隨著科技的發展，臨床上檢出肺磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）的比例日益上升。GGO 包含單純 GGO 和混合性 GGO，既往許多研究探索了 GGO 的特點，發現不同影像學表現的 GGO 的惡性幾率有差異，也證明了不同影像學表現的 GGO 與預后有緊密關聯。然而 GGO 的影像特征眾多，需要綜合考量 GGO 多種影像學特點進行預后評估。本文總結了主要的 GGO 影像學相關特征（實性比例、大小、CT 值、形狀特點）與肺腺癌患者預后關系的研究進展，以期為臨床醫生對肺腺癌患者預后的評估和臨床決策的制定提供參考。
引用本文： 唐銣, 呂夢媛, 周健, 王子淮, 陳楠, 劉倫旭. 肺磨玻璃結節影像學特征與肺腺癌預后關系的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(12): 1252-1257. doi: 10.7507/1007-4848.201905059 復制
肺癌發病率與死亡率位居惡性腫瘤首位。據統計，2018 年全球約 209 萬肺癌新發患者，176 萬人因肺癌而死亡[1]。肺癌最常見的病理亞型是肺腺癌[2]。隨著計算機斷層掃描技術的飛速發展，通過肺部高分辨率薄層計算機斷層掃描（high resolution computer tomography，HRCT）技術，我們得以早期發現肺磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）。GGO 在影像學上表現為密度增加的磨玻璃樣陰影，病灶內細支氣管和血管的紋理較清晰[3]。越來越多的研究顯示不同影像學表象的 GGO 肺癌與預后存在密切的聯系，但目前此方面綜述仍比較缺乏。本文就 GGO 影像學特征與肺腺癌患者預后的關系進行綜述，以期為肺腺癌患者的預后評估提供依據和參考。
1 肺磨玻璃結節概述
1.1 定義
肺癌組織在肺泡間隔蔓延時，肺泡壁厚度增加。加上滯留在肺泡腔內脫落的腫瘤細胞和少量黏液，便可能在影像檢查中呈現毛玻璃影，即 GGO[4]。
GGO 的影像特征缺乏特異性[5-6]，可見于多種肺部病變，比如肺炎、肺出血和局限性肺間質纖維化等良性病變以及原位腺癌、非典型腺瘤樣增生等浸潤前病變和浸潤性腺癌；而影像學上長期存在的 GGO 多為原位腺癌、微侵襲性腺癌，甚至侵襲性腺癌[7]。
1.2 分類
根據 GGO 的分布范圍，可分為彌漫性 GGO（multiple ground-glass opacity）和局限性 GGO（focal ground-glass opacity，fGGO）。彌漫性 GGO 呈彌漫性分布、界限模糊[3]，多見于炎性或浸潤性病變，與肺泡內淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和非定形物質聚集有關[8-9]。fGGO 為肺內局部區域的模糊致密影，多見于癌前病變（如不典型腺瘤樣增生）、惡性腫瘤（如腺癌）、肺炎和局部肺間質纖維化等[10-11]。
依據 GGO 中是否具有實性成分，可分為純 GGO（pure GGO，pGGO）和混合性 GGO（mixed GGO，mGGO）。pGGO 在影像上呈云絮狀的陰影，不含任何實性成分。在 pGGO 中，腫瘤細胞以貼壁生長方式在肺泡壁蔓延，肺泡腔出現部分閉塞，但沒有肺泡結構的破壞[12-14]。mGGO 在影像學上為有實性成分的陰影，病變中間有高密度的實性成分，周邊為密度輕度增高的磨玻璃樣改變。增多的病變組織、成纖維細胞和塌陷的肺泡結構是形成 mGGO 實性成分的主要因素[7]。
2 結節內磨玻璃成分的比例與肺腺癌預后
2.1 GGO 比例與預后關系
越來越多的研究證實，磨玻璃結節樣肺腺癌病灶中 GGO 比例與肺腺癌預后相關[15-17]。Berry 等[18]研究納入了 123 例肺腺癌患者，通過比較純實性結節肺腺癌和含有小部分磨玻璃樣肺腺癌（1%～25% GGO）生存情況，發現含有小部分磨玻璃改變的肺腺癌 5 年總生存率顯著優于純實性結節肺腺癌（86.7% vs. 64.5%，P=0.001）。Park 等[7]對 58 例 pGGO 樣肺腺癌患者術后 2 年通過高分辨胸部 CT 隨訪發現所有患者均未出現腫瘤復發或轉移，說明這部分患者的預后良好。Kondo 等[19]對 137 例 GGO 樣小肺腺癌（≤2 cm）患者（pGGO 66 例，mGGO 71 例）術后 3 年隨訪發現 pGGO 樣小肺腺癌總生存率可達 100%，而 mGGO 樣小肺腺癌患者術后總生存率明顯降低（P=0.002， log-rank test；P=0.004，Wilcoxon test），其中 pGGO 樣小肺腺癌患者術后 3 年未發生癌轉移，而 mGGO 樣小肺腺癌患者術后出現了轉移和浸潤（胸膜 24 例/71 例、血管 27 例/71 例、淋巴結 24 例/71 例）。
2.2 GGO 侵襲性不同導致肺腺癌預后差異
進一步研究發現，pGGO 樣肺腺癌患者的良好預后與 GGO 的低侵襲性有關，而后者又與 GGO 的生長模式有關。Lee 等[20]通過聯合分析 GGO 樣肺腺癌的高分辨 CT 影像學特點和腫瘤術后病理檢查結果，發現影像學中含有實性成分的 GGO 都提示有侵襲性。Yanagawa 等[21] 也發現大多數 pGGO 為惰性腫瘤，而 mGGO 多伴有侵襲性。pGGO 主要為貼壁生長模式，而 mGGO 主要表現為實性結節生長模式[3, 22-23]。Berry 等[18]認為肺腺癌組織中 GGO 的存在意味著腫瘤中存在著低侵襲性的原位區域，而具有高侵襲性的完全實性肺腺癌不是來源于這種原位區域。
大量的研究已證實 GGO 對于肺腺癌預后的重要意義。在 GGO 樣肺腺癌患者中，即使 GGO 的比例遠低于實性成分的比例，患者術后仍能獲得較為滿意的生存情況，這與 GGO 非侵襲性生長模式有關。
2.3 GGO 比例作為肺腺癌預后預測因子
越來越多的學者表示可以將 GGO 比例作為肺腺癌的獨立預后因子。Matsuguma 等[24]對 335 例肺腺癌患者的研究發現，侵襲性越低的 GGO 樣肺腺癌在影像學上表現為更高比例的 GGO（HR=0.848，95% CI 0.810～0.886），且當 GGO 比例>80% 時，GGO 樣肺腺癌侵襲性較低，5 年無病生存率（disease-free survival，DFS）可達 99%。這表明 GGO 比例可作為肺腺癌術后復發的預測因子，也是 DFS 的獨立預測因子（HR=0.977，95% CI 0.965～0.989，P<0.001）。Berry 等[18]認為可將 25% GGO 比例作為判斷肺腺癌患者預后好壞的閾值，當 GGO 比例>25% 時，肺腺癌患者的預后將有顯著改善（HR=0.30，P=0.01）。但目前由于 GGO 比例測定方法、樣本納入量和預后評估標準尚未統一，將 GGO 的比例閾值界定為獨立預后預測因子尚未達成共識。
綜上，GGO 比例作為 GGO 樣肺腺癌預后的獨立預測因子，對于患者預后的評估具有顯著的臨床意義，但目前對相應的 GGO 比例閾值還存在較大爭議。
3 肺磨玻璃結節大小與肺腺癌預后
GGO 的大小與肺腺癌預后的關系是目前研究熱點之一，眾多研究表明 GGO 的大小與肺腺癌預后相關[25-27]，這通常與其侵襲性有關。但對于可作為肺腺癌預后預測因素的 GGO 大小界值尚未形成共識。Lee 等[20]認為當 pGGO 的直徑超過 15 mm 時更有可能是侵襲性腺癌。Lim 等[28]則認為當 pGGO 直徑達到 10 mm 時就有可能是侵襲性腺癌。Matsuguma 等[24]對 335 例 GGO 樣肺腺癌患者進行研究，結果發現 GGO 實性區域直徑≤15 mm 比直徑 >15 mm的患者5年 DFS 更高（96% vs. 74%）；GGO 總直徑≤18 mm 的患者相比直徑 >18 mm 的患者 5 年 DFS 更高（92% vs. 80%）。這表明除了使用 GGO 總直徑，還可使用 GGO 實性區域直徑預測肺腺癌的預后。GGO 實性區域直徑越大，腫瘤侵襲性越高。當 GGO 的含量相同時，GGO 實性區域直徑越大，越可能表現為高侵襲性肺癌。Naidich 等[29]的研究也證實了這點。
目前 GGO 大小的測定主要依賴于人工測量，與真實值存在一定誤差。Revel 等[30]研究發現人工測量 GGO 大小的誤差為 1.7 mm，Kim 等[31]發現借助機器的半自動測量 GGO 大小也會出現 2.1 mm 的誤差。由此可見，很有必要制定統一的、嚴謹的 GGO 大小的測量方案以提高測量準確性和減小誤差。除此之外，如何制定嚴格的樣本納入與排除標準，如何科學地判斷 GGO 樣肺腺癌的侵襲性，如何對出現侵襲性的 GGO 及時干預，如何界定合理的 GGO 大小閾值以判斷肺腺癌預后好壞等都值得深入研究。
4 肺磨玻璃結節的 CT 平均值與肺腺癌預后
對于 GGO 良惡性質和惡性程度的判定尚未達成共識，目前主要依靠 GGO 的影像特點，而各項 CT 值在這方面展現出一定價值。吳漢然等[32]納入 129 例 GGO 樣肺腺癌患者，利用 CT 最高值（Max CT）、C/T 比值、CT 平均值（mean CT，m-CT）等指標作出受試者工作特征曲線，研究發現 m-CT 值相比其他 CT 值在評估 GGO 惡性程度方面具有更高的準確性，同時發現 m-CT 值>–469 Hu 是判斷 GGO 為浸潤性病變的臨界值。She 等[33]也得到了相似的結論，他們通過對 898 例 GGO 樣肺腺癌患者的研究發現侵襲前病變組與侵襲性病變組的 m-CT 值有差別［（–602.42±99.93）Hu vs.（–526.80±123.69）Hu］，并且 m-CT 值為–560.20 Hu 時診斷侵襲性肺腺癌的靈敏度和特異性最高。相比預測 mGGO 惡性程度，m-CT 值在預測 pGGO 惡性程度方面具有更高的價值。而對 mGGO 惡性程度的預測更推薦綜合考慮 m-CT 值、Max CT 值及其他影像學特征進行評估。
CT 值主要由病變的密度決定，因此易受到患者肺部其他病變的影響，從而可能遺漏肺腺癌的診斷。因此通過 m-CT 值判斷 GGO 良惡性質、評估惡性程度和預測預后時仍需謹慎。
5 肺磨玻璃結節的數量與肺腺癌預后
在影像學檢查中常常會發現多個 GGO，通常將 1 個 GGO 定義為孤立性 GGO，2 個及 2 個以上的 GGO 定義為多發性 GGO[34]。近年來，多發性 GGO 的檢出率逐步升高，這使得臨床醫生對其診治的警惕性不斷提高[35]。絕大多數多發性 GGO 病灶被視為多種獨立的原發性疾病[36]。Wu 等[37]通過對多發性 GGO 的遺傳學特點分析發現這些病灶來源于多個獨立癌變。但多發性 GGO 的發病機制與遺傳譜仍未得到大規模研究證實。
越來越多的研究聚焦于 GGO 數量和肺腺癌預后的關系。Shimada 等[36]納入 1 223 例肺腺癌手術患者發現 GGO 數量、新 GGO 的出現與肺腺癌患者的 5 年總體生存率和無復發生存率無明顯關聯。Lee 等[38] 通過對 187 例 GGO 患者進行 36 個月隨訪發現 GGO 直徑≥10 mm 和既往肺癌病史是多發性 GGO 患者疾病進展的重要危險因素；同時還發現相比孤立性 GGO，多發性 GGO 的生長速率并沒有異常增快。Sato 等[39]也表明多發性 GGO 和孤立性 GGO 在初診后 36 個月內的生長速率沒有顯著差異。
綜上所述，多項研究指出 GGO 數量與肺腺癌預后無明顯關聯，并且多發性 GGO 與孤立性 GGO 相比也沒有出現生長速率加快，因此暫時不建議將 GGO 數量視為肺腺癌預后的預測因素。但是我們應當注意，大多數多發性 GGO 在 36 個月內會出現新的 GGO 生長，其中 41% 的病例會發生 GGO 進一步生長[39]。因此，臨床上應該定期進行 HRCT 的復查，進而早期發現 GGO 的異常生長情況，及時進行干預。
6 肺磨玻璃結節形狀特征與肺腺癌預后
多個研究表明，腫瘤邊緣形態、腫瘤-肺界面和支氣管征等影像學特征可以提示組織學類型和侵襲性高低，輔助判斷病變性質[40]。按照 GGO 的邊緣形態，GGO 的形狀特征可分為毛刺狀、分葉狀、平滑狀以及混合樣。腫瘤-肺界面影像特征中，出現分葉狀、空泡狀、毛刺狀、血管集束征或胸膜內凹征的 GGO 更可能是惡性病變[41]。GGO 樣浸潤前病變在影像學上多表現為邊緣光滑，而 GGO 樣微浸潤性腺癌和 GGO 樣浸潤性腺癌多表現為分葉狀、針狀結節或空氣支氣管征象[41-43]。
多項研究表明橢圓形的 pGGO 結節為惡性病變征象，多邊形則多提示良性病變[44-46]。然而，有研究發現 GGO 樣浸潤前病變、GGO 樣微浸潤性腺癌和 GGO 樣浸潤性腺癌的影像學形狀特點沒有顯著差異[47]。因此能否用 GGO 的形狀來判斷 GGO 樣肺腺癌惡性程度，進而評估肺腺癌預后還存在爭議。
7 利用預測模型評估 GGO 良惡性
臨床醫生目前多依據個人經驗判斷 GGO 的良惡性，存在一定主觀性和局限性[48]。已有文獻報道了多種 GGO 良惡性預測模型，通過聯合分析多個指標與 GGO 良惡性關系，建立數學模型，進而預測 GGO 良惡性[48-49]。較早的 VA 模型認為年齡、吸煙史、戒煙時長和 GGO 直徑是 GGO 良惡性的獨立預測因素，但未將 GGO 影像學特征納入預測模型[50]。現在國際上較流行的 Brock 模型[51]則彌補了這一缺陷，提出高齡、女性、有肺癌家族史、合并肺氣腫、GGO 直徑較大、有部分實性、GGO 數量少和出現毛刺征是 GGO 為肺癌的主要預測因素。然而如前所述，GGO 數量能否用于 GGO 良惡性的判斷還有待商榷。另外，李運等[48]建立的 GGO 良惡性預測模型指出年齡、GGO 直徑、腫瘤家族史、毛刺征是 GGO 為惡性的獨立預測因素，且發現 GGO 為良性的預測因素包括結節鈣化和邊界清楚。
另有研究嘗試將腫瘤標志物納入 GGO 良惡性預測模型。Zhang 等[52]的研究發現相比良性 GGO，惡性 GGO 中腫瘤學標志物 Cyfra2-1 水平顯著升高，且在模型中納入 Cyfra2-1 值后模型整體預測價值有所提高。肖飛等[49]建立的預測模型同樣納入了血清腫瘤標志物，并提出年齡、血清腫瘤標記物（CEA 和 Cyfra2-1）水平、GGO 實性區域直徑、邊界是否清楚、是否出現毛刺征和胸膜牽拉征是 GGO 良惡性的預測因素。不過，血清腫瘤標志物在 GGO 良惡性預測中的價值仍存在爭論[53-54]。
雖然目前報道的 GGO 良惡性預測模型的準確性較高，然而在臨床上應用預測模型還是應該綜合考量，不可將預測模型當做 “金標準”。未來還需要更多更嚴謹的試驗設計和多中心研究來不斷優化 GGO 良惡性預測模型。
8 總結與展望
綜上所述，GGO 比例越大、實性區域直徑越小、m-CT 值越小、形狀表現為邊緣光滑完整（無毛刺、分葉狀、空泡征、血管集束征、胸膜內凹征），提示 GGO 樣肺腺癌預后越好。多項研究還指出 GGO 數量與肺腺癌預后無明顯關聯。GGO 影像學特征目前依然是臨床診斷和評估肺腺癌預后的重要因素，但對于一些重要影像學特征的預測閾值的界定尚未達成共識。人工智能技術的飛速發展讓我們看到了機器學習在利用 GGO 影像學特征預測預后的巨大潛力，由計算機測量、人工智能自動識別和評估 GGO 影像學相關特征，以此評估肺腺癌預后并給出診療建議，這將是個體化醫療未來發展的一個重要方向。
利益沖突：無。
肺癌發病率與死亡率位居惡性腫瘤首位。據統計，2018 年全球約 209 萬肺癌新發患者，176 萬人因肺癌而死亡[1]。肺癌最常見的病理亞型是肺腺癌[2]。隨著計算機斷層掃描技術的飛速發展，通過肺部高分辨率薄層計算機斷層掃描（high resolution computer tomography，HRCT）技術，我們得以早期發現肺磨玻璃結節（ground-glass opacity，GGO）。GGO 在影像學上表現為密度增加的磨玻璃樣陰影，病灶內細支氣管和血管的紋理較清晰[3]。越來越多的研究顯示不同影像學表象的 GGO 肺癌與預后存在密切的聯系，但目前此方面綜述仍比較缺乏。本文就 GGO 影像學特征與肺腺癌患者預后的關系進行綜述，以期為肺腺癌患者的預后評估提供依據和參考。
1 肺磨玻璃結節概述
1.1 定義
肺癌組織在肺泡間隔蔓延時，肺泡壁厚度增加。加上滯留在肺泡腔內脫落的腫瘤細胞和少量黏液，便可能在影像檢查中呈現毛玻璃影，即 GGO[4]。
GGO 的影像特征缺乏特異性[5-6]，可見于多種肺部病變，比如肺炎、肺出血和局限性肺間質纖維化等良性病變以及原位腺癌、非典型腺瘤樣增生等浸潤前病變和浸潤性腺癌；而影像學上長期存在的 GGO 多為原位腺癌、微侵襲性腺癌，甚至侵襲性腺癌[7]。
1.2 分類
根據 GGO 的分布范圍，可分為彌漫性 GGO（multiple ground-glass opacity）和局限性 GGO（focal ground-glass opacity，fGGO）。彌漫性 GGO 呈彌漫性分布、界限模糊[3]，多見于炎性或浸潤性病變，與肺泡內淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和非定形物質聚集有關[8-9]。fGGO 為肺內局部區域的模糊致密影，多見于癌前病變（如不典型腺瘤樣增生）、惡性腫瘤（如腺癌）、肺炎和局部肺間質纖維化等[10-11]。
依據 GGO 中是否具有實性成分，可分為純 GGO（pure GGO，pGGO）和混合性 GGO（mixed GGO，mGGO）。pGGO 在影像上呈云絮狀的陰影，不含任何實性成分。在 pGGO 中，腫瘤細胞以貼壁生長方式在肺泡壁蔓延，肺泡腔出現部分閉塞，但沒有肺泡結構的破壞[12-14]。mGGO 在影像學上為有實性成分的陰影，病變中間有高密度的實性成分，周邊為密度輕度增高的磨玻璃樣改變。增多的病變組織、成纖維細胞和塌陷的肺泡結構是形成 mGGO 實性成分的主要因素[7]。
2 結節內磨玻璃成分的比例與肺腺癌預后
2.1 GGO 比例與預后關系
越來越多的研究證實，磨玻璃結節樣肺腺癌病灶中 GGO 比例與肺腺癌預后相關[15-17]。Berry 等[18]研究納入了 123 例肺腺癌患者，通過比較純實性結節肺腺癌和含有小部分磨玻璃樣肺腺癌（1%～25% GGO）生存情況，發現含有小部分磨玻璃改變的肺腺癌 5 年總生存率顯著優于純實性結節肺腺癌（86.7% vs. 64.5%，P=0.001）。Park 等[7]對 58 例 pGGO 樣肺腺癌患者術后 2 年通過高分辨胸部 CT 隨訪發現所有患者均未出現腫瘤復發或轉移，說明這部分患者的預后良好。Kondo 等[19]對 137 例 GGO 樣小肺腺癌（≤2 cm）患者（pGGO 66 例，mGGO 71 例）術后 3 年隨訪發現 pGGO 樣小肺腺癌總生存率可達 100%，而 mGGO 樣小肺腺癌患者術后總生存率明顯降低（P=0.002， log-rank test；P=0.004，Wilcoxon test），其中 pGGO 樣小肺腺癌患者術后 3 年未發生癌轉移，而 mGGO 樣小肺腺癌患者術后出現了轉移和浸潤（胸膜 24 例/71 例、血管 27 例/71 例、淋巴結 24 例/71 例）。
2.2 GGO 侵襲性不同導致肺腺癌預后差異
進一步研究發現，pGGO 樣肺腺癌患者的良好預后與 GGO 的低侵襲性有關，而后者又與 GGO 的生長模式有關。Lee 等[20]通過聯合分析 GGO 樣肺腺癌的高分辨 CT 影像學特點和腫瘤術后病理檢查結果，發現影像學中含有實性成分的 GGO 都提示有侵襲性。Yanagawa 等[21] 也發現大多數 pGGO 為惰性腫瘤，而 mGGO 多伴有侵襲性。pGGO 主要為貼壁生長模式，而 mGGO 主要表現為實性結節生長模式[3, 22-23]。Berry 等[18]認為肺腺癌組織中 GGO 的存在意味著腫瘤中存在著低侵襲性的原位區域，而具有高侵襲性的完全實性肺腺癌不是來源于這種原位區域。
大量的研究已證實 GGO 對于肺腺癌預后的重要意義。在 GGO 樣肺腺癌患者中，即使 GGO 的比例遠低于實性成分的比例，患者術后仍能獲得較為滿意的生存情況，這與 GGO 非侵襲性生長模式有關。
2.3 GGO 比例作為肺腺癌預后預測因子
越來越多的學者表示可以將 GGO 比例作為肺腺癌的獨立預后因子。Matsuguma 等[24]對 335 例肺腺癌患者的研究發現，侵襲性越低的 GGO 樣肺腺癌在影像學上表現為更高比例的 GGO（HR=0.848，95% CI 0.810～0.886），且當 GGO 比例>80% 時，GGO 樣肺腺癌侵襲性較低，5 年無病生存率（disease-free survival，DFS）可達 99%。這表明 GGO 比例可作為肺腺癌術后復發的預測因子，也是 DFS 的獨立預測因子（HR=0.977，95% CI 0.965～0.989，P<0.001）。Berry 等[18]認為可將 25% GGO 比例作為判斷肺腺癌患者預后好壞的閾值，當 GGO 比例>25% 時，肺腺癌患者的預后將有顯著改善（HR=0.30，P=0.01）。但目前由于 GGO 比例測定方法、樣本納入量和預后評估標準尚未統一，將 GGO 的比例閾值界定為獨立預后預測因子尚未達成共識。
綜上，GGO 比例作為 GGO 樣肺腺癌預后的獨立預測因子，對于患者預后的評估具有顯著的臨床意義，但目前對相應的 GGO 比例閾值還存在較大爭議。
3 肺磨玻璃結節大小與肺腺癌預后
GGO 的大小與肺腺癌預后的關系是目前研究熱點之一，眾多研究表明 GGO 的大小與肺腺癌預后相關[25-27]，這通常與其侵襲性有關。但對于可作為肺腺癌預后預測因素的 GGO 大小界值尚未形成共識。Lee 等[20]認為當 pGGO 的直徑超過 15 mm 時更有可能是侵襲性腺癌。Lim 等[28]則認為當 pGGO 直徑達到 10 mm 時就有可能是侵襲性腺癌。Matsuguma 等[24]對 335 例 GGO 樣肺腺癌患者進行研究，結果發現 GGO 實性區域直徑≤15 mm 比直徑 >15 mm的患者5年 DFS 更高（96% vs. 74%）；GGO 總直徑≤18 mm 的患者相比直徑 >18 mm 的患者 5 年 DFS 更高（92% vs. 80%）。這表明除了使用 GGO 總直徑，還可使用 GGO 實性區域直徑預測肺腺癌的預后。GGO 實性區域直徑越大，腫瘤侵襲性越高。當 GGO 的含量相同時，GGO 實性區域直徑越大，越可能表現為高侵襲性肺癌。Naidich 等[29]的研究也證實了這點。
目前 GGO 大小的測定主要依賴于人工測量，與真實值存在一定誤差。Revel 等[30]研究發現人工測量 GGO 大小的誤差為 1.7 mm，Kim 等[31]發現借助機器的半自動測量 GGO 大小也會出現 2.1 mm 的誤差。由此可見，很有必要制定統一的、嚴謹的 GGO 大小的測量方案以提高測量準確性和減小誤差。除此之外，如何制定嚴格的樣本納入與排除標準，如何科學地判斷 GGO 樣肺腺癌的侵襲性，如何對出現侵襲性的 GGO 及時干預，如何界定合理的 GGO 大小閾值以判斷肺腺癌預后好壞等都值得深入研究。
4 肺磨玻璃結節的 CT 平均值與肺腺癌預后
對于 GGO 良惡性質和惡性程度的判定尚未達成共識，目前主要依靠 GGO 的影像特點，而各項 CT 值在這方面展現出一定價值。吳漢然等[32]納入 129 例 GGO 樣肺腺癌患者，利用 CT 最高值（Max CT）、C/T 比值、CT 平均值（mean CT，m-CT）等指標作出受試者工作特征曲線，研究發現 m-CT 值相比其他 CT 值在評估 GGO 惡性程度方面具有更高的準確性，同時發現 m-CT 值>–469 Hu 是判斷 GGO 為浸潤性病變的臨界值。She 等[33]也得到了相似的結論，他們通過對 898 例 GGO 樣肺腺癌患者的研究發現侵襲前病變組與侵襲性病變組的 m-CT 值有差別［（–602.42±99.93）Hu vs.（–526.80±123.69）Hu］，并且 m-CT 值為–560.20 Hu 時診斷侵襲性肺腺癌的靈敏度和特異性最高。相比預測 mGGO 惡性程度，m-CT 值在預測 pGGO 惡性程度方面具有更高的價值。而對 mGGO 惡性程度的預測更推薦綜合考慮 m-CT 值、Max CT 值及其他影像學特征進行評估。
CT 值主要由病變的密度決定，因此易受到患者肺部其他病變的影響，從而可能遺漏肺腺癌的診斷。因此通過 m-CT 值判斷 GGO 良惡性質、評估惡性程度和預測預后時仍需謹慎。
5 肺磨玻璃結節的數量與肺腺癌預后
在影像學檢查中常常會發現多個 GGO，通常將 1 個 GGO 定義為孤立性 GGO，2 個及 2 個以上的 GGO 定義為多發性 GGO[34]。近年來，多發性 GGO 的檢出率逐步升高，這使得臨床醫生對其診治的警惕性不斷提高[35]。絕大多數多發性 GGO 病灶被視為多種獨立的原發性疾病[36]。Wu 等[37]通過對多發性 GGO 的遺傳學特點分析發現這些病灶來源于多個獨立癌變。但多發性 GGO 的發病機制與遺傳譜仍未得到大規模研究證實。
越來越多的研究聚焦于 GGO 數量和肺腺癌預后的關系。Shimada 等[36]納入 1 223 例肺腺癌手術患者發現 GGO 數量、新 GGO 的出現與肺腺癌患者的 5 年總體生存率和無復發生存率無明顯關聯。Lee 等[38] 通過對 187 例 GGO 患者進行 36 個月隨訪發現 GGO 直徑≥10 mm 和既往肺癌病史是多發性 GGO 患者疾病進展的重要危險因素；同時還發現相比孤立性 GGO，多發性 GGO 的生長速率并沒有異常增快。Sato 等[39]也表明多發性 GGO 和孤立性 GGO 在初診后 36 個月內的生長速率沒有顯著差異。
綜上所述，多項研究指出 GGO 數量與肺腺癌預后無明顯關聯，并且多發性 GGO 與孤立性 GGO 相比也沒有出現生長速率加快，因此暫時不建議將 GGO 數量視為肺腺癌預后的預測因素。但是我們應當注意，大多數多發性 GGO 在 36 個月內會出現新的 GGO 生長，其中 41% 的病例會發生 GGO 進一步生長[39]。因此，臨床上應該定期進行 HRCT 的復查，進而早期發現 GGO 的異常生長情況，及時進行干預。
6 肺磨玻璃結節形狀特征與肺腺癌預后
多個研究表明，腫瘤邊緣形態、腫瘤-肺界面和支氣管征等影像學特征可以提示組織學類型和侵襲性高低，輔助判斷病變性質[40]。按照 GGO 的邊緣形態，GGO 的形狀特征可分為毛刺狀、分葉狀、平滑狀以及混合樣。腫瘤-肺界面影像特征中，出現分葉狀、空泡狀、毛刺狀、血管集束征或胸膜內凹征的 GGO 更可能是惡性病變[41]。GGO 樣浸潤前病變在影像學上多表現為邊緣光滑，而 GGO 樣微浸潤性腺癌和 GGO 樣浸潤性腺癌多表現為分葉狀、針狀結節或空氣支氣管征象[41-43]。
多項研究表明橢圓形的 pGGO 結節為惡性病變征象，多邊形則多提示良性病變[44-46]。然而，有研究發現 GGO 樣浸潤前病變、GGO 樣微浸潤性腺癌和 GGO 樣浸潤性腺癌的影像學形狀特點沒有顯著差異[47]。因此能否用 GGO 的形狀來判斷 GGO 樣肺腺癌惡性程度，進而評估肺腺癌預后還存在爭議。
7 利用預測模型評估 GGO 良惡性
臨床醫生目前多依據個人經驗判斷 GGO 的良惡性，存在一定主觀性和局限性[48]。已有文獻報道了多種 GGO 良惡性預測模型，通過聯合分析多個指標與 GGO 良惡性關系，建立數學模型，進而預測 GGO 良惡性[48-49]。較早的 VA 模型認為年齡、吸煙史、戒煙時長和 GGO 直徑是 GGO 良惡性的獨立預測因素，但未將 GGO 影像學特征納入預測模型[50]。現在國際上較流行的 Brock 模型[51]則彌補了這一缺陷，提出高齡、女性、有肺癌家族史、合并肺氣腫、GGO 直徑較大、有部分實性、GGO 數量少和出現毛刺征是 GGO 為肺癌的主要預測因素。然而如前所述，GGO 數量能否用于 GGO 良惡性的判斷還有待商榷。另外，李運等[48]建立的 GGO 良惡性預測模型指出年齡、GGO 直徑、腫瘤家族史、毛刺征是 GGO 為惡性的獨立預測因素，且發現 GGO 為良性的預測因素包括結節鈣化和邊界清楚。
另有研究嘗試將腫瘤標志物納入 GGO 良惡性預測模型。Zhang 等[52]的研究發現相比良性 GGO，惡性 GGO 中腫瘤學標志物 Cyfra2-1 水平顯著升高，且在模型中納入 Cyfra2-1 值后模型整體預測價值有所提高。肖飛等[49]建立的預測模型同樣納入了血清腫瘤標志物，并提出年齡、血清腫瘤標記物（CEA 和 Cyfra2-1）水平、GGO 實性區域直徑、邊界是否清楚、是否出現毛刺征和胸膜牽拉征是 GGO 良惡性的預測因素。不過，血清腫瘤標志物在 GGO 良惡性預測中的價值仍存在爭論[53-54]。
雖然目前報道的 GGO 良惡性預測模型的準確性較高，然而在臨床上應用預測模型還是應該綜合考量，不可將預測模型當做 “金標準”。未來還需要更多更嚴謹的試驗設計和多中心研究來不斷優化 GGO 良惡性預測模型。
8 總結與展望
綜上所述，GGO 比例越大、實性區域直徑越小、m-CT 值越小、形狀表現為邊緣光滑完整（無毛刺、分葉狀、空泡征、血管集束征、胸膜內凹征），提示 GGO 樣肺腺癌預后越好。多項研究還指出 GGO 數量與肺腺癌預后無明顯關聯。GGO 影像學特征目前依然是臨床診斷和評估肺腺癌預后的重要因素，但對于一些重要影像學特征的預測閾值的界定尚未達成共識。人工智能技術的飛速發展讓我們看到了機器學習在利用 GGO 影像學特征預測預后的巨大潛力，由計算機測量、人工智能自動識別和評估 GGO 影像學相關特征，以此評估肺腺癌預后并給出診療建議，這將是個體化醫療未來發展的一個重要方向。
利益沖突：無。