引用本文： 王彥, 李佳龍, 吳硯銘, 李鵬飛, 車國衛. 術前 D-二聚體水平與中國食管癌患者預后關系的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(6): 689-692. doi: 10.7507/1007-4848.201906048 復制
食管癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，位居腫瘤相關死亡的第 4 位病因[1-2]。由于惡性腫瘤治療的局限性，根治性手術切除仍然是多數食管癌患者最佳的治療手段，但食管癌術后患者 5 年生存率僅為 15%～30%[3-5]。因此，如何較為準確地預判患者預后狀況并制定適宜的術前術后輔助治療策略是我們目前亟需解決的問題之一。
D-二聚體（D-dimer，DD）來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，是最簡單的纖維蛋白降解產物，主要反映纖維蛋白溶解功能。血漿中 DD 水平升高的臨床應用通常見于靜脈血栓栓塞、心肌梗死、肺栓塞等的診斷；但是妊娠、感染性疾病以及腫瘤等情況也伴隨著血漿 DD 的升高[6-7]。目前已有研究[8-9]表明，DD 與包括食管癌在內的多種腫瘤的侵襲、轉移有緊密聯系。同時，DD 用于預測食管癌患者淋巴結轉移程度的可行性也已被證實[10]。目前已有數篇文獻探究了術前 DD 水平與我國食管癌患者預后的關系，但其結果不盡相同，因此，本文擬通過系統評價/Meta 分析的方法進一步研究術前 DD 與中國食管癌預后之間的相關性，以期協助制定臨床治療策略，改善患者預后狀況。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 納入標準
（1）探究術前 DD 與中國食管癌預后相關性的文獻；（2）研究對象為病理學明確診斷并接受手術治療的食管癌患者；（3）根據術前 DD 水平將患者分別納入到高 DD 或低 DD 組；（4）文獻報道了總生存率（OS）、無病生存率（DFS） 和腫瘤相關生存率（CSS）等結局指標。
1.1.2 排除標準
（1）非原發性食管癌（復發或轉移性）；（2）患者接受了術前新輔助治療或未接受手術治療；（3）文章類型為案例、綜述、會議摘要、動物試驗；（4）沒有提供足夠的資料計算風險比（hazard ratio，HR）和 95% 置信區間（confidence interval，CI）；（5）紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[11]評分未達到 6 分；（6）數據有重疊或重復的研究僅保留方法學質量較高的研究。
1.2 檢索策略
檢索 Cochrane Library、EMbase、PubMed、Web of Science、萬方、維普、中國生物醫學文獻、中國知網數據庫等，檢索時間為建庫至 2019 年 3 月 20 日。中文檢索詞為食管癌、食管腫瘤、食道癌、D-二聚體，英文檢索詞為 esophageal、esophagus、cancer、tumor、neoplasm、carcinoma、d-dimer。
1.3 文獻篩選及數據提取
文獻的篩選依照納入、排除標準進行，分別由王彥和李佳龍獨立完成。當存在分歧時通過討論解決。提取的數據包括：首位作者姓名、發表年份、研究時間、樣本量、性別、組織學分型、腫瘤分期、治療方法、DD 閾值、觀察指標，HR 值及 95%CI。
1.4 方法學質量評估
納入文獻的方法學質量評估采用 NOS[11]評分，分別由王彥和李佳龍獨立進行。得分≥6 分的研究為高質量研究。
1.5 統計學分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。利用 HR 值及其 95%CI 評估術前 DD 水平與食管癌預后的相關性；Q 檢驗和 I2 統計量評價納入文獻之間異質性的大小，若 P≥0.05 或（和）I2≤50% 提示不存在明顯異質性，利用固定效應模型合并 HR 值，反之則使用隨機效應模型[12]。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選過程
最初共檢索到 292 篇相關文獻，具體篩選過程見圖 1，最終納入 5 篇文獻[13-17]進入 Meta 分析。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
5 項研究[13-17]共涉及 1 277 例中國食管癌患者，均為回顧性研究；其中 4 篇文獻[14-17]研究對象為食管鱗癌患者，1 篇文獻[13]為食管癌（包括鱗癌、腺癌等）；DD 臨界值范圍為 0.21～1.10 μg/mL；其余特征見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及方法學質量評分
2.3 Meta 分析及亞組分析結果
Meta 分析結果顯示術前 DD 較高是中國食管癌患者 OS（P=0.025）、CSS（P<0.001）的獨立危險因素，但與 DFS 無明顯聯系（P=0.125）。針對 OS、基于病理類型的亞組分析顯示，術前 DD 水平與中國食管鱗癌患者 OS 存在相關性（P=0.015，表 2）。
表2
Meta 及亞組分析結果
3 討論
本研究首次采用 Meta 分析探索術前 DD 水平與中國食管癌預后之間的聯系。結果顯示術前較高的血漿 DD 可能是影響中國食管癌患者預后的獨立危險因素，尤其是食管鱗癌；但還需更多大樣本、前瞻性研究來進一步證實。
血液高凝狀態是很多惡性疾病發展過程中常見的抗凝和纖溶系統紊亂的現象，其中就包括腫瘤[18-19]。近年來研究顯示，腫瘤與止血系統之間可以相互影響。一方面，腫瘤本身可以通過釋放促凝因子、上調組織因子的表達、介導凝血酶的產生和降低機體抗凝功能從而導致高凝狀態[20-24]；而另一方面，有些血液中的活化因子如組織因子、凝血酶和其它凝血級聯因子等不僅可以促進血栓的形成，還可以通過影響細胞信號通路從而促進細胞的增殖、誘導血管生成并刺激腫瘤細胞與內皮細胞、血小板及細胞外基質的粘附，最終促使腫瘤生長和擴散[25-31]。凝血系統與腫瘤之間存在惡性循環，腫瘤體積越大則產生的促凝物質越多，從而進一步促進腫瘤的生長和轉移[13]。
DD 是交聯纖維蛋白降解產生的終產物，是纖維蛋白形成和纖溶增強的結果，被廣泛用于彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、血栓栓塞和心肌梗塞的診斷[32-33]。近 10 余年來，有研究[13-17, 34-36]報道 DD 水平與多種腫瘤（包括食管癌）的分期、淋巴結受累程度及預后存在明顯聯系。
由于治療手段、國家和地域對食管癌患者預后影響較大，因此本研究將納入標準限定為研究對象為經手術治療的中國食管癌患者，以期降低上述因素對 Meta 分析結果的干擾。盡管本文未能得出較為肯定的結論，但依然存在一定的臨床意義。DD 是反映機體凝血狀態的良好指標，而凝血狀態與腫瘤疾病進展之間存在相互影響、相互促進的關系，因此 DD 水平可以間接地反映食管癌患者的疾病進展狀態，從而在制定治療策略方面提供一定的參考價值。
本文亦存在一定的局限性。（1）納入文獻均為回顧性研究，且納入患者總數量仍較少，故偏倚可能較大；（2）由于未能獲得納入文獻的原始數據，故無法根據分期、性別、年齡等因素進行分層分析；（3）納入文獻中 DD 臨界值為 0.21～1.10 μg/mL，因此 DD（在不同的人群中）的最佳臨界值還需要進一步確定。
綜上，本文通過 Meta 分析的方法首次探究了術前 DD 水平在中國食管癌患者中的預后價值，結果表明術前 DD 水平較高可能是中國食管癌患者預后不良的一個指標，尤其是鱗癌患者。但上述結論仍需更多大樣本、前瞻性研究進一步證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：王彥、車國衛負責研究的設計與選題，數據匯總及論文撰寫和修改；李佳龍、吳硯銘負責論文篩選及收集數據；吳硯銘、李鵬飛負責數據資料分析。
食管癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，位居腫瘤相關死亡的第 4 位病因[1-2]。由于惡性腫瘤治療的局限性，根治性手術切除仍然是多數食管癌患者最佳的治療手段，但食管癌術后患者 5 年生存率僅為 15%～30%[3-5]。因此，如何較為準確地預判患者預后狀況并制定適宜的術前術后輔助治療策略是我們目前亟需解決的問題之一。
D-二聚體（D-dimer，DD）來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，是最簡單的纖維蛋白降解產物，主要反映纖維蛋白溶解功能。血漿中 DD 水平升高的臨床應用通常見于靜脈血栓栓塞、心肌梗死、肺栓塞等的診斷；但是妊娠、感染性疾病以及腫瘤等情況也伴隨著血漿 DD 的升高[6-7]。目前已有研究[8-9]表明，DD 與包括食管癌在內的多種腫瘤的侵襲、轉移有緊密聯系。同時，DD 用于預測食管癌患者淋巴結轉移程度的可行性也已被證實[10]。目前已有數篇文獻探究了術前 DD 水平與我國食管癌患者預后的關系，但其結果不盡相同，因此，本文擬通過系統評價/Meta 分析的方法進一步研究術前 DD 與中國食管癌預后之間的相關性，以期協助制定臨床治療策略，改善患者預后狀況。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
1.1.1 納入標準
（1）探究術前 DD 與中國食管癌預后相關性的文獻；（2）研究對象為病理學明確診斷并接受手術治療的食管癌患者；（3）根據術前 DD 水平將患者分別納入到高 DD 或低 DD 組；（4）文獻報道了總生存率（OS）、無病生存率（DFS） 和腫瘤相關生存率（CSS）等結局指標。
1.1.2 排除標準
（1）非原發性食管癌（復發或轉移性）；（2）患者接受了術前新輔助治療或未接受手術治療；（3）文章類型為案例、綜述、會議摘要、動物試驗；（4）沒有提供足夠的資料計算風險比（hazard ratio，HR）和 95% 置信區間（confidence interval，CI）；（5）紐卡斯爾-渥太華量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS）[11]評分未達到 6 分；（6）數據有重疊或重復的研究僅保留方法學質量較高的研究。
1.2 檢索策略
檢索 Cochrane Library、EMbase、PubMed、Web of Science、萬方、維普、中國生物醫學文獻、中國知網數據庫等，檢索時間為建庫至 2019 年 3 月 20 日。中文檢索詞為食管癌、食管腫瘤、食道癌、D-二聚體，英文檢索詞為 esophageal、esophagus、cancer、tumor、neoplasm、carcinoma、d-dimer。
1.3 文獻篩選及數據提取
文獻的篩選依照納入、排除標準進行，分別由王彥和李佳龍獨立完成。當存在分歧時通過討論解決。提取的數據包括：首位作者姓名、發表年份、研究時間、樣本量、性別、組織學分型、腫瘤分期、治療方法、DD 閾值、觀察指標，HR 值及 95%CI。
1.4 方法學質量評估
納入文獻的方法學質量評估采用 NOS[11]評分，分別由王彥和李佳龍獨立進行。得分≥6 分的研究為高質量研究。
1.5 統計學分析
采用 Stata 12.0 軟件進行統計分析。利用 HR 值及其 95%CI 評估術前 DD 水平與食管癌預后的相關性；Q 檢驗和 I2 統計量評價納入文獻之間異質性的大小，若 P≥0.05 或（和）I2≤50% 提示不存在明顯異質性，利用固定效應模型合并 HR 值，反之則使用隨機效應模型[12]。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選過程
最初共檢索到 292 篇相關文獻，具體篩選過程見圖 1，最終納入 5 篇文獻[13-17]進入 Meta 分析。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
5 項研究[13-17]共涉及 1 277 例中國食管癌患者，均為回顧性研究；其中 4 篇文獻[14-17]研究對象為食管鱗癌患者，1 篇文獻[13]為食管癌（包括鱗癌、腺癌等）；DD 臨界值范圍為 0.21～1.10 μg/mL；其余特征見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及方法學質量評分
2.3 Meta 分析及亞組分析結果
Meta 分析結果顯示術前 DD 較高是中國食管癌患者 OS（P=0.025）、CSS（P<0.001）的獨立危險因素，但與 DFS 無明顯聯系（P=0.125）。針對 OS、基于病理類型的亞組分析顯示，術前 DD 水平與中國食管鱗癌患者 OS 存在相關性（P=0.015，表 2）。
表2
Meta 及亞組分析結果
3 討論
本研究首次采用 Meta 分析探索術前 DD 水平與中國食管癌預后之間的聯系。結果顯示術前較高的血漿 DD 可能是影響中國食管癌患者預后的獨立危險因素，尤其是食管鱗癌；但還需更多大樣本、前瞻性研究來進一步證實。
血液高凝狀態是很多惡性疾病發展過程中常見的抗凝和纖溶系統紊亂的現象，其中就包括腫瘤[18-19]。近年來研究顯示，腫瘤與止血系統之間可以相互影響。一方面，腫瘤本身可以通過釋放促凝因子、上調組織因子的表達、介導凝血酶的產生和降低機體抗凝功能從而導致高凝狀態[20-24]；而另一方面，有些血液中的活化因子如組織因子、凝血酶和其它凝血級聯因子等不僅可以促進血栓的形成，還可以通過影響細胞信號通路從而促進細胞的增殖、誘導血管生成并刺激腫瘤細胞與內皮細胞、血小板及細胞外基質的粘附，最終促使腫瘤生長和擴散[25-31]。凝血系統與腫瘤之間存在惡性循環，腫瘤體積越大則產生的促凝物質越多，從而進一步促進腫瘤的生長和轉移[13]。
DD 是交聯纖維蛋白降解產生的終產物，是纖維蛋白形成和纖溶增強的結果，被廣泛用于彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、血栓栓塞和心肌梗塞的診斷[32-33]。近 10 余年來，有研究[13-17, 34-36]報道 DD 水平與多種腫瘤（包括食管癌）的分期、淋巴結受累程度及預后存在明顯聯系。
由于治療手段、國家和地域對食管癌患者預后影響較大，因此本研究將納入標準限定為研究對象為經手術治療的中國食管癌患者，以期降低上述因素對 Meta 分析結果的干擾。盡管本文未能得出較為肯定的結論，但依然存在一定的臨床意義。DD 是反映機體凝血狀態的良好指標，而凝血狀態與腫瘤疾病進展之間存在相互影響、相互促進的關系，因此 DD 水平可以間接地反映食管癌患者的疾病進展狀態，從而在制定治療策略方面提供一定的參考價值。
本文亦存在一定的局限性。（1）納入文獻均為回顧性研究，且納入患者總數量仍較少，故偏倚可能較大；（2）由于未能獲得納入文獻的原始數據，故無法根據分期、性別、年齡等因素進行分層分析；（3）納入文獻中 DD 臨界值為 0.21～1.10 μg/mL，因此 DD（在不同的人群中）的最佳臨界值還需要進一步確定。
綜上，本文通過 Meta 分析的方法首次探究了術前 DD 水平在中國食管癌患者中的預后價值，結果表明術前 DD 水平較高可能是中國食管癌患者預后不良的一個指標，尤其是鱗癌患者。但上述結論仍需更多大樣本、前瞻性研究進一步證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：王彥、車國衛負責研究的設計與選題，數據匯總及論文撰寫和修改；李佳龍、吳硯銘負責論文篩選及收集數據；吳硯銘、李鵬飛負責數據資料分析。
