引用本文： 儲誠豪, 張成鑫, 朱瑞, 李鑫, 葛圣林. CD4/CD8 比值對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者行非體外循環下冠狀動脈旁路移植術預后的評估價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(1): 20-25. doi: 10.7507/1007-4848.201906044 復制
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）已成為全球非傳染性疾病死亡的主要原因，其發病機制復雜，主要的病理基礎是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊[1-2]。目前主流觀點認為，CAD 本質是一種慢性炎癥疾病，免疫機制貫穿著 AS 斑塊的發生和發展過程，而 T 淋巴細胞在其中扮演著非常重要的角色[3-5]。CD4+ T 細胞分化亞群中，Th1 細胞介導的免疫效應在 AS 斑塊中起主要作用，它能分泌 IFN-γ，激活巨噬細胞和上調炎癥因子表達[6]，導致 AS 斑塊形成、進展甚至破裂。CD8+ T 細胞對 AS 斑塊的進展有一定的限制作用[7]。有文獻[8-9]報道，CD4/CD8 比值與 AS 斑塊的進展和破裂相關。Gao 等[10]對 256 例住院患者（>60 歲）的研究發現，CD4/CD8 比值>1.5 是中國老年人患 CAD 的獨立危險因素。此外，CD4/CD8 比值與 CAD 的臨床癥狀嚴重程度亦有相關性[11-12]。但是，目前尚無研究分析 CD4/CD8 比值與 CAD 患者術后預后的關系。本文旨在探討術前外周靜脈血 CD4/CD8 比值與 CAD 患者行非體外循環下冠狀動脈旁路移植（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）手術預后的相關性，分析 CD4/CD8 比值對 CAD 患者術后預后的預測作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2016 年 9 月至 2017 年 4 月在安徽醫科大學第一附屬醫院心臟大血管外科接受由同一醫師主刀的 OPCABG 手術 CAD 患者。收集患者術前一般資料，包括年齡、性別、體重指數（BMI）、吸煙史、家族史、患病史、既往服用藥物史；記錄患者術前相關輔助檢查結果，包括血細胞計數、超敏 C 反應蛋白（hsCRP）、血脂指標、肌酐、左心室射血分數（LVEF）、冠狀動脈病變支數以及旁路移植的橋血管情況等。
1.2 納入及排除標準
納入標準：診斷標準及手術指征符合《2011 版 ACCF/AHA 關于外科冠狀動脈旁路移植治療指南》的擬行 OPCABG 手術的 CAD 患者。排除標準：（1）急診手術或手術前 30 d 內出現急性心肌梗死；（2）術中中轉體外循環下手術；（3）既往服用過激素、免疫抑制劑治療；（4）既往患有惡性腫瘤或免疫性疾病；（5）術前合并感染性疾病；（6）術前合并嚴重肝腎功能不全；（7）合并心臟瓣膜病、心肌病等其他心臟疾病；（8）非第一次行冠狀動脈干預治療患者；（9）院內死亡患者。我院倫理委員會已批準本研究，并且所有入選本研究的患者均已簽署知情同意書。
1.3 流式細胞術檢測 CD3+CD4+ T 細胞和 CD3+CD8+ T 細胞
術前一天早晨使用 EDTA 抗凝管采集患者外周靜脈血 3 mL，采集后 3 h 內送至實驗室行流式細胞術檢測。分別將血液樣本加入 2 支試管各 100 μL，再向其中一管加入 CD4 FITC/CD8 PE/CD3 PE-Cy5 抗體 10 μL，另一管加入等量同型對照抗體作為對照，混勻后在避光條件下靜置 15 min，然后分別加入溶血劑 900 μL，搖勻后置 37℃ 水浴箱中 10 min。調試好流式細胞儀后，取出配制好的樣本進行上機檢測。通過前向角（FSC）和側向角（SSC）散射光信號對淋巴細胞群設門，根據 CD3 識別 T 淋巴細胞群，然后根據 CD4 和 CD8 表達的不同識別 CD3+CD4+ T 細胞和 CD3+CD8+ T 細胞，最后根據結果計算 CD4/CD8 比值。
1.4 隨訪
本研究主要通過門診復查和電話聯系的方式對患者進行隨訪，以患者出院日期為隨訪起點，以患者發生主要不良心血管事件（MACE）為隨訪終點。MACE 定義為：頻發心絞痛、新發或再發心肌梗死、再次冠狀動脈血運重建干預、新發或再發心力衰竭、卒中和心源性死亡[13]。
1.5 統計學分析
使用 IBM SPSS 22.0 軟件建立數據庫并進行統計分析。符合正態分布的連續性變量資料用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的定量資料用中位數和四分位數［M（Q1，Q3）］描述，采用 Mann-Whitney U 檢驗；定性資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。使用 Kaplan-Meier 法繪制患者的生存曲線，并使用 log-rank 檢驗評估生存曲線間的差異。采用 Cox 比例風險回歸模型分析 CD4/CD8 比值與 CAD 患者術后預后的相關性，通過受試者工作特征（ROC）曲線評估 CD4/CD8 比值對術后發生 MACE 的預測價值。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般臨床資料
本研究中，最終納入 118 例接受了 OPCABG 手術的 CAD 患者并進行了隨訪，其中男 82 例（69.49%）、女 36 例（30.51%），平均年齡（62.74±4.50）歲。合并高血壓病患者 70 例（59.32%）、糖尿病患者 27 例（22.88%）、冠狀動脈三支病變患者 105 例（88.98%）。
2.2 流式細胞術檢測結果
根據流式細胞術檢測結果分析，所有患者 CD4/CD8 比值中位數為 1.40（1.00，2.07），將 CD4/CD8≥1.40 患者納入高 CD4/CD8 組（62 例，52.54%），CD4/CD8<1.40 患者歸入低 CD4/CD8 組（56 例，47.46%）。與低 CD4/CD8 組相比，高 CD4/CD8 組患者 hsCRP 水平高（P<0.01），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高（P<0.01），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低（P<0.01），LVEF 低（P<0.01）；見表 1。
表1
臨床基線資料比較［例（%）/
/M（Q1，Q3）］
2.3 隨訪結果
隨訪時間的中位數為 23.25（20.91，24.70）個月，4 例（3.39%）患者隨訪過程中失訪，21 例（17.80%）患者在隨訪期間發生 MACE，其中高 CD4/CD8 組 16 例（76.19%）患者術后發生 MACE，低 CD4/CD8 組（23.81%）5 例。高 CD4/CD8 組患者術后 MACE 發生率高于低 CD4/CD8 組（P=0.02）；見表 2。
表2
隨訪過程中發生 MACE 情況（例）
2.4 Kaplan-Meier 生存分析
Kaplan-Meier 曲線顯示，高 CD4/CD8 組術后 MACE 發生率高于低 CD4/CD8 組，且差異有統計學意義（log-rank χ2=5.797，P=0.02）；見圖 1。
圖1
高 CD4/CD8 組和低 CD4/CD8 組患者術后無 MACE 生存曲線
2.5 Cox 比例風險回歸模型
單因素分析結果表明，hsCRP（HR=1.085，95%CI 1.043～1.129，P<0.01）、LVEF≤50%（HR=5.690，95%CI 2.082～15.546，P<0.01）、CD4/CD8 比值（HR=5.560，95%CI 2.819～10.969，P<0.01）是患者術后發生 MACE 的潛在危險因素。校正年齡、HDL-C、LDL-C、hsCRP、LVEF≤50% 等因素進行分析，結果顯示 CD4/CD8 比值（HR=3.103，95%CI 1.557～6.187，P<0.01）仍是術后發生 MACE 的獨立危險因素；見表 3。
表3
Cox 比例風險回歸模型分析結果
2.6 ROC 曲線分析
CD4/CD8 比值預測術后發生 MACE 的 ROC 曲線結果顯示，曲線下面積（AUC）值為 0.778（95%CI 0.661～0.894，P<0.01），最佳截斷值為 2.24，靈敏度 57.1%，特異度 87.6%。術前 CD4/CD8 比值對 CAD 患者術后發生 MACE 具有預測價值；見圖 2。
圖2
CD4/CD8 比值預測術后發生 MACE 的 ROC 曲線
3 討論
冠狀動脈旁路移植手術是冠狀動脈多支病變的主要治療手段，手術技術和圍手術期的管理較為成熟，患者術后癥狀改善明顯，特別是應用非體外循環下手術技術，可以降低部分術后并發癥的發生率[14]。但是，術后中遠期由于冠狀動脈新發病變或原有病變進展和移植橋血管的不良病理改變，導致冠狀動脈和橋血管再次狹窄，大大增加術后 MACE 的發生率[15]，造成患者不良預后甚至致殘、致死。因此，尋找能夠預測 OPCABG 術后 MACE 發生的危險因素，對預防和減少術后 MACE 的發生具有重要意義。
CD4+輔助/誘導 T 細胞和 CD8+細胞毒性/抑制 T 細胞是 T 淋巴細胞的兩種表型。CD4/CD8 比值常用于監測艾滋病患者的病情，但近年來研究發現，CD4/CD8 比值還可以用于評估其他疾病，例如心血管疾病、腫瘤、系統性紅斑狼瘡等[16]。
AS 斑塊本質是一種慢性炎癥性疾病，存在大量以 CD4+T 細胞為主的 T 細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞浸潤沉積。CD4+ T 細胞的分化亞群主要包括 Th1、Th2、Th17 以及 Treg 細胞。Th1 細胞通過分泌 IFN-γ，使趨化因子分泌增加、黏附因子表達上調、炎癥因子分泌增加，促進單核細胞浸潤和巨噬細胞活化，進而促使 AS 斑塊形成和進展。IFN-γ 還能抑制膠原纖維合成，削弱和破壞 AS 斑塊纖維帽的完整性，從而破壞斑塊穩定性和促使斑塊破裂[6]。Th2、Th17 和 Treg 細胞對 AS 斑塊作用目前尚存爭議[3, 5]。但是針對人類 AS 斑塊的研究表明[9]，AS 斑塊中 Th2、Th17 和 Treg 細胞含量很少，Th1 細胞數量多且其介導的免疫反應在 AS 斑塊的各個階段均占主導作用。此外，外周循環中還有一類特殊分化類型的 CD4+CD28- T 細胞，受 AS 斑塊內抗原刺激克隆擴增，并浸潤到斑塊中。CD4+CD28- T 細胞能高水平分泌 IFN-γ，同時還具有細胞毒性，能直接溶解血管內皮細胞和平滑肌細胞，促使 AS 斑塊纖維帽破裂，增加 ACS 發生的風險[17]。另有動物實驗證實[7]，CD8+ T 細胞亞群可以限制斑塊的進展。CD8+ T 細胞雖然在 AS 斑塊早期病變中較常見，但隨著病變的成熟和進展，CD8+ T 細胞在 T 細胞中比例逐漸減少[3]。這可能是由于進展中的 AS 斑塊內 CD4+ T 細胞增多，CD4+ T 細胞與 CD8+ T 細胞之間的平衡被打破，導致 CD8+ T 細胞的比例下降。
van Dijk 等[9]對人類 AS 斑塊的病理研究發現，早期穩定斑塊中，CD4/CD8 比值較低，保持 0.2 左右，但隨著斑塊進展，斑塊中 Th1 細胞逐漸占主導地位，晚期不穩定易破裂的 AS 斑塊中 CD4/CD8 比值升至 1.5 以上。雖然這些研究是針對斑塊內浸潤的免疫細胞，但是有證據表明[15]，晚期斑塊中 CD4/CD8 比值與外周循環中的比值接近。因此，外周血 CD4/CD8 比值能夠反映不穩定斑塊內 CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞浸潤情況，從而評估 AS 斑塊的穩定性，預測心血管不良事件的發生。Brunetti 等[11]的病例對照研究證實，在校正了年齡、性別和傳統心血管危險因素的情況下，外周血 CD4/CD8 比值升高和 CAD 的臨床癥狀存在明顯相關性。此外，CD4+T 細胞的增加和左心室功能不全相關，CD8+T 細胞的減少和彌漫性冠狀動脈病變相關。上述研究表明 CD4/CD8 比值與 CAD 的病理和臨床癥狀關系密切，因此其對 CAD 患者手術預后可能具有一定的預測價值。本研究對 118 例 OPCABG 術后患者進行隨訪發現，CAD 患者術前 CD4/CD8 比值是術后發生 MACE 的獨立危險因素。術前 CD4/CD8 比值高，反映機體免疫激活和慢性炎癥狀態，存在 AS 病變形成的驅動因素，同時冠狀動脈系統已形成的 AS 病變處于不穩定和進展的狀態，手術雖然使冠狀動脈血運重建，心肌灌注得到改善，但手術的創傷和術后應激反應，可能會促使橋血管容易形成新的 AS 斑塊，加重橋血管遠端 AS 病變，使得橋血管或局部冠狀動脈再次狹窄，增加術后 MACE 發生風險。因此，術前對患者進行免疫調節治療，維持免疫平衡，可能會抑制患者 AS 病變的進展，穩定患者病情，促使患者獲得良好的預后。
此外，本研究統計分析結果表明，高 CD4/CD8 比值患者 LVEF 較低（P<0.01），LVEF≤50% 和 hsCRP 同樣是 CAD 患者術后發生 MACE 的獨立危險因素，這與其他相關研究結果一致[18-19]。高 CD4/CD8 比值和高 hsCRP 水平可以反映患者術前的炎癥狀態，術前的炎癥狀態和低 LVEF 與 OPCABG 術后肌鈣蛋白 T 升高相關[20]，術后心肌損傷越嚴重。因此，術前進行積極的抗炎治療和盡量改善心功能是預防不良預后的重要措施。
ROC 曲線分析顯示，術前 CD4/CD8 比值對術后 MACE 具有良好的預測效能，AUC 為 0.778（95%CI 0.661~0.894，P<0.01），最佳截斷值為 2.24，靈敏度 57.1%，特異度 87.6%。因此，對于術前 CD4/CD8 比值大于 2.24 的患者，可視為術后發生 MACE 的高危人群，術后對其進行針對性的復查和隨訪，及時發現不良事件，盡早干預，可以減少致殘致死事件的發生。
本研究是一個單中心研究，納入患者數量相對較少，混雜因素控制相對困難，結果需要多中心大樣本研究進一步驗證。其次，本研究隨訪時間相對較短，無法評估術后患者遠期預后。
綜上所述，術前外周血 CD4/CD8 比值是 CAD 患者行 OPCABG 術后發生 MACE 的獨立危險因素，且對術后 MACE 具有較高的預測價值。本研究為 CAD 患者圍手術期的管理提供了新的途徑，對 CD4/CD8 比值高的患者予以積極干預，有望降低術后發生 MACE 的風險，改善手術預后。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）已成為全球非傳染性疾病死亡的主要原因，其發病機制復雜，主要的病理基礎是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）斑塊[1-2]。目前主流觀點認為，CAD 本質是一種慢性炎癥疾病，免疫機制貫穿著 AS 斑塊的發生和發展過程，而 T 淋巴細胞在其中扮演著非常重要的角色[3-5]。CD4+ T 細胞分化亞群中，Th1 細胞介導的免疫效應在 AS 斑塊中起主要作用，它能分泌 IFN-γ，激活巨噬細胞和上調炎癥因子表達[6]，導致 AS 斑塊形成、進展甚至破裂。CD8+ T 細胞對 AS 斑塊的進展有一定的限制作用[7]。有文獻[8-9]報道，CD4/CD8 比值與 AS 斑塊的進展和破裂相關。Gao 等[10]對 256 例住院患者（>60 歲）的研究發現，CD4/CD8 比值>1.5 是中國老年人患 CAD 的獨立危險因素。此外，CD4/CD8 比值與 CAD 的臨床癥狀嚴重程度亦有相關性[11-12]。但是，目前尚無研究分析 CD4/CD8 比值與 CAD 患者術后預后的關系。本文旨在探討術前外周靜脈血 CD4/CD8 比值與 CAD 患者行非體外循環下冠狀動脈旁路移植（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）手術預后的相關性，分析 CD4/CD8 比值對 CAD 患者術后預后的預測作用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
選擇 2016 年 9 月至 2017 年 4 月在安徽醫科大學第一附屬醫院心臟大血管外科接受由同一醫師主刀的 OPCABG 手術 CAD 患者。收集患者術前一般資料，包括年齡、性別、體重指數（BMI）、吸煙史、家族史、患病史、既往服用藥物史；記錄患者術前相關輔助檢查結果，包括血細胞計數、超敏 C 反應蛋白（hsCRP）、血脂指標、肌酐、左心室射血分數（LVEF）、冠狀動脈病變支數以及旁路移植的橋血管情況等。
1.2 納入及排除標準
納入標準：診斷標準及手術指征符合《2011 版 ACCF/AHA 關于外科冠狀動脈旁路移植治療指南》的擬行 OPCABG 手術的 CAD 患者。排除標準：（1）急診手術或手術前 30 d 內出現急性心肌梗死；（2）術中中轉體外循環下手術；（3）既往服用過激素、免疫抑制劑治療；（4）既往患有惡性腫瘤或免疫性疾病；（5）術前合并感染性疾病；（6）術前合并嚴重肝腎功能不全；（7）合并心臟瓣膜病、心肌病等其他心臟疾病；（8）非第一次行冠狀動脈干預治療患者；（9）院內死亡患者。我院倫理委員會已批準本研究，并且所有入選本研究的患者均已簽署知情同意書。
1.3 流式細胞術檢測 CD3+CD4+ T 細胞和 CD3+CD8+ T 細胞
術前一天早晨使用 EDTA 抗凝管采集患者外周靜脈血 3 mL，采集后 3 h 內送至實驗室行流式細胞術檢測。分別將血液樣本加入 2 支試管各 100 μL，再向其中一管加入 CD4 FITC/CD8 PE/CD3 PE-Cy5 抗體 10 μL，另一管加入等量同型對照抗體作為對照，混勻后在避光條件下靜置 15 min，然后分別加入溶血劑 900 μL，搖勻后置 37℃ 水浴箱中 10 min。調試好流式細胞儀后，取出配制好的樣本進行上機檢測。通過前向角（FSC）和側向角（SSC）散射光信號對淋巴細胞群設門，根據 CD3 識別 T 淋巴細胞群，然后根據 CD4 和 CD8 表達的不同識別 CD3+CD4+ T 細胞和 CD3+CD8+ T 細胞，最后根據結果計算 CD4/CD8 比值。
1.4 隨訪
本研究主要通過門診復查和電話聯系的方式對患者進行隨訪，以患者出院日期為隨訪起點，以患者發生主要不良心血管事件（MACE）為隨訪終點。MACE 定義為：頻發心絞痛、新發或再發心肌梗死、再次冠狀動脈血運重建干預、新發或再發心力衰竭、卒中和心源性死亡[13]。
1.5 統計學分析
使用 IBM SPSS 22.0 軟件建立數據庫并進行統計分析。符合正態分布的連續性變量資料用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的定量資料用中位數和四分位數［M（Q1，Q3）］描述，采用 Mann-Whitney U 檢驗；定性資料采用頻數和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。使用 Kaplan-Meier 法繪制患者的生存曲線，并使用 log-rank 檢驗評估生存曲線間的差異。采用 Cox 比例風險回歸模型分析 CD4/CD8 比值與 CAD 患者術后預后的相關性，通過受試者工作特征（ROC）曲線評估 CD4/CD8 比值對術后發生 MACE 的預測價值。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般臨床資料
本研究中，最終納入 118 例接受了 OPCABG 手術的 CAD 患者并進行了隨訪，其中男 82 例（69.49%）、女 36 例（30.51%），平均年齡（62.74±4.50）歲。合并高血壓病患者 70 例（59.32%）、糖尿病患者 27 例（22.88%）、冠狀動脈三支病變患者 105 例（88.98%）。
2.2 流式細胞術檢測結果
根據流式細胞術檢測結果分析，所有患者 CD4/CD8 比值中位數為 1.40（1.00，2.07），將 CD4/CD8≥1.40 患者納入高 CD4/CD8 組（62 例，52.54%），CD4/CD8<1.40 患者歸入低 CD4/CD8 組（56 例，47.46%）。與低 CD4/CD8 組相比，高 CD4/CD8 組患者 hsCRP 水平高（P<0.01），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）高（P<0.01），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）低（P<0.01），LVEF 低（P<0.01）；見表 1。
表1
臨床基線資料比較［例（%）//M（Q1，Q3）］
2.3 隨訪結果
隨訪時間的中位數為 23.25（20.91，24.70）個月，4 例（3.39%）患者隨訪過程中失訪，21 例（17.80%）患者在隨訪期間發生 MACE，其中高 CD4/CD8 組 16 例（76.19%）患者術后發生 MACE，低 CD4/CD8 組（23.81%）5 例。高 CD4/CD8 組患者術后 MACE 發生率高于低 CD4/CD8 組（P=0.02）；見表 2。
表2
隨訪過程中發生 MACE 情況（例）
2.4 Kaplan-Meier 生存分析
Kaplan-Meier 曲線顯示，高 CD4/CD8 組術后 MACE 發生率高于低 CD4/CD8 組，且差異有統計學意義（log-rank χ2=5.797，P=0.02）；見圖 1。
圖1
高 CD4/CD8 組和低 CD4/CD8 組患者術后無 MACE 生存曲線
2.5 Cox 比例風險回歸模型
單因素分析結果表明，hsCRP（HR=1.085，95%CI 1.043～1.129，P<0.01）、LVEF≤50%（HR=5.690，95%CI 2.082～15.546，P<0.01）、CD4/CD8 比值（HR=5.560，95%CI 2.819～10.969，P<0.01）是患者術后發生 MACE 的潛在危險因素。校正年齡、HDL-C、LDL-C、hsCRP、LVEF≤50% 等因素進行分析，結果顯示 CD4/CD8 比值（HR=3.103，95%CI 1.557～6.187，P<0.01）仍是術后發生 MACE 的獨立危險因素；見表 3。
表3
Cox 比例風險回歸模型分析結果
2.6 ROC 曲線分析
CD4/CD8 比值預測術后發生 MACE 的 ROC 曲線結果顯示，曲線下面積（AUC）值為 0.778（95%CI 0.661～0.894，P<0.01），最佳截斷值為 2.24，靈敏度 57.1%，特異度 87.6%。術前 CD4/CD8 比值對 CAD 患者術后發生 MACE 具有預測價值；見圖 2。
圖2
CD4/CD8 比值預測術后發生 MACE 的 ROC 曲線
3 討論
冠狀動脈旁路移植手術是冠狀動脈多支病變的主要治療手段，手術技術和圍手術期的管理較為成熟，患者術后癥狀改善明顯，特別是應用非體外循環下手術技術，可以降低部分術后并發癥的發生率[14]。但是，術后中遠期由于冠狀動脈新發病變或原有病變進展和移植橋血管的不良病理改變，導致冠狀動脈和橋血管再次狹窄，大大增加術后 MACE 的發生率[15]，造成患者不良預后甚至致殘、致死。因此，尋找能夠預測 OPCABG 術后 MACE 發生的危險因素，對預防和減少術后 MACE 的發生具有重要意義。
CD4+輔助/誘導 T 細胞和 CD8+細胞毒性/抑制 T 細胞是 T 淋巴細胞的兩種表型。CD4/CD8 比值常用于監測艾滋病患者的病情，但近年來研究發現，CD4/CD8 比值還可以用于評估其他疾病，例如心血管疾病、腫瘤、系統性紅斑狼瘡等[16]。
AS 斑塊本質是一種慢性炎癥性疾病，存在大量以 CD4+T 細胞為主的 T 細胞和單核細胞衍生的巨噬細胞浸潤沉積。CD4+ T 細胞的分化亞群主要包括 Th1、Th2、Th17 以及 Treg 細胞。Th1 細胞通過分泌 IFN-γ，使趨化因子分泌增加、黏附因子表達上調、炎癥因子分泌增加，促進單核細胞浸潤和巨噬細胞活化，進而促使 AS 斑塊形成和進展。IFN-γ 還能抑制膠原纖維合成，削弱和破壞 AS 斑塊纖維帽的完整性，從而破壞斑塊穩定性和促使斑塊破裂[6]。Th2、Th17 和 Treg 細胞對 AS 斑塊作用目前尚存爭議[3, 5]。但是針對人類 AS 斑塊的研究表明[9]，AS 斑塊中 Th2、Th17 和 Treg 細胞含量很少，Th1 細胞數量多且其介導的免疫反應在 AS 斑塊的各個階段均占主導作用。此外，外周循環中還有一類特殊分化類型的 CD4+CD28- T 細胞，受 AS 斑塊內抗原刺激克隆擴增，并浸潤到斑塊中。CD4+CD28- T 細胞能高水平分泌 IFN-γ，同時還具有細胞毒性，能直接溶解血管內皮細胞和平滑肌細胞，促使 AS 斑塊纖維帽破裂，增加 ACS 發生的風險[17]。另有動物實驗證實[7]，CD8+ T 細胞亞群可以限制斑塊的進展。CD8+ T 細胞雖然在 AS 斑塊早期病變中較常見，但隨著病變的成熟和進展，CD8+ T 細胞在 T 細胞中比例逐漸減少[3]。這可能是由于進展中的 AS 斑塊內 CD4+ T 細胞增多，CD4+ T 細胞與 CD8+ T 細胞之間的平衡被打破，導致 CD8+ T 細胞的比例下降。
van Dijk 等[9]對人類 AS 斑塊的病理研究發現，早期穩定斑塊中，CD4/CD8 比值較低，保持 0.2 左右，但隨著斑塊進展，斑塊中 Th1 細胞逐漸占主導地位，晚期不穩定易破裂的 AS 斑塊中 CD4/CD8 比值升至 1.5 以上。雖然這些研究是針對斑塊內浸潤的免疫細胞，但是有證據表明[15]，晚期斑塊中 CD4/CD8 比值與外周循環中的比值接近。因此，外周血 CD4/CD8 比值能夠反映不穩定斑塊內 CD4+T 細胞和 CD8+T 細胞浸潤情況，從而評估 AS 斑塊的穩定性，預測心血管不良事件的發生。Brunetti 等[11]的病例對照研究證實，在校正了年齡、性別和傳統心血管危險因素的情況下，外周血 CD4/CD8 比值升高和 CAD 的臨床癥狀存在明顯相關性。此外，CD4+T 細胞的增加和左心室功能不全相關，CD8+T 細胞的減少和彌漫性冠狀動脈病變相關。上述研究表明 CD4/CD8 比值與 CAD 的病理和臨床癥狀關系密切，因此其對 CAD 患者手術預后可能具有一定的預測價值。本研究對 118 例 OPCABG 術后患者進行隨訪發現，CAD 患者術前 CD4/CD8 比值是術后發生 MACE 的獨立危險因素。術前 CD4/CD8 比值高，反映機體免疫激活和慢性炎癥狀態，存在 AS 病變形成的驅動因素，同時冠狀動脈系統已形成的 AS 病變處于不穩定和進展的狀態，手術雖然使冠狀動脈血運重建，心肌灌注得到改善，但手術的創傷和術后應激反應，可能會促使橋血管容易形成新的 AS 斑塊，加重橋血管遠端 AS 病變，使得橋血管或局部冠狀動脈再次狹窄，增加術后 MACE 發生風險。因此，術前對患者進行免疫調節治療，維持免疫平衡，可能會抑制患者 AS 病變的進展，穩定患者病情，促使患者獲得良好的預后。
此外，本研究統計分析結果表明，高 CD4/CD8 比值患者 LVEF 較低（P<0.01），LVEF≤50% 和 hsCRP 同樣是 CAD 患者術后發生 MACE 的獨立危險因素，這與其他相關研究結果一致[18-19]。高 CD4/CD8 比值和高 hsCRP 水平可以反映患者術前的炎癥狀態，術前的炎癥狀態和低 LVEF 與 OPCABG 術后肌鈣蛋白 T 升高相關[20]，術后心肌損傷越嚴重。因此，術前進行積極的抗炎治療和盡量改善心功能是預防不良預后的重要措施。
ROC 曲線分析顯示，術前 CD4/CD8 比值對術后 MACE 具有良好的預測效能，AUC 為 0.778（95%CI 0.661~0.894，P<0.01），最佳截斷值為 2.24，靈敏度 57.1%，特異度 87.6%。因此，對于術前 CD4/CD8 比值大于 2.24 的患者，可視為術后發生 MACE 的高危人群，術后對其進行針對性的復查和隨訪，及時發現不良事件，盡早干預，可以減少致殘致死事件的發生。
本研究是一個單中心研究，納入患者數量相對較少，混雜因素控制相對困難，結果需要多中心大樣本研究進一步驗證。其次，本研究隨訪時間相對較短，無法評估術后患者遠期預后。
綜上所述，術前外周血 CD4/CD8 比值是 CAD 患者行 OPCABG 術后發生 MACE 的獨立危險因素，且對術后 MACE 具有較高的預測價值。本研究為 CAD 患者圍手術期的管理提供了新的途徑，對 CD4/CD8 比值高的患者予以積極干預，有望降低術后發生 MACE 的風險，改善手術預后。
