肺癌患者術后癥狀負擔重，嚴重影響其生活質量。癥狀管理是醫療照護的基石，基于患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）的癥狀管理越來越被認為是在臨床實踐“以患者為中心”醫療照護的最佳模式。但是，該模式在肺癌外科的精準實施受阻于目前肺癌手術特異性量表、具體實施規范、臨床應用參數和高質量研究缺乏等問題。精簡的量表和電子 PRO 平臺的使用可望使實施的可行性得到大大提高。目前，基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科中的應用尚處于探索階段，尚需要在臨床研究和臨床實踐中不斷完善。
引用本文： 戴維, 石丘玲, 李強, 車國衛. 基于患者報告結局的癥狀管理在肺癌外科的應用現狀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(10): 1228-1234. doi: 10.7507/1007-4848.201908006 復制
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，中國肺癌發病率占全球 1/3 以上[1-2]。隨著低劑量 CT 在體檢中的應用，越來越多的早期肺癌被發現，進而導致肺癌手術量逐年增加，中國每年約有 15 萬例肺癌患者在三級醫院接受手術治療[3]。手術是早期肺癌的主要治療方式，但肺癌患者術后癥狀負擔較重，嚴重影響其生活質量（quality of life，QOL）[4-7]。傳統的癥狀管理模式為被動反應式和醫生判斷式，患者的癥狀并未被主動監測，且來自患者的聲音常常不被重視[8]。基于患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）的癥狀管理越來越被認為是在臨床實踐“以患者為中心”醫療照護中的最佳模式[8-9]。但目前 PRO 主要應用于非外科領域，在肺癌外科的應用還存在著諸多障礙[9-10]。本文將對基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科的應用現狀作一綜述。
1 PRO 的概念
PRO 來源于 20 世紀 70 年代對 QOL 的研究，后來國際社會逐漸開始在新藥臨床試驗中應用 PRO 進行效果評價[11]。2006 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在針對產業界推出的《PRO 用于醫藥產品開發以支持標簽申報的指導性意見（草案）》及 2009 年出臺的正式文件中，將 PRO 定義為：任何直接來自患者的（即沒有醫生或其他人員對于患者反應的解釋）有關其健康狀況的測量報告[12]。從此，PRO 在臨床研究特別是藥物臨床試驗中的使用開始規范化。PRO 是一個廣義且多維度的概念，包括患者的癥狀、功能狀態、健康行為及 QOL 等方面的內容[12]。這些內容通常無有效且客觀的指標來測量，因此由患者報告幾乎是唯一獲得相關信息的方式。與其它客觀的臨床結局指標不同，研究[13-14]認為，由患者本人評價自身的癥狀、功能及 QOL 可能比由醫護人員評價更準確。PRO 作為 FDA 建議使用的新型臨床結局指標，目前已被歐美國家廣泛應用于藥物審批、臨床研究和醫療服務質量評價等方面[8, 12, 14-15]。
2 基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科應用的重要性
2.1 肺癌患者術后癥狀負擔重
肺癌手術創傷大，術后并發癥發生率高，患者在術后早期甚至很長一段時間都有各種癥狀，比如疼痛、咳嗽、氣促、乏力等[4-6]。邵茜茜等[4]對 215 例肺癌術后 2 周內的患者進行了癥狀調查，發現每例患者平均存在 8.3 個癥狀，其中發生率最高的是疼痛。Fagundes 等[5]調查了 60 例肺癌患者術后 3 個月內的癥狀，發現乏力、疼痛、氣促、睡眠不安和瞌睡是最嚴重的 5 個癥狀，在術后第 3 d 或第 5 d 患者癥狀嚴重程度達到高峰，至術后第 3 個月逐漸回到術前水平。Lowery 等[6]對 183 例非小細胞肺癌術后患者進行了 1～6 年長期隨訪發現：79.8% 患者都有不同程度的癥狀，且術后有 2 種以上癥狀的患者，其 QOL 和日常功能會受到顯著影響。Yang 等[7]的研究亦顯示：長期存活的肺癌患者承受著嚴重的癥狀負擔，這將導致其 QOL 顯著降低。術后癥狀不能有效控制，不僅影響患者的術后 QOL，而且影響其后續抗癌治療。
2.2 基于 PRO 的癥狀管理是在肺癌外科實踐“以患者為中心”的醫療照護模式
目前急需“基于患者角度”的指標來評價術后患者的康復[5]。隨著醫療模式的轉變、微創技術的發展以及快速康復路徑的實施，傳統以“治病”為基礎評價患者術后康復的指標，如手術并發癥、住院時間、再入院率等的弊端逐漸顯現出來。以“治病”為基礎的傳統康復概念沒有涵蓋現代以“治人”為基礎的康復理念下患者對康復的期望，患者的需求常常被忽視，無法用來評價現代外科術后康復的全過程[16-17]。因為醫生評估不等于患者評估，出院不等于康復，活得長不等于活得好。將患者對術后康復的期望納入術后康復的定義，不再以醫生角度的指標去衡量患者的康復，而是以 PRO 為依據去衡量患者的康復，是在外科實踐“以患者為中心”的個體化精準醫療的最佳模式[8-9, 18]。
2.3 基于 PRO 的癥狀管理可改善患者的醫療照護過程和結局
癥狀管理是醫療照護的基石，基于 PRO 的癥狀管理不僅可以改善患者的 QOL、提高患者滿意度、促進醫患共同決策[19-20]，還有助于良性臨床結局的出現[8]。2011 年，Cleeland 等[21]發表了首篇在肺癌外科領域進行癥狀管理的隨機對照研究。該研究入組了 100 例肺癌或肺轉移瘤的開胸手術患者，出院后將患者隨機分為基于 PRO 管理組和傳統模式組。最終結論是：頻繁的癥狀監測預警干預可減輕患者出院后 4 周內的癥狀嚴重程度。2017 年，Basch 等[22]的一項開創性研究顯示：在晚期化療患者中，基于 PRO 的主動癥狀監測與傳統被動監測相比，可延長患者生存時間 5.2 個月（P=0.03）。在肺癌外科領域，是否像化療患者一樣，積極主動的術后癥狀管理可帶來潛在的生存獲益呢？目前雖然無高質量的隨機對照研究探討這個問題，但是已經有觀察性研究[23-25]提示良好的 QOL 與更長的生存時間密切相關。其潛在的原理見圖1。
圖1
肺癌術后積極的癥狀管理可帶來潛在生存獲益的原理圖
3 基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科的應用現狀
3.1 肺癌手術特異性 PRO 量表缺乏
臨床上尚缺乏肺癌手術特異性 PRO 量表，這限制了 PRO 在肺癌外科手術患者中的精準應用[26]。目前，國際上有 4 個肺癌特異性 PRO 量表[10]，包括歐洲癌癥研究和治療組織生活質量問卷-肺癌特異性量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire-lung cancer module，EORTC QLQ-LC13）、肺癌癥狀量表（lung cancer symptom scale，LCSS）、癌癥治療功能評估-肺癌問卷（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）和 MD 安德森癥狀量表-肺癌模塊（MD Anderson Symptom Inventory-lung cancer module，MDASI-LC）。這 4 個量表的測量條目、評分方法、回顧時間等各有不同，其中 EORTC QLQ-LC13 量表在腫瘤研究中使用得最多[10]。EORTC QLQ-LC13 量表一般聯合 EORTC 生活質量核心量表（QLQ-C30）一起使用，用于多維度、全方位評價肺癌患者的癥狀、功能和 QOL[27]。但由于其條目過多，一共 43 個條目，對患者來說是一個不小的負擔，因此可能會導致臨床應用時完成率較低。MDASI-LC 是一個重點關注癥狀及其對日常功能影響的量表，采用 0～10 計分法，回顧時間為 24 h，患者可在 5 min 內完成，尤其適合癥狀快速變化的圍手術期和高頻多點位癥狀采集[28]。但由于開發得最晚，目前應用得相對較少。這 4 個量表的共同點是：都是在國外肺癌放化療患者中做的開發和驗證，其癥狀條目并不能完全代表肺癌手術患者的癥狀。因此，目前急需開發一個基于肺癌手術患者的特異性量表，特別是在如今早期肺癌越來越多、微創手術占主流以及肺癌手術幸存者對生活質量要求越來越高的時代。另外，在目前中國肺癌手術量已躍居世界首位的情況下，開發一個基于中國肺癌手術患者的特異性量表更是意義重大。
3.2 肺癌外科 PRO 具體實施規范缺乏
國內外尚缺乏針對肺癌外科 PRO 實施的具體操作規范或流程，這將直接影響 PRO 數據的準確性、可靠性和各研究間的可比性。其主要問題是，肺癌術后 PRO 采集時間范圍、采集形式、采集頻率、采集人員、采集平臺及數據管理等均未明確。目前，PRO 的應用主要集中在非外科領域，如在中醫領域評價中藥治療效果、化療過程中監測癥狀、藥物臨床試驗中比較不同治療方式等[29-31]，而在外科領域的應用尚處于初級階段[9]。在肺癌外科為數不多的 PRO 研究[5, 23, 32-54]中，PRO 的采集時間范圍多為術后 1 年內，采集頻率多根據患者的隨訪時間來確定，比如術后 1 個月、3 個月、6 個月、1 年等，采集時間點多為 1～5 次；而對于采集形式、采集人員、采集平臺及數據管理，大多數研究都未交代清楚。雖然國際生活質量研究協會（International Society for Quality of Life Research，ISOQOL）已經發布了最新的 PRO 用戶使用指南，但該指南只是概述了 PRO 各種使用場景、工具、方式的優缺點和需要的資源，對于具體的使用細節、流程并未做出規定[55-56]。另外，2018 年，ISOQOL 專家[15]發表了在臨床試驗中使用 PRO 作為結局指標的最新指導意見，對 PRO 的實施方案給出了較全面的要求，但仍不是技術操作規范。目前，尚無系統性的研究或者高質量的研究來明確上述問題，最終導致肺癌外科 PRO 走向臨床應用尚無規范可依。
3.3 肺癌外科 PRO 臨床應用技術參數缺乏
目前，臨床上實施基于 PRO 的肺癌外科癥狀管理，在測量指標選擇、確定監測時間節點、設立預警值和明確最小臨床意義變化值（minimal clinically important difference，MCID）等方面，尚存在無針對性、無數據支持以及無標準可依等技術問題。既往研究[57]在對 PRO 的選擇上多將 QOL 與 PRO 混淆，多數報道都使用了傳統的 QOL 量表，雖然這些量表包含了癥狀及日常功能的項目，但其制定和信效度檢驗都是以測量長期 QOL 為目標。而患者術后癥狀管理的主要目的在于：通過獲取患者癥狀功能的變化，及時防止嚴重并發癥等不利臨床結局的發生發展。因此，臨床上需要一個可預測肺癌術后并發癥等負面臨床結局的癥狀群作為監測目標。既往研究[58]中癥狀群的確定多采用單純的統計學方法來探討數據本身的關系，并沒有與臨床結局關聯。這也導致腫瘤患者癥狀群的研究雖然超過 15 年，但其結果仍無法用于臨床實踐[59]。另外，臨床上對肺癌術后患者的數據收集多限于術后隨診，但僅依靠術后隨診無法捕捉到患者康復過程中可能的異常，失去對術后并發癥的早期防治機會，同時也會因為關鍵時間節點數據的缺失影響對治療方案康復效果的評價[60]。除疼痛[61]、疲勞[62]和苦惱[63]外，目前尚無以循證醫學數據為依據的癥狀監測預警值，其缺失將使術后患者無法在異常情況下被實施醫療干預。制定術后癥狀指標預警值是開展患者實時康復監測并及時提供精準醫療照護的基礎，是達到縮短術后康復時間、按時進行后續抗癌治療、提高患者生存率等主要臨床應用目標的必要條件。最后，臨床上癥狀緩解的評估需要不同時間點之間的癥狀評分同時具備顯著性統計學差異和臨床意義[64]。采用與臨床結局相關的指標形成的 MCID 更易于在臨床上的應用和解釋，如簡明疼痛評估量表（brief pain inventory，BPI）疼痛評分的 MCID 已成為疼痛治療評價的金標準[65]。但是，目前尚無 MCID 來解讀癥狀指標變化在肺癌術后康復評價中的臨床意義。
3.4 肺癌外科高質量 PRO 研究缺乏
目前尚未見肺癌術后癥狀干預可改善長期生存的隨機對照研究，亦未見成熟的大規模人群應用項目。基于 PRO 的肺癌術后癥狀管理要走向臨床應用，首先需要有高質量的研究證明其有用。通過查閱文獻，我們將在肺癌外科領域的 PRO 研究分為四類：觀察性橫斷面研究、觀察性縱向隊列研究、干預性隨機對照研究和干預性人群應用研究，其歷程及證據強度逐漸遞增。總的來說，目前在肺癌外科領域的 PRO 研究非常少，且多為觀察性研究，其樣本量多<200 例，研究內容多為描述肺癌患者術后癥狀功能變化、QOL 與生存的關系和利用 QOL 比較不同手術方式等[5, 23, 32-54, 57, 66-67]。Bendixen 等[42]前瞻性地研究了早期肺癌患者經開胸或者微創胸腔鏡行肺葉切除術后的疼痛和 QOL，結果顯示：微創胸腔鏡患者在術后 1 年內具有更輕的疼痛和更好的 QOL。在肺癌外科領域，Cleeland 等[21]開展了目前僅有的一項癥狀干預性隨機對照研究，其結果提示：癥狀干預可減輕患者的癥狀嚴重程度。總的來說，目前尚需要更多的高質量研究為臨床常規應用 PRO 提供理論依據。
4 總結與展望
目前在 PRO 領域有三大背景。一是，隨著對“以患者為中心”醫療照護模式的日益重視，PRO 在國外逐漸成為熱點話題，特別是近 10 年來，PRO 相關文章的發表量逐年上升，平均每個月有 200 余篇英文文章在線發表；但是在國內，醫護人員對 PRO 了解甚少，甚至對其概念都還很陌生。以“患者報告結局”和“肺癌”作為標題名檢索國內常見中文數據庫，其結果為零；以“生活質量”、“肺癌”和“手術”作為標題名檢索，共有近 50 篇文章，多為護理角度評價患者的 QOL[68-69]。二是，PRO 主要在藥物開發領域用于支持標簽申報和科學研究領域用于比較治療效果，在臨床應用方面還存在著來自真實世界的諸多障礙，比如技術、社會、文化、法律及流程上的障礙[10, 20, 70-71]。三是，PRO 在腫瘤領域比較成熟的應用主要集中在非外科領域，在腫瘤外科領域的應用還處于初級階段[72]。一項針對歐洲胸外科學會 150 名成員的調查顯示：54.4% 的外科醫生從未采集患者的 PRO 信息，50% 的醫生使用通用性量表而不是腫瘤特異性或者疾病特異性量表采集，38.9% 的醫生未采集手術前的 PRO，僅 31.8% 的醫生通過患者自己填寫收集 PRO 信息[73]。由此可見，即使在國外頂級的胸外科學會成員中，對 PRO 的認知及規范開展仍是不足的。
基于上述背景，目前 PRO 在肺癌外科的應用尚處于探索階段，特別是在國內。類似于加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的概念剛開始被提出時，雖然其理念被廣泛認可，但即使直到目前，ERAS 的臨床應用仍困難重重，其主要原因可能是缺少“可操作、可評估、可重復”的臨床方案[74]。基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科的精準應用首先要解決科學性的問題，包括：制定肺癌手術特異性量表、建立具體實施規范、確定臨床應用參數和開展高質量循證研究等。其次，要解決可行性的問題，即最大程度地減輕患者和醫務人員的負擔。Philpot 等[75]開展的一項定性研究顯示：患者認為量表太長、太復雜，而醫療服務人員認為采集 PRO 數據增加他們的工作負擔是影響 PRO 臨床應用的首要障礙。精簡的量表（<10 個條目）和電子 PRO（electronic patient-reported outcome，ePRO）平臺的使用可望使其可行性大大提高[9, 66]。目前，ePRO 平臺已經可以實現 ePRO 數據的實時采集、提醒、預警和自動存儲。同時，ePRO 平臺可實現與電子病歷系統對接，這將進一步提高 PRO 臨床應用的效率和質量，同時將大大減輕醫務人員的負擔[76-78]。
總之，PRO 是“以患者為中心”的臨床研究和臨床實踐的新方向。基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科精準且高效地實施，尚需要解決包括測量工具、實施規范、應用參數、循證研究和數據平臺等一系列問題。最后，PRO 的實施需要大量資源的投入（如構建 ePRO 平臺），需要專業化的實施團隊，需要強有力的組織管理，更需要一個改變傳統醫療照護模式的決心。
利益沖突：無。
作者貢獻：戴維、石丘玲負責構思論文主題、撰寫論文；李強、車國衛負責修改論文。
肺癌是目前發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，中國肺癌發病率占全球 1/3 以上[1-2]。隨著低劑量 CT 在體檢中的應用，越來越多的早期肺癌被發現，進而導致肺癌手術量逐年增加，中國每年約有 15 萬例肺癌患者在三級醫院接受手術治療[3]。手術是早期肺癌的主要治療方式，但肺癌患者術后癥狀負擔較重，嚴重影響其生活質量（quality of life，QOL）[4-7]。傳統的癥狀管理模式為被動反應式和醫生判斷式，患者的癥狀并未被主動監測，且來自患者的聲音常常不被重視[8]。基于患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）的癥狀管理越來越被認為是在臨床實踐“以患者為中心”醫療照護中的最佳模式[8-9]。但目前 PRO 主要應用于非外科領域，在肺癌外科的應用還存在著諸多障礙[9-10]。本文將對基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科的應用現狀作一綜述。
1 PRO 的概念
PRO 來源于 20 世紀 70 年代對 QOL 的研究，后來國際社會逐漸開始在新藥臨床試驗中應用 PRO 進行效果評價[11]。2006 年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在針對產業界推出的《PRO 用于醫藥產品開發以支持標簽申報的指導性意見（草案）》及 2009 年出臺的正式文件中，將 PRO 定義為：任何直接來自患者的（即沒有醫生或其他人員對于患者反應的解釋）有關其健康狀況的測量報告[12]。從此，PRO 在臨床研究特別是藥物臨床試驗中的使用開始規范化。PRO 是一個廣義且多維度的概念，包括患者的癥狀、功能狀態、健康行為及 QOL 等方面的內容[12]。這些內容通常無有效且客觀的指標來測量，因此由患者報告幾乎是唯一獲得相關信息的方式。與其它客觀的臨床結局指標不同，研究[13-14]認為，由患者本人評價自身的癥狀、功能及 QOL 可能比由醫護人員評價更準確。PRO 作為 FDA 建議使用的新型臨床結局指標，目前已被歐美國家廣泛應用于藥物審批、臨床研究和醫療服務質量評價等方面[8, 12, 14-15]。
2 基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科應用的重要性
2.1 肺癌患者術后癥狀負擔重
肺癌手術創傷大，術后并發癥發生率高，患者在術后早期甚至很長一段時間都有各種癥狀，比如疼痛、咳嗽、氣促、乏力等[4-6]。邵茜茜等[4]對 215 例肺癌術后 2 周內的患者進行了癥狀調查，發現每例患者平均存在 8.3 個癥狀，其中發生率最高的是疼痛。Fagundes 等[5]調查了 60 例肺癌患者術后 3 個月內的癥狀，發現乏力、疼痛、氣促、睡眠不安和瞌睡是最嚴重的 5 個癥狀，在術后第 3 d 或第 5 d 患者癥狀嚴重程度達到高峰，至術后第 3 個月逐漸回到術前水平。Lowery 等[6]對 183 例非小細胞肺癌術后患者進行了 1～6 年長期隨訪發現：79.8% 患者都有不同程度的癥狀，且術后有 2 種以上癥狀的患者，其 QOL 和日常功能會受到顯著影響。Yang 等[7]的研究亦顯示：長期存活的肺癌患者承受著嚴重的癥狀負擔，這將導致其 QOL 顯著降低。術后癥狀不能有效控制，不僅影響患者的術后 QOL，而且影響其后續抗癌治療。
2.2 基于 PRO 的癥狀管理是在肺癌外科實踐“以患者為中心”的醫療照護模式
目前急需“基于患者角度”的指標來評價術后患者的康復[5]。隨著醫療模式的轉變、微創技術的發展以及快速康復路徑的實施，傳統以“治病”為基礎評價患者術后康復的指標，如手術并發癥、住院時間、再入院率等的弊端逐漸顯現出來。以“治病”為基礎的傳統康復概念沒有涵蓋現代以“治人”為基礎的康復理念下患者對康復的期望，患者的需求常常被忽視，無法用來評價現代外科術后康復的全過程[16-17]。因為醫生評估不等于患者評估，出院不等于康復，活得長不等于活得好。將患者對術后康復的期望納入術后康復的定義，不再以醫生角度的指標去衡量患者的康復，而是以 PRO 為依據去衡量患者的康復，是在外科實踐“以患者為中心”的個體化精準醫療的最佳模式[8-9, 18]。
2.3 基于 PRO 的癥狀管理可改善患者的醫療照護過程和結局
癥狀管理是醫療照護的基石，基于 PRO 的癥狀管理不僅可以改善患者的 QOL、提高患者滿意度、促進醫患共同決策[19-20]，還有助于良性臨床結局的出現[8]。2011 年，Cleeland 等[21]發表了首篇在肺癌外科領域進行癥狀管理的隨機對照研究。該研究入組了 100 例肺癌或肺轉移瘤的開胸手術患者，出院后將患者隨機分為基于 PRO 管理組和傳統模式組。最終結論是：頻繁的癥狀監測預警干預可減輕患者出院后 4 周內的癥狀嚴重程度。2017 年，Basch 等[22]的一項開創性研究顯示：在晚期化療患者中，基于 PRO 的主動癥狀監測與傳統被動監測相比，可延長患者生存時間 5.2 個月（P=0.03）。在肺癌外科領域，是否像化療患者一樣，積極主動的術后癥狀管理可帶來潛在的生存獲益呢？目前雖然無高質量的隨機對照研究探討這個問題，但是已經有觀察性研究[23-25]提示良好的 QOL 與更長的生存時間密切相關。其潛在的原理見圖1。
圖1
肺癌術后積極的癥狀管理可帶來潛在生存獲益的原理圖
3 基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科的應用現狀
3.1 肺癌手術特異性 PRO 量表缺乏
臨床上尚缺乏肺癌手術特異性 PRO 量表，這限制了 PRO 在肺癌外科手術患者中的精準應用[26]。目前，國際上有 4 個肺癌特異性 PRO 量表[10]，包括歐洲癌癥研究和治療組織生活質量問卷-肺癌特異性量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire-lung cancer module，EORTC QLQ-LC13）、肺癌癥狀量表（lung cancer symptom scale，LCSS）、癌癥治療功能評估-肺癌問卷（functional assessment of cancer therapy-lung，FACT-L）和 MD 安德森癥狀量表-肺癌模塊（MD Anderson Symptom Inventory-lung cancer module，MDASI-LC）。這 4 個量表的測量條目、評分方法、回顧時間等各有不同，其中 EORTC QLQ-LC13 量表在腫瘤研究中使用得最多[10]。EORTC QLQ-LC13 量表一般聯合 EORTC 生活質量核心量表（QLQ-C30）一起使用，用于多維度、全方位評價肺癌患者的癥狀、功能和 QOL[27]。但由于其條目過多，一共 43 個條目，對患者來說是一個不小的負擔，因此可能會導致臨床應用時完成率較低。MDASI-LC 是一個重點關注癥狀及其對日常功能影響的量表，采用 0～10 計分法，回顧時間為 24 h，患者可在 5 min 內完成，尤其適合癥狀快速變化的圍手術期和高頻多點位癥狀采集[28]。但由于開發得最晚，目前應用得相對較少。這 4 個量表的共同點是：都是在國外肺癌放化療患者中做的開發和驗證，其癥狀條目并不能完全代表肺癌手術患者的癥狀。因此，目前急需開發一個基于肺癌手術患者的特異性量表，特別是在如今早期肺癌越來越多、微創手術占主流以及肺癌手術幸存者對生活質量要求越來越高的時代。另外，在目前中國肺癌手術量已躍居世界首位的情況下，開發一個基于中國肺癌手術患者的特異性量表更是意義重大。
3.2 肺癌外科 PRO 具體實施規范缺乏
國內外尚缺乏針對肺癌外科 PRO 實施的具體操作規范或流程，這將直接影響 PRO 數據的準確性、可靠性和各研究間的可比性。其主要問題是，肺癌術后 PRO 采集時間范圍、采集形式、采集頻率、采集人員、采集平臺及數據管理等均未明確。目前，PRO 的應用主要集中在非外科領域，如在中醫領域評價中藥治療效果、化療過程中監測癥狀、藥物臨床試驗中比較不同治療方式等[29-31]，而在外科領域的應用尚處于初級階段[9]。在肺癌外科為數不多的 PRO 研究[5, 23, 32-54]中，PRO 的采集時間范圍多為術后 1 年內，采集頻率多根據患者的隨訪時間來確定，比如術后 1 個月、3 個月、6 個月、1 年等，采集時間點多為 1～5 次；而對于采集形式、采集人員、采集平臺及數據管理，大多數研究都未交代清楚。雖然國際生活質量研究協會（International Society for Quality of Life Research，ISOQOL）已經發布了最新的 PRO 用戶使用指南，但該指南只是概述了 PRO 各種使用場景、工具、方式的優缺點和需要的資源，對于具體的使用細節、流程并未做出規定[55-56]。另外，2018 年，ISOQOL 專家[15]發表了在臨床試驗中使用 PRO 作為結局指標的最新指導意見，對 PRO 的實施方案給出了較全面的要求，但仍不是技術操作規范。目前，尚無系統性的研究或者高質量的研究來明確上述問題，最終導致肺癌外科 PRO 走向臨床應用尚無規范可依。
3.3 肺癌外科 PRO 臨床應用技術參數缺乏
目前，臨床上實施基于 PRO 的肺癌外科癥狀管理，在測量指標選擇、確定監測時間節點、設立預警值和明確最小臨床意義變化值（minimal clinically important difference，MCID）等方面，尚存在無針對性、無數據支持以及無標準可依等技術問題。既往研究[57]在對 PRO 的選擇上多將 QOL 與 PRO 混淆，多數報道都使用了傳統的 QOL 量表，雖然這些量表包含了癥狀及日常功能的項目，但其制定和信效度檢驗都是以測量長期 QOL 為目標。而患者術后癥狀管理的主要目的在于：通過獲取患者癥狀功能的變化，及時防止嚴重并發癥等不利臨床結局的發生發展。因此，臨床上需要一個可預測肺癌術后并發癥等負面臨床結局的癥狀群作為監測目標。既往研究[58]中癥狀群的確定多采用單純的統計學方法來探討數據本身的關系，并沒有與臨床結局關聯。這也導致腫瘤患者癥狀群的研究雖然超過 15 年，但其結果仍無法用于臨床實踐[59]。另外，臨床上對肺癌術后患者的數據收集多限于術后隨診，但僅依靠術后隨診無法捕捉到患者康復過程中可能的異常，失去對術后并發癥的早期防治機會，同時也會因為關鍵時間節點數據的缺失影響對治療方案康復效果的評價[60]。除疼痛[61]、疲勞[62]和苦惱[63]外，目前尚無以循證醫學數據為依據的癥狀監測預警值，其缺失將使術后患者無法在異常情況下被實施醫療干預。制定術后癥狀指標預警值是開展患者實時康復監測并及時提供精準醫療照護的基礎，是達到縮短術后康復時間、按時進行后續抗癌治療、提高患者生存率等主要臨床應用目標的必要條件。最后，臨床上癥狀緩解的評估需要不同時間點之間的癥狀評分同時具備顯著性統計學差異和臨床意義[64]。采用與臨床結局相關的指標形成的 MCID 更易于在臨床上的應用和解釋，如簡明疼痛評估量表（brief pain inventory，BPI）疼痛評分的 MCID 已成為疼痛治療評價的金標準[65]。但是，目前尚無 MCID 來解讀癥狀指標變化在肺癌術后康復評價中的臨床意義。
3.4 肺癌外科高質量 PRO 研究缺乏
目前尚未見肺癌術后癥狀干預可改善長期生存的隨機對照研究，亦未見成熟的大規模人群應用項目。基于 PRO 的肺癌術后癥狀管理要走向臨床應用，首先需要有高質量的研究證明其有用。通過查閱文獻，我們將在肺癌外科領域的 PRO 研究分為四類：觀察性橫斷面研究、觀察性縱向隊列研究、干預性隨機對照研究和干預性人群應用研究，其歷程及證據強度逐漸遞增。總的來說，目前在肺癌外科領域的 PRO 研究非常少，且多為觀察性研究，其樣本量多<200 例，研究內容多為描述肺癌患者術后癥狀功能變化、QOL 與生存的關系和利用 QOL 比較不同手術方式等[5, 23, 32-54, 57, 66-67]。Bendixen 等[42]前瞻性地研究了早期肺癌患者經開胸或者微創胸腔鏡行肺葉切除術后的疼痛和 QOL，結果顯示：微創胸腔鏡患者在術后 1 年內具有更輕的疼痛和更好的 QOL。在肺癌外科領域，Cleeland 等[21]開展了目前僅有的一項癥狀干預性隨機對照研究，其結果提示：癥狀干預可減輕患者的癥狀嚴重程度。總的來說，目前尚需要更多的高質量研究為臨床常規應用 PRO 提供理論依據。
4 總結與展望
目前在 PRO 領域有三大背景。一是，隨著對“以患者為中心”醫療照護模式的日益重視，PRO 在國外逐漸成為熱點話題，特別是近 10 年來，PRO 相關文章的發表量逐年上升，平均每個月有 200 余篇英文文章在線發表；但是在國內，醫護人員對 PRO 了解甚少，甚至對其概念都還很陌生。以“患者報告結局”和“肺癌”作為標題名檢索國內常見中文數據庫，其結果為零；以“生活質量”、“肺癌”和“手術”作為標題名檢索，共有近 50 篇文章，多為護理角度評價患者的 QOL[68-69]。二是，PRO 主要在藥物開發領域用于支持標簽申報和科學研究領域用于比較治療效果，在臨床應用方面還存在著來自真實世界的諸多障礙，比如技術、社會、文化、法律及流程上的障礙[10, 20, 70-71]。三是，PRO 在腫瘤領域比較成熟的應用主要集中在非外科領域，在腫瘤外科領域的應用還處于初級階段[72]。一項針對歐洲胸外科學會 150 名成員的調查顯示：54.4% 的外科醫生從未采集患者的 PRO 信息，50% 的醫生使用通用性量表而不是腫瘤特異性或者疾病特異性量表采集，38.9% 的醫生未采集手術前的 PRO，僅 31.8% 的醫生通過患者自己填寫收集 PRO 信息[73]。由此可見，即使在國外頂級的胸外科學會成員中，對 PRO 的認知及規范開展仍是不足的。
基于上述背景，目前 PRO 在肺癌外科的應用尚處于探索階段，特別是在國內。類似于加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的概念剛開始被提出時，雖然其理念被廣泛認可，但即使直到目前，ERAS 的臨床應用仍困難重重，其主要原因可能是缺少“可操作、可評估、可重復”的臨床方案[74]。基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科的精準應用首先要解決科學性的問題，包括：制定肺癌手術特異性量表、建立具體實施規范、確定臨床應用參數和開展高質量循證研究等。其次，要解決可行性的問題，即最大程度地減輕患者和醫務人員的負擔。Philpot 等[75]開展的一項定性研究顯示：患者認為量表太長、太復雜，而醫療服務人員認為采集 PRO 數據增加他們的工作負擔是影響 PRO 臨床應用的首要障礙。精簡的量表（<10 個條目）和電子 PRO（electronic patient-reported outcome，ePRO）平臺的使用可望使其可行性大大提高[9, 66]。目前，ePRO 平臺已經可以實現 ePRO 數據的實時采集、提醒、預警和自動存儲。同時，ePRO 平臺可實現與電子病歷系統對接，這將進一步提高 PRO 臨床應用的效率和質量，同時將大大減輕醫務人員的負擔[76-78]。
總之，PRO 是“以患者為中心”的臨床研究和臨床實踐的新方向。基于 PRO 的癥狀管理在肺癌外科精準且高效地實施，尚需要解決包括測量工具、實施規范、應用參數、循證研究和數據平臺等一系列問題。最后，PRO 的實施需要大量資源的投入（如構建 ePRO 平臺），需要專業化的實施團隊，需要強有力的組織管理，更需要一個改變傳統醫療照護模式的決心。
利益沖突：無。
作者貢獻：戴維、石丘玲負責構思論文主題、撰寫論文；李強、車國衛負責修改論文。
