLC。
Ⅲ期試驗 Keynote 407[25]招募 559 例晚期轉移鱗癌患者，接受派姆單抗或安慰劑聯合卡鉑+紫杉醇一線治療，mOS 分別為為 15.9 個月、11.3 個月，mPFS 為 6.4 個月、4.8 個月，ORR 分別為 57.9%、38.4%，mDOR 為 7.7 個月、4.8 個月。亞組未發現 OS 與 PD-L1 表達有聯系，但高表達組 mPFS 較低表達組長，分別為 8.0 個月、6.3 個月。2018 年 10 月美國 FDA 通過派姆單抗聯合卡鉑、紫杉醇一線治療晚期轉移鱗癌。
2.2 PD-L1 抗體
2.2.1 阿特珠單抗（Atezolizumab）
Ⅰ期試驗[26]發現阿特珠單抗能有效治療晚期 NSCLC 患者后，Ⅱ期 POPLAR 試驗[27]招募 287 例晚期 NSCLC 患者接受抗體或多西他賽二線治療，結果顯示抗體組 OS 為 12.6 個月，化療組為 9.7 個月；兩組 mDOR 分別為 14.3 個月和 7.2 個月。將腫瘤細胞（TC）及腫瘤浸潤免疫細胞（IC）PD-L1 表達分層（TC3≥50%，5%≤TC2<50%，1%≤TC1<5%，TC0<1%；IC3≥10%，5%≤IC2<10%，1%≤IC1<5%，IC0<1%）：兩組 TC0 或 IC0 患者 mOS 均為 9.7 個月，兩組 TC 或 IC1/2/3 患者 mOS 分別為 15.5 個月和 9.2 個月，其中 TC 或 IC3 組療效差異最大（15.5 個月 vs. 11.1 個月）。Ⅲ期臨床試驗 OAK[28]繼續研究阿特珠單抗二線治療晚期 NSCLC，結果顯示抗體組 OS 為 13.8 個月，化療組為 9.6 個月；無論 PD-L1 表達高低，抗體組 OS 均獲益，但高表達組獲益更多。抗體組 mDOR 為 16.3 個月，化療組為 6.2 個月，未發現 PD-L1 表達對 DOR 的影響。兩組僅 TC 表達 PD-L1 患者 mOS 分別為 13.2 個月和 12.0 個月，僅 IC 表達 PD-L1 患者 mOS 分別為 14.3 個月和 9.8 個月。2016 年 10 月美國 FDA 批準阿特珠單抗二線治療晚期 NSCLC。
Ⅱ期試驗 BIRCH[29]招募無中樞神經系統轉移、TC 或 IC PD-L1>5% 的晚期 NSCLC 患者 659 例接受阿特珠單抗治療，其中初治患者 ORR 為 22%，mPFS 達 5.4 個月，TC3 或 IC3 患者 ORR 最高為 31%。截至 2016 年 8 月初治患者 mOS 為 23.5 個月、高表達組 mOS 最高為 26.9 個月，由于該試驗未與化療對比，需要進一步研究。隨后Ⅲ期試驗 IMpower 131[30]聯合阿特珠單抗、卡鉑、紫杉醇或蛋白結合性紫杉醇一線治療晚期鱗癌，2018 年 1 月公布抗體+卡鉑+蛋白結合性紫杉醇組（343 例）與卡鉑+紫杉醇組（340 例）最新數據：兩組 mPFS 為 6.3 個月、5.6 個月，mDOR 為 7.2 個月、5.2 個月，OS 無明顯差異。亞組分析僅高表達組（TC3 或 IC3）抗體聯用效果優于化療：mPFS 分別為 10.1 個月和 5.5 個月，mDOR 分別為 18.7 個月和 5.3 個月，mOS 分別為 23.6 個月和 14.1 個月。Ⅲ期研究 IMpower 150[31]招募晚期非鱗癌患者接受阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗（ABCP）、貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）、阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP）一線治療，主要研究終點為無 EGFR、ALK 突變患者（ITT-WT）和 T 效應基因高表達患者（Teff-high WT）的 PFS 以及 OS。截至 2017 年 9 月，接受 ABCP 和 BCP 治療的 ITT-WT 患者 mPFS 分別為 8.3 個月和 6.8 個月，Teff-high WT 患者 mPFS 為 11.3 個月和 6.8 個月。無論 PD-L1 表達高低，ABCP 組均較 BCP 組 PFS 獲益好，PD-L1 高表達 mPFS 獲益最高。2018 年 1 月公布 OS 數據：ITT-WT 接受 ABCP 和 BCP 治療的 mOS 分別為 19.2 個月、14.7 個月，不論 PD-L1 表達與否，ABCP 組均優于 BCP 組，其中 PD-L1 表達患者 mOS 分別為 22.5 個月和 16.4 個月，Teff-high WT 患者 mOS 分別為 25.0 個月和 16.7 個月。證實多抗體聯合化療治療晚期非鱗癌患者有效，與 PD-L1 表達及 Teff 高低相關，2018 年 12 月美國 FDA 批準阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗一線治療無 EGFR、ALK 突變晚期 mNSCLC。
2.2.2 德瓦魯單抗（Durvalumab）
Ⅲ期試驗 PACIFIC[32]評估該藥對 2 程及以上放化療后未進展的Ⅲ期不可切除 NSCLC 患者的鞏固治療效果，患者接受抗體（473 例）或安慰劑（236 例）治療 12 個月。抗體組 mPFS 達 16.8 個月，安慰劑組 5.6 個月，不論 PD-L1 表達高低，抗體治療均有獲益。2018 年 2 月美國 FDA 批準德瓦魯單抗治療放化療后未進展的Ⅲ期不可切除 NSCLC。2018 年 3 月更新數據[33]顯示，兩組 mOS 分別為 NR 和 28.7 個月，中位死亡和遠處轉移時間分別為 28.3 個月和 16.2 個月，ORR 分別為 30.0% 和 17.8%，mDOR 分別為 NR 和 18.4 個月。Ⅲ期試驗 ARCTIC[34]招募 2 程化療后（至少 1 程含鉑化療）晚期 NSCLC 患者，評估該藥單藥治療 PD-L1 表達≥25% 的患者、聯合 Tremelimumab（CTLA-4 單抗）治療 PD-L1 表達<25% 的患者與一線化療（SoC）療效。2018 年 10 月初步數據顯示，PD-L1 表達≥25% 的患者抗體單藥治療及 SoC 組 mOS 分別為 11.7 個月和 6.8 個月，mPFS 分別為 3.8 個月和 2.2 個月，ORR 分別為 35.5% 和 12.5%。PD-L1 表達<25% 患者接受抗體聯合治療與 SoC 治療相比，mOS 分別為 11.5 個月和 8.7 個月，mPFS 均為 3.5 個月，ORR 分別為 14.9% 和 6.8%，體現出德瓦魯單抗三線治療優勢。
德瓦魯單抗一線治療晚期 NSCLC 是否有效目前還存在爭議：Ⅰ期試驗 NCT02000947[35]發現德瓦魯單抗聯合 Tremelimumab 治療晚期 NSCLC，ORR 可達 17%。但Ⅲ期試驗 MYSTIC 并未發現該聯合方案對比化療治療 mNSCLC 有 PFS 獲益優勢。目前進行的 NEPTUNE 試驗繼續沿用該聯合方案一線治療無 EGFR、ALK 突變晚期 NSCLC 患者，期待該試驗結果。
3 抗體治療效果預測指標
接受 PD-1/PD-L1 抗體治療的患者并非都能獲益，前期有效后期也可能出現繼發性耐藥。如何預測抗體治療有效、如何篩選獲益患者成為研究共識。
3.1 腫瘤細胞
3.1.1 PD-L1
理論上 PD-L1 表達越高腫瘤細胞免疫抑制越強，因此 PD-L1 也被多數試驗首選為治療效果預測指標。多個針對 NSCLC 的 PD-1/PD-L1 抗體Ⅱ/Ⅲ期研究都發現腫瘤細胞 PD-L1 高表達患者在 PFS、OS 或 ORR 等方面較低表達患者有優勢[18-19, 21, 24, 27-28, 30-31]。但不同試驗 PD-L1 表達截斷值設定不同，沒有 PD-L1 表達陽性或高表達的公認指標，療效并不與表達嚴格相關，某些試驗中低表達或陰性表達的患者也能有很好的臨床獲益[36]。考慮到腫瘤細胞 PD-L1 表達是由不同促炎癥細胞因子和腫瘤突變基因激活不同通路形成[10]，基因突變、膜蛋白結構都影響 PD-L1 分子的功能和穩定，抗體及藥物方案差異、患者是否初治、病理獲取方式及時間等是否影響腫瘤細胞 PD-L1 表達還需繼續研究。抗腫瘤免疫由多環節共同參與，僅靠 PD-L1 預測療效是不準確的。
3.1.2 TMB
TMB 即腫瘤基因外顯子編碼區每兆堿基突變數目。Rizvi 等[37]分析了 30 例派姆單抗治療晚期 NSCLC 患者的 TMB 情況，高 TMB 患者 ORR 比低 TMB 患者高，與 PD-L1 表達無明顯關系。Checkmate 012 后續數據也發現高 TMB 與 ORR、DOR 增加相關[38]。Checkmate 026[15]和 Checkmate 227[17]研究了 TMB 與納武單抗臨床療效相關性，高 TMB 較低 TMB 患者接受抗體治療生存獲益延長，未發現 TMB 與 PD-L1 表達相關。但是腫瘤微環境中 APC 活動受到抑制，影響機體免疫對 TMB 的識別，也間接影響 TMB 預測效力[39]。
3.1.3 上皮-間質轉換（EMT）
上皮細胞獲得間葉細胞組織特性。一項肺腺癌的研究[40]發現，EMT 獨立于 TMB，具有 EMT 特性的腫瘤細胞 PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、IFNγ、IDO 等免疫檢查點及免疫分子表達量更多，是一個潛在的預測指標。
3.1.4 腫瘤驅動基因突變
腫瘤驅動基因包括 EGFR、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）及 ALK 等的突變是 NSCLC 常見發病機制之一。多個研究[41-42]發現，與 KRAS 突變相比，EGFR 突變經 p-ERK1/2/p-c-Jun 通路提升 PD-L1 表達，阻斷 EGFR 能減少 PD-L1 表達，間接增強機體免疫。納入驅動基因突變患者的幾項Ⅲ期試驗還未發現突變基因與臨床效果明顯相關，病情驅動基因突變腫瘤多缺乏腫瘤浸潤淋巴細胞[43]，影響免疫能力。腫瘤驅動基因在 PD-1、PD-L1 調控機制里是否發揮作用以及兩類靶向藥能否聯用，目前還有很大爭議。
3.2 腫瘤微環境
3.2.1 腫瘤浸潤免疫細胞（IC）
考慮到 PD-L1 在免疫微環境里的細胞表面也表達，POPLAR 試驗[27]檢測了入組患者 IC 的 PD-L1 表達水平，PD-L1 高表達的患者接受抗體治療的 mOS 比低表達患者長。OAK[28]、IMpower 131 試驗[30]都顯示 IC 高表達 PD-L1 患者接受抗體治療臨床獲益更好。針對腫瘤微環境中 PD-L1 表達促進腫瘤免疫抑制的相關研究還在進行中，需要更多數據來驗證。
3.2.2 調節 T 細胞（Tregs）和效應 T 細胞（Teff）
Tregs 能分泌白介素-10（IL-10）、IL-3 等因子抑制 Teff，抑制機體抗腫瘤免疫，高 Tregs/Teffs 比值預示腫瘤預后更差。研究[44]發現去除腫瘤微環境中的 Tregs 后機體抗腫瘤免疫能力增強。IMpower 150[31]分析了 Teff 高表達患者預后，發現該類患者接受抗體聯合治療 mPFS、mOS 更長。Teff 亞群之一細胞毒性 T 細胞（CTL）是 CD8 主要表達細胞之一。分析患者 CD8 濃度，發現緩解患者較不緩解患者 CD8 濃度高（17.1% vs. 5.6%）[45]。因此有觀點[46]認為 CD8 T 細胞數量可以作為免疫抗體治療的間接預測指標。
3.3 吸煙史
吸煙作為肺癌的致癌因素之一，與 TMB 升高有關[47]。吸煙誘導免疫抑制因子產生，促進炎癥環境形成，誘導 PD-L1 表達[48]。多項臨床試驗[13, 16-18, 20, 30, 32]都發現有吸煙史的患者較不吸煙者 PD-1/PD-L1 抗體治療預后更好。
3.4 病理類型
NSCLC 病理類型細分為鱗癌、腺癌等。與非鱗癌相比，鱗癌細胞表達更多 MAGE-A3、MAGE-A4、NY-ESO 等腫瘤抗原[49]，持續表達 p63、CK5/6、34bE12 等分子，可能與 PD-1/PD-L1 通路的免疫抗體藥療效有潛在聯系。目前Ⅲ期臨床數據中，鱗癌患者主要在派姆單抗治療中有獲益趨勢，非鱗癌患者多在納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗治療中有獲益趨勢。考慮到試驗方案和藥物不同，病理類型多被作為間接指標。
4 總結與展望
在發現 PD-1/PD-L1 抗體治療晚期 NSCLC 有效后，如何進一步提高患者獲益成為下一個研究焦點。多項試驗證實聯合治療調動多個免疫環節可以提高抗腫瘤免疫效果。進一步提高預測效率、拓寬獲益患者人群、提高總生存率、延長術后無病生存期等需要我們繼續探索。
利益沖突：無。
作者貢獻：白文粱負責分析、撰寫論文，劉磊、王桂閣、張家齊負責收集資料；李單青負責論文審校。