引用本文： 鄭曉東, 張衛民, 侯建彬. 食管癌喉返神經旁淋巴結預測鎖骨上淋巴結轉移的臨床分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(3): 297-302. doi: 10.7507/1007-4848.201906011 復制
外科手術是治療潛在可切除食管癌的主要手段，包括食管癌切除、淋巴結清掃和消化道重建。關于淋巴結清掃范圍，一直爭議不斷，焦點在于頸部淋巴結是否應常規清掃[1-3]。目前食管癌頸部淋巴結已常規簡化為內外各兩組，即頸段食管旁淋巴結區（101L/R LN）和鎖骨上淋巴結區（104L/R LN），而頸淺、頸深和咽旁淋巴結因轉移率低，且與 101 和 104 組難以區分已逐漸不被單獨使用[4]。101 組淋巴結因與縱隔內喉返神經旁淋巴結共同構成了“頸胸喉返神經旁淋巴結鏈”，是食管癌淋巴結轉移高危區域，被認為是食管癌根治性切除必須清掃的區域。而 104 組淋巴結轉移率及復發率低，針對頸部淋巴結陰性的食管癌患者，104 組淋巴結是否應常規清掃，目前尚無前瞻性對照研究報道。已有的國外小樣本回顧性研究認為 104 組淋巴結清掃不能使所有食管癌患者生存獲益[3, 5-6]。國內尚未見類似報道。我院胸外科積極參與“十二五”國家科技支撐計劃課題“基于臨床研究網絡平臺的食管癌規范化綜合治療示范研究”，本研究選取頸部淋巴結陰性食管鱗狀細胞癌患者的臨床資料進行研究，分析 104 組淋巴結轉移的高危因素，評價喉返神經旁淋巴結能否作為前哨淋巴結預測鎖骨上淋巴結轉移，同時為頸部淋巴結清掃范圍提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究選取 2017 年 1 月至 2018 年 4 月河南省安陽市腫瘤醫院收治的 83 例食管鱗狀細胞癌患者進行研究，術前胸腹部 CT、頸部淋巴結彩超/CT、骨掃描及超聲胃鏡進行準確 TNM 分期。
納入標準：（1）內鏡或術后標本組織病理學明確診斷為食管鱗狀細胞癌；（2）術前彩超/CT 提示頸部淋巴結陰性者（淋巴結短徑與長徑的比值<0.65 或最短徑< 0.80 cm）；（3）包括 104 組在內的完整三野淋巴結清掃；（4）R0 切除，切緣陰性；（5）手術方法 McKeown 術式。
排除標準：（1）T4 期病變者；（2）嚴重的心、腦、肝、肺、腎等重要器官功能障礙；（3）術前放/化療者。
1.2 手術方法
McKeown 術式，行三野淋巴結清掃，即（1）胸部手術：全身麻醉，左側側臥位，雙腔氣管插管，左側單肺通氣，右肺塌陷，取腋前線第 6 肋間 1.0 cm 切口為觀察孔，取腋前線第 4 肋間 2.5 cm 為助手操作孔，取肩胛線第 5、第 9 肋間各 1.0 cm 為主刀操作孔，主刀位于患者背側，使用電凝鉤及超聲刀自下而上完成膈食管裂孔至胸頂食管游離，清掃縱隔 105～112 組淋巴結，常規結扎胸導管；（2）腹部手術：患者取仰臥位，頭高腳低，頭偏向右側，單肺通氣改為雙肺通氣，重新消毒鋪巾，腹腔鏡或開腹完成腹段食管及胃的游離，將胃拉出腹腔進行管狀胃制作，并清掃腹腔淋巴結；（3）頸部手術：頭偏向右側，平行左胸鎖乳突肌前緣切 5 cm 切口，將食管拉出，清掃 101 組淋巴結后，將管狀胃拉出行食管-胃器械端側吻合術。術畢由頭頸外科醫生行 101、104 組淋巴結清掃。
1.3 淋巴結分組
采用日本食管腫瘤研究組制定的標準，（1）頸部淋巴結：頸段食管旁淋巴結區和鎖骨上淋巴結區；（2）胸部淋巴結：上段食管旁、雙側喉返神經旁、隆突下、中段食管旁、左/右總支氣管旁、下段食管旁和膈肌旁淋巴結（第 105～112 組）；（3）腹部淋巴結：賁門右、賁門左、胃小彎、胃左動脈旁淋巴結、肝總動脈旁、脾動脈旁以及腹腔動脈旁淋巴結（第 1～3 組和 7～10 組）。
1.4 統計學分析
應用 SPSS 25.0 統計學軟件，計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。單因素和多因素分析運用 Cox 回歸和 logistic 回歸。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過中國醫學科學院腫瘤醫院醫學倫理委員會審批，批準號：NCC2014 ZC-01。
2 結果
2.1 各變量與鎖骨上淋巴結轉移的關系
單因素分析顯示鎖骨上淋巴結轉移與包括胸內喉返神經旁淋巴結在內的胸腹部淋巴結轉移相關，與腫瘤浸潤深度（T1～T3）無相關性，也與年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤分級、腫瘤最大徑、病理分型無相關性（表 1）。進一步行多因素分析顯示，胸腹部淋巴結轉移是鎖骨上淋巴結轉移的獨立預測因素（表 2）。
表1
患者一般資料及術后鎖骨上淋巴結轉移的單因素分析（
±s/例）
表2
鎖骨上淋巴結轉移危險因素的二元 logistic 回歸分析結果
2.2 胸內喉返神經旁淋巴結轉移與鎖骨上淋巴結轉移關聯性分析
鎖骨上淋巴結轉移率為 24.1%（20/83），喉返神經旁淋巴結轉移率為 27.7%（23/83）。喉返神經旁淋巴結陽性者和陰性者出現鎖骨上淋巴結轉移率分別為 39.1%（9/23）和 18.3%（11/60），差異有統計學意義（P=0.047）。進一步分層分析，喉返神經旁淋巴結陽性組與陰性組在不同 TNM 分期（T1～3）、不同腫瘤位置（上段、中段、下段）比較，鎖骨上淋巴結轉移率差異無統計學意義（P>0.05，表 3）。
表3
喉返神經旁淋巴結轉移與鎖骨上淋巴結轉移關聯性分析（例）
2.3 單側胸內喉返神經旁淋巴結轉移預測雙側鎖骨上淋巴結轉移
左側胸內喉返神經旁淋巴結陽性者 13 例，對應左、右側鎖骨上淋巴結轉移率分別為 7.7%（1/13）、15.4%（2/13），差異無統計學意義（P=1.000）。右側胸內喉返神經旁淋巴結陽性者 20 例，對應左、右側鎖骨上淋巴結轉移率分別為 25.0%（5/20），30.0%（6/20），差異無統計學意義（P=1.000）；見表4。
3 討論
根據日本食管腫瘤研究組淋巴結分組標準，鎖骨上淋巴結被認為是區域淋巴結而非遠處轉移，食管癌根治術的淋巴結清掃范圍應包括 101 組和 104 組在內的完整三野淋巴結清掃。一些具有代表性的前瞻性研究[1-2]及 Meta 分析[7]表明，與二野淋巴結清掃相比，食管癌三野淋巴結清掃可使患者生存獲益。但是否所有食管癌患者均可從三野淋巴結清掃術中獲益，爭議較大，反對的主要理由是三野淋巴結清掃可增加術后并發癥發生率、降低術后生活質量[3, 7-8]。并且有學者[9]認為食管癌是全身系統性疾病，過度的三野淋巴結清掃并不能顯著延長患者長期生存。目前研究認為 101 組淋巴結是胸內喉返神經鏈區淋巴結向上的延續，是食管癌淋巴結轉移的高發區域，是食管癌三野淋巴結清掃必須到達的區域[1, 4]。104 組淋巴結清掃通常需要更大的 U 形切口或增加 2 處（5～8 cm）平行于鎖骨上緣的橫形切口，手術時間長、心肺并發癥及胸導管損傷率高，術后生活質量顯著下降。因此，篩選出 104 組淋巴結清掃的獲益人群，遵循腫瘤根治的原則上減少不必要的手術創傷尤為重要。
表4
單側胸內喉返神經旁淋巴結轉移預測雙側鎖骨上淋巴結轉移（例）
哪些患者是食管癌三野淋巴結清掃的獲益人群，眾多學者進行了廣泛深入的研究，但尚無定論[10]。翁軍玲等[11]認為隨著 TNM 分期增加，喉返神經旁及頸部淋巴結轉移率顯著增加。Taniyama 等[6]認為早期中下段食管癌頸部淋巴結轉移率低，可不予常規清掃，而有學者[12]認為早期食管癌甚至是來源于下段的早期食管癌也可發生鎖骨上淋巴結轉移，頸部淋巴結應常規清掃。Fujita 等[3]認為中上段食管癌及頸部淋巴結陽性者需頸部淋巴結清掃，下段食管癌并頸部淋巴結陰性患者可不予清掃，5 年生存率無顯著差異。也有部分學者[4, 13]認為，術前檢查若提示頸部淋巴結陰性可不予頸部淋巴結清掃。甚至有學者[14]認為，二野淋巴結清掃后，若出現頸部淋巴結轉移再行二期手術切除，遠期生存與常規三野淋巴結清掃相近。然而，上述研究均未將 104 組淋巴結單獨作為亞組進行研究。目前應用喉返神經旁淋巴結預測 104 組淋巴結轉移，國內外僅見一篇文獻[8]報道，認為胸內喉返神經旁淋巴結可作為食管上段以及中下段進展期食管癌的前哨淋巴結指導雙側 104 組淋巴結清掃。而本研究結果得出不同結論，本研究結果顯示，雖然胸內喉返神經旁淋巴結陽性組較陰性組出現鎖骨上淋巴結轉移率高，但多因素分析前者不能作為后者轉移的獨立預測因素。
部分學者對胸內喉返神經旁淋巴結能否作為前哨淋巴結預測頸部淋巴結轉移進行了研究，研究結果趨于一致。Ueda 等[10]應用多變量 logistic 回歸分析顯示喉返神經旁淋巴結轉移與中下段食管癌患者頸淋巴結轉移明顯相關。沈國義等[15]認為，中下段食管癌可根據胸內喉返神經旁淋巴結的術中冰凍結果選擇性行頸部淋巴結清掃，近期療效與三野淋巴結清掃相近。然而有研究[16]認為脈管侵犯、腫瘤分級是術后頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，與腫瘤位置、TNM 分期無關。Shao 等[17]認為 N1 食管癌患者出現頸部淋巴結轉移率高，可從三野淋巴結清掃術中獲益，N0 期患者無需三野淋巴結清掃。本研究對 104 組淋巴結轉移行單因素分析，發現與食管位置、直徑大小、分化程度、病理分型無關，進行多因素分析發現，胸腹部淋巴結轉移（N1～3）是 104 組淋巴結轉移的獨立危險因素。因此，針對胸內可疑淋巴結，不僅限于喉返神經旁淋巴結，均可術中冰凍檢測，若為陽性，可行 104 組淋巴結清掃，可使患者生存獲益，這與 Shao 等[17]的研究觀點一致。
單側胸內喉返神經旁淋巴結能否預測對側頸部淋巴結轉移，國內外研究結果趨于一致，認為喉返神經旁淋巴結出現轉移時，頸部淋巴結轉移傾向于同側，但也可發生在對側或者雙側[6, 15]。本研究結果同樣顯示，喉返神經旁淋巴結轉移時，鎖骨上淋巴結轉移不僅僅局限于同側，且與對側比較，鎖骨上淋巴結轉移率差異無統計學意義。
綜上所述，胸腹部淋巴結陽性但不局限于胸內喉返神經旁淋巴結均可預測鎖骨上淋巴結轉移，胸腹部淋巴結陰性患者可不予鎖骨上淋巴結清掃。本研究為小樣本、單中心、回顧性研究，結論尚需大樣本、多中心、前瞻性研究進一步證實。
利益沖突：無。
外科手術是治療潛在可切除食管癌的主要手段，包括食管癌切除、淋巴結清掃和消化道重建。關于淋巴結清掃范圍，一直爭議不斷，焦點在于頸部淋巴結是否應常規清掃[1-3]。目前食管癌頸部淋巴結已常規簡化為內外各兩組，即頸段食管旁淋巴結區（101L/R LN）和鎖骨上淋巴結區（104L/R LN），而頸淺、頸深和咽旁淋巴結因轉移率低，且與 101 和 104 組難以區分已逐漸不被單獨使用[4]。101 組淋巴結因與縱隔內喉返神經旁淋巴結共同構成了“頸胸喉返神經旁淋巴結鏈”，是食管癌淋巴結轉移高危區域，被認為是食管癌根治性切除必須清掃的區域。而 104 組淋巴結轉移率及復發率低，針對頸部淋巴結陰性的食管癌患者，104 組淋巴結是否應常規清掃，目前尚無前瞻性對照研究報道。已有的國外小樣本回顧性研究認為 104 組淋巴結清掃不能使所有食管癌患者生存獲益[3, 5-6]。國內尚未見類似報道。我院胸外科積極參與“十二五”國家科技支撐計劃課題“基于臨床研究網絡平臺的食管癌規范化綜合治療示范研究”，本研究選取頸部淋巴結陰性食管鱗狀細胞癌患者的臨床資料進行研究，分析 104 組淋巴結轉移的高危因素，評價喉返神經旁淋巴結能否作為前哨淋巴結預測鎖骨上淋巴結轉移，同時為頸部淋巴結清掃范圍提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究選取 2017 年 1 月至 2018 年 4 月河南省安陽市腫瘤醫院收治的 83 例食管鱗狀細胞癌患者進行研究，術前胸腹部 CT、頸部淋巴結彩超/CT、骨掃描及超聲胃鏡進行準確 TNM 分期。
納入標準：（1）內鏡或術后標本組織病理學明確診斷為食管鱗狀細胞癌；（2）術前彩超/CT 提示頸部淋巴結陰性者（淋巴結短徑與長徑的比值<0.65 或最短徑< 0.80 cm）；（3）包括 104 組在內的完整三野淋巴結清掃；（4）R0 切除，切緣陰性；（5）手術方法 McKeown 術式。
排除標準：（1）T4 期病變者；（2）嚴重的心、腦、肝、肺、腎等重要器官功能障礙；（3）術前放/化療者。
1.2 手術方法
McKeown 術式，行三野淋巴結清掃，即（1）胸部手術：全身麻醉，左側側臥位，雙腔氣管插管，左側單肺通氣，右肺塌陷，取腋前線第 6 肋間 1.0 cm 切口為觀察孔，取腋前線第 4 肋間 2.5 cm 為助手操作孔，取肩胛線第 5、第 9 肋間各 1.0 cm 為主刀操作孔，主刀位于患者背側，使用電凝鉤及超聲刀自下而上完成膈食管裂孔至胸頂食管游離，清掃縱隔 105～112 組淋巴結，常規結扎胸導管；（2）腹部手術：患者取仰臥位，頭高腳低，頭偏向右側，單肺通氣改為雙肺通氣，重新消毒鋪巾，腹腔鏡或開腹完成腹段食管及胃的游離，將胃拉出腹腔進行管狀胃制作，并清掃腹腔淋巴結；（3）頸部手術：頭偏向右側，平行左胸鎖乳突肌前緣切 5 cm 切口，將食管拉出，清掃 101 組淋巴結后，將管狀胃拉出行食管-胃器械端側吻合術。術畢由頭頸外科醫生行 101、104 組淋巴結清掃。
1.3 淋巴結分組
采用日本食管腫瘤研究組制定的標準，（1）頸部淋巴結：頸段食管旁淋巴結區和鎖骨上淋巴結區；（2）胸部淋巴結：上段食管旁、雙側喉返神經旁、隆突下、中段食管旁、左/右總支氣管旁、下段食管旁和膈肌旁淋巴結（第 105～112 組）；（3）腹部淋巴結：賁門右、賁門左、胃小彎、胃左動脈旁淋巴結、肝總動脈旁、脾動脈旁以及腹腔動脈旁淋巴結（第 1～3 組和 7～10 組）。
1.4 統計學分析
應用 SPSS 25.0 統計學軟件，計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。單因素和多因素分析運用 Cox 回歸和 logistic 回歸。P<0.05 為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過中國醫學科學院腫瘤醫院醫學倫理委員會審批，批準號：NCC2014 ZC-01。
2 結果
2.1 各變量與鎖骨上淋巴結轉移的關系
單因素分析顯示鎖骨上淋巴結轉移與包括胸內喉返神經旁淋巴結在內的胸腹部淋巴結轉移相關，與腫瘤浸潤深度（T1～T3）無相關性，也與年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤分級、腫瘤最大徑、病理分型無相關性（表 1）。進一步行多因素分析顯示，胸腹部淋巴結轉移是鎖骨上淋巴結轉移的獨立預測因素（表 2）。
表1
患者一般資料及術后鎖骨上淋巴結轉移的單因素分析（±s/例）
表2
鎖骨上淋巴結轉移危險因素的二元 logistic 回歸分析結果
2.2 胸內喉返神經旁淋巴結轉移與鎖骨上淋巴結轉移關聯性分析
鎖骨上淋巴結轉移率為 24.1%（20/83），喉返神經旁淋巴結轉移率為 27.7%（23/83）。喉返神經旁淋巴結陽性者和陰性者出現鎖骨上淋巴結轉移率分別為 39.1%（9/23）和 18.3%（11/60），差異有統計學意義（P=0.047）。進一步分層分析，喉返神經旁淋巴結陽性組與陰性組在不同 TNM 分期（T1～3）、不同腫瘤位置（上段、中段、下段）比較，鎖骨上淋巴結轉移率差異無統計學意義（P>0.05，表 3）。
表3
喉返神經旁淋巴結轉移與鎖骨上淋巴結轉移關聯性分析（例）
2.3 單側胸內喉返神經旁淋巴結轉移預測雙側鎖骨上淋巴結轉移
左側胸內喉返神經旁淋巴結陽性者 13 例，對應左、右側鎖骨上淋巴結轉移率分別為 7.7%（1/13）、15.4%（2/13），差異無統計學意義（P=1.000）。右側胸內喉返神經旁淋巴結陽性者 20 例，對應左、右側鎖骨上淋巴結轉移率分別為 25.0%（5/20），30.0%（6/20），差異無統計學意義（P=1.000）；見表4。
3 討論
根據日本食管腫瘤研究組淋巴結分組標準，鎖骨上淋巴結被認為是區域淋巴結而非遠處轉移，食管癌根治術的淋巴結清掃范圍應包括 101 組和 104 組在內的完整三野淋巴結清掃。一些具有代表性的前瞻性研究[1-2]及 Meta 分析[7]表明，與二野淋巴結清掃相比，食管癌三野淋巴結清掃可使患者生存獲益。但是否所有食管癌患者均可從三野淋巴結清掃術中獲益，爭議較大，反對的主要理由是三野淋巴結清掃可增加術后并發癥發生率、降低術后生活質量[3, 7-8]。并且有學者[9]認為食管癌是全身系統性疾病，過度的三野淋巴結清掃并不能顯著延長患者長期生存。目前研究認為 101 組淋巴結是胸內喉返神經鏈區淋巴結向上的延續，是食管癌淋巴結轉移的高發區域，是食管癌三野淋巴結清掃必須到達的區域[1, 4]。104 組淋巴結清掃通常需要更大的 U 形切口或增加 2 處（5～8 cm）平行于鎖骨上緣的橫形切口，手術時間長、心肺并發癥及胸導管損傷率高，術后生活質量顯著下降。因此，篩選出 104 組淋巴結清掃的獲益人群，遵循腫瘤根治的原則上減少不必要的手術創傷尤為重要。
表4
單側胸內喉返神經旁淋巴結轉移預測雙側鎖骨上淋巴結轉移（例）
哪些患者是食管癌三野淋巴結清掃的獲益人群，眾多學者進行了廣泛深入的研究，但尚無定論[10]。翁軍玲等[11]認為隨著 TNM 分期增加，喉返神經旁及頸部淋巴結轉移率顯著增加。Taniyama 等[6]認為早期中下段食管癌頸部淋巴結轉移率低，可不予常規清掃，而有學者[12]認為早期食管癌甚至是來源于下段的早期食管癌也可發生鎖骨上淋巴結轉移，頸部淋巴結應常規清掃。Fujita 等[3]認為中上段食管癌及頸部淋巴結陽性者需頸部淋巴結清掃，下段食管癌并頸部淋巴結陰性患者可不予清掃，5 年生存率無顯著差異。也有部分學者[4, 13]認為，術前檢查若提示頸部淋巴結陰性可不予頸部淋巴結清掃。甚至有學者[14]認為，二野淋巴結清掃后，若出現頸部淋巴結轉移再行二期手術切除，遠期生存與常規三野淋巴結清掃相近。然而，上述研究均未將 104 組淋巴結單獨作為亞組進行研究。目前應用喉返神經旁淋巴結預測 104 組淋巴結轉移，國內外僅見一篇文獻[8]報道，認為胸內喉返神經旁淋巴結可作為食管上段以及中下段進展期食管癌的前哨淋巴結指導雙側 104 組淋巴結清掃。而本研究結果得出不同結論，本研究結果顯示，雖然胸內喉返神經旁淋巴結陽性組較陰性組出現鎖骨上淋巴結轉移率高，但多因素分析前者不能作為后者轉移的獨立預測因素。
部分學者對胸內喉返神經旁淋巴結能否作為前哨淋巴結預測頸部淋巴結轉移進行了研究，研究結果趨于一致。Ueda 等[10]應用多變量 logistic 回歸分析顯示喉返神經旁淋巴結轉移與中下段食管癌患者頸淋巴結轉移明顯相關。沈國義等[15]認為，中下段食管癌可根據胸內喉返神經旁淋巴結的術中冰凍結果選擇性行頸部淋巴結清掃，近期療效與三野淋巴結清掃相近。然而有研究[16]認為脈管侵犯、腫瘤分級是術后頸部淋巴結轉移的獨立危險因素，與腫瘤位置、TNM 分期無關。Shao 等[17]認為 N1 食管癌患者出現頸部淋巴結轉移率高，可從三野淋巴結清掃術中獲益，N0 期患者無需三野淋巴結清掃。本研究對 104 組淋巴結轉移行單因素分析，發現與食管位置、直徑大小、分化程度、病理分型無關，進行多因素分析發現，胸腹部淋巴結轉移（N1～3）是 104 組淋巴結轉移的獨立危險因素。因此，針對胸內可疑淋巴結，不僅限于喉返神經旁淋巴結，均可術中冰凍檢測，若為陽性，可行 104 組淋巴結清掃，可使患者生存獲益，這與 Shao 等[17]的研究觀點一致。
單側胸內喉返神經旁淋巴結能否預測對側頸部淋巴結轉移，國內外研究結果趨于一致，認為喉返神經旁淋巴結出現轉移時，頸部淋巴結轉移傾向于同側，但也可發生在對側或者雙側[6, 15]。本研究結果同樣顯示，喉返神經旁淋巴結轉移時，鎖骨上淋巴結轉移不僅僅局限于同側，且與對側比較，鎖骨上淋巴結轉移率差異無統計學意義。
綜上所述，胸腹部淋巴結陽性但不局限于胸內喉返神經旁淋巴結均可預測鎖骨上淋巴結轉移，胸腹部淋巴結陰性患者可不予鎖骨上淋巴結清掃。本研究為小樣本、單中心、回顧性研究，結論尚需大樣本、多中心、前瞻性研究進一步證實。
利益沖突：無。
