經導管主動脈瓣膜自 2002 年首次植入體內以來，已廣泛應用于不可外科手術或外科手術存在高風險的患者中，取得了很好的治療效果。但瓣周反流作為經導管主動脈瓣膜術后的主要并發癥之一，嚴重影響了患者的術后效果。本文通過對最近經導管主動脈瓣膜反流的相關研究進行綜述，匯總影響經導管主動脈瓣膜植入后瓣周反流的因素和現有的應對方案，以期為相關經導管主動脈瓣膜的臨床應用和研究提供指導和借鑒。
引用本文： 付博, 姜楠. 經導管主動脈瓣膜植入術后瓣周反流研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(12): 1258-1265. doi: 10.7507/1007-4848.201904042 復制
自 2002 年 Cribier 等[1]完成首例經導管主動脈瓣膜植入術后，該術式廣泛應用于不可外科手術或外科手術的高風險患者，且治療效果很好[2-3]。
瓣周反流作為經導管主動脈瓣膜植入術主要的術后并發癥之一，其早期總的發生率高達 50%[4]，其中中度和重度瓣周反流的發生率為 0%～47%[5]。隨著器械設計和手術技能的提高，瓣周反流發生率有所降低，但仍較高。瓣周反流嚴重影響了術后效果，相關臨床隨訪結果提示中度和重度瓣周反流會增加患者術后死亡率[4-5]；有研究表明中度/重度瓣周反流患者 1 年期死亡率高達 60%，而輕微及以下瓣周反流患者 1 年的死亡率僅為 19.6%[6]。5 年隨訪發現，中度以上瓣周反流患者的平均生存期為 1.7 年，而輕微/很小/無反流的患者生存期為 3.4 年[7]。研究表明輕微反流相對無反流患者，其術后死亡率也會增加[3]。有研究通過對 1 708 例 SAPIEN 系列瓣膜植入術后的臨床結果進行分析，表明輕微和中度瓣周反流患者的死亡率相似，且明顯高于無瓣周反流的患者[8]。
因此本文對經導管主動脈瓣膜植入術后瓣周反流的最新研究進行綜述，總結影響術后瓣周反流的因素和現有應對方案。以期為經導管主動脈瓣膜植入的臨床應用和研究提供指導和借鑒。
1 瓣膜類型對瓣周反流的影響
經導管主動脈瓣膜根據擴張類型主要分為球囊擴張式、自膨式和機械擴張式三種。球囊擴張式以愛德華公司 SAPIEN 系列瓣膜為代表，根據上市時間主要包括 SAPIEN 瓣膜、SAPIEN XT 瓣膜和 SAPIEN 3 瓣膜。自膨式以美敦力公的 CoreValve 系列、圣猶達公司 Portic 和 SYMETIS 公司 ACUTRATE 瓣膜為代表。機械擴張式主要為波士頓公司 Lotus 瓣膜。
1.1 同一系列膜瓣
同一系列瓣膜的對比主要是愛德華公司 SAPIEN 系列和美敦力公司 CoreValve 系列瓣膜的研究。較新一代 SAPIEN3 和 Evolut R 的瓣周反流發生率明顯低于早一代產品[9-22]（表 1）。
表1
SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜近期瓣周反流的相關研究[例/%]
對于同一系列的瓣膜，考慮到較新一代的瓣膜在設計上均做出了相應的改進，同時手術經驗有一定的增加，瓣膜瓣周反流的發生率均明顯低于早一代的產品[23]。
球囊擴張式瓣膜：SAPIEN XT 相對于 SAPIEN 瓣膜，為減小瓣膜植入位置的差異增加了瓣膜密封裙的高度[24]。而 SAPIEN 3 相對于 SAPIEN XT 增加了用于填充瓣架與瓣膜壁之間間隙的密封裙，同時輸送系統增加了可調節瓣膜植入角度的設計，使瓣膜更容易與定位處瓣環對齊[24-25]。雖然 SAPIEN 3 相對于較早一代瓣膜瓣周反流反生率大幅降低，但有研究表明在植入同等比例的 23 mm 和 26 mm 的 SAPIEN 3 和 SAPIEN XT 后，SAPIEN 3 有效開口面積［（0.96±0.27）cm2 vs.（1.12±0.34）cm2］和跨瓣壓差［（11±5）mm Hg vs.（13±5）mm Hg］明顯低于 SAPIEN-XT[26]，這可能需要引起注意。
CoreValve 系列瓣膜：相對 CoreValve 瓣膜，Evolut R 優化了底部瓣裙的設計，減少了植入高度差異可能引起的瓣周反流，降低了流出端的稀疏程度，并優化了其他瓣架結構設計，增加了瓣膜與主動脈的順應性，減少了瓣周反流。同時優化了瓣膜系統的設計，可實現瓣膜釋放后完全回收，進一步減少了因瓣膜釋放位置差異引起的瓣周反流[27]。同時相關研究也表明適度稀疏程度的流出端設計，利于瓣膜與瓣環的貼合，降低瓣周反流的發生率[28]。
同期有研究對整體采用新一代的 SAPIEN 3、Evolut R 和 Lotus 瓣膜患者的中度和重度瓣周漏與早期使用 SAPIEN，SAPIEN XT 和 CoreValve 瓣膜的患者進行整體的評價，其瓣周反流發生率為（3.1% vs. 12.1%，P<0.001）[29]，表明新一代瓣膜整體瓣周反流發生率低于早期產品。
1.2 不同系列瓣膜
不同系列瓣膜在瓣周反流方面的區別，目前相關研究報道多為 SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜對比結果，而對于較新的 Lotus、Portico 和 ACUTRATE 的對比研究則相對較少，多為獨立報道。對于目前國內已經上市的 Venus A 和 J-Valve 瓣膜的研究則更少。各系列較新一代瓣膜的瓣周反流對比情況見表 2。
表2
不同瓣膜近期瓣周反流的相關研究的對比
從表 2 可看出，新一代 SAPIEN3 瓣膜瓣周反流發生率大體上低于 Evolut R 瓣膜。Lotus 瓣膜的瓣周反流發生率也明顯低于 CoreValve 瓣膜，與 SAPIEN3 相當。Portico 和 ACUTRATE neo 瓣膜與其他瓣膜的比對研究較少，但從單組報道結果看，其瓣周反流發生率與 SAPIEN 相當，均略低于 CoreValve 或 Evolut R 瓣膜[30-39]。Lotus 瓣膜自適應性設計的密封裙、ACUTRATE neo 獨特設計和 Portico 瓣膜較稀疏的流出端設計相對于 CoreValve 均可能有助于降低瓣周反流的發生率[27]。
有些研究對鈣化的嚴重程度進行了區分，表明自膨式瓣膜在低鈣化下更容易獲得較低的瓣周反流發生率[28, 40]。對中度和重度鈣化的患者，球囊擴張瓣膜具有更好的效果[28, 40-42]。Rodríguez 等[42]對自膨式 Corevalve 瓣膜、球囊擴張式 SAPIEN 系列瓣膜和機械擴張式的 Lotus 瓣膜研究表明，輕度鈣化時三者瓣周反流發生率相似（SEV 8.4% vs. BEV 9.1% vs. MEV 2.0%，P=0.27），高度鈣化情況下，自膨式瓣膜的瓣周發生率明顯高于另外兩種瓣膜（SEV 45.9% vs. BEV 0.0% vs. MEV 0.0%，P<0.001）。
2 手術因素的影響
手術因素主要包括瓣膜型號、瓣膜的植入角度和深度以及瓣膜的植入路徑等。本綜述只對目前常規的經股動脈方式植入的相關研究報道進行分析總結。
2.1 瓣膜型號
經導管主動脈瓣膜植入術中，為確保植入后瓣膜能有效定位，通常需要選擇大于瓣環直徑的瓣膜植入。大量研究表明瓣膜尺寸與瓣環尺寸的匹配是預測術后瓣周反流的獨立因素，直接影響瓣周反流的發生率和嚴重程度[5]。部分瓣膜 Oversize 與瓣周反流關系見表 3[ 9-11,15, 43-45]。
表3
部分不同瓣膜 Oversize 與瓣周反流關系
從表 3 可以看出，雖然通常生產廠家給出的瓣膜與瓣環尺寸的匹配多為直徑匹配關系，但相關研究多采用周長或面積。SAPIEN3 瓣膜相對 SAPIEN XT 瓣膜，較小的 Oversize 即可獲得同等的瓣周反流。CoreValve 系列瓣膜的 Oversize 明顯大于 SAPIEN 系列瓣膜。另外研究表明，CoreValve 瓣膜植入后瓣膜擴張不充分性和橢圓度也明顯高于 SAPIEN 瓣膜[46]。這可能與 CoreValve 系列瓣膜的設計有一定關系，CoreValve 錨定部分為錐形，其型號根據底部最大直徑定義，實際錨定區域直徑略小于最大直徑。同時 CoreValve 瓣膜的支撐力與 SAPIEN 系列瓣膜存在一定的差異[46-47]，這些均可能導致 CoreValve 瓣膜需要更大的 Oversize 以及瓣膜植入后變形不充分。在采用周長比和面積比的區別方面，一項通過 835 例植入 SAPIEN3 瓣膜的研究表明，采用收縮期的周長或面積來計算 oversize 在瓣周反流的預測上具有相同的效力[15]。
瓣環尺寸的測量的常用方式有超聲、多層螺旋電子計算機斷層掃描（MSCT）和磁共振成像等。相關研究表明二維超聲成像會低估瓣環直徑，三維經食管心臟超聲基本可提供與 MSCT 相似的測量結果。MSCT 可作為術前評估瓣周反流的金標準[48-49]。心臟磁共振成像評估的瓣周反流大于經胸壁超聲心動圖評估的級別至少 1 級[50]。
2.2 植入深度、角度的影響
在植入角度方面，對 SAPIEN 系列瓣膜的研究表明，瓣膜軸線與瓣環平面之間的角度≤75°，是術后 2 級及以上主動脈反流的預測因素，并發現經股動脈植入時的角度明顯小于經心尖植入時的角度。采用較硬和較大直徑輸送系統的 SAPIEN 瓣膜的植入角度明顯小于 SAPIEN XT 瓣膜[51]。有限元研究表明，對于 CoreValve 瓣膜，其植入角度的存在同樣會導致瓣周反流的增加，尤其是瓣膜向主動脈彎曲方向相反的方向存在角度時，其影響更大[52]。
對于 SAPIEN 系列瓣膜，植入深度的不同會影響瓣膜瓣裙相對于瓣環的位置，過高過低均會導致瓣裙不能夠對瓣環有效密封，使血液通過無瓣裙部分反流。研究表明，CoreValve 瓣膜植入深度的變化會影響瓣架變形的均勻性和與動脈壁的貼合性，進而產生瓣周反流[51]。通過多探測器計算機斷層掃描（MDCT）對 Corevalve 瓣膜和 SAPIEN 瓣膜植入深度的分析表明，兩款瓣膜臨床實際植入深度并無明顯差別[無冠竇位置，（7±4）mm vs.（8±2）mm; 左冠竇位置，（8±4）mm vs.（8±2）mm][46]。有研究通過有限元模擬證實通過改變瓣膜植入深度，瓣周反流量降低了 47%[52]。
3 植入位置結構影響
植入瓣膜部位的鈣化、升主動脈的角度、二瓣葉等可能會對瓣周反流產生影響。目前大量研究表明二瓣葉會顯著增加術后瓣周反流。本部分只對正常三瓣葉瓣膜涉及的相關研究進行綜述。
3.1 鈣化
目前經導管主動脈瓣膜植入術的適應證為退行性病變引起的主動脈狹窄。這類患者的瓣膜上均存在一定量的鈣化斑塊。鈣化斑塊的存在會影響瓣膜瓣架與主動脈壁的貼合，進而引起瓣周反流的發生，是瓣膜瓣周反流的主要預測因素。
研究表明術后動脈反流與瓣膜的鈣化分數高度相關，2 級以上瓣膜鈣化所致瓣周反流發生率明顯高于 2 級及以下瓣膜鈣化[53]。有研究對 20 例分別植入 CoreValve 瓣膜后存在明顯反流和無反流患者的 MSCT 數據進行回顧性分析發現，兩者鈣化面積分別為（15.26 ±5.46）cm2 和（9.50 ±5.29）cm2[54]，說明鈣化對反流有影響。Khalique 等[55]也指出，鈣化量和鈣化的非對稱性是瓣膜植入后輕微及以上反流的預測因素。在鈣化與瓣膜適應性方面，對于中度和重度鈣化的患者，球囊擴張瓣膜具有更好的結果；而對于輕微鈣化的患者，自膨式瓣膜則具有更好的結果[41]。相關有限元模擬研究也表明，瓣葉結合區或瓣環處的鈣化更容易導致瓣膜的瓣周反流[40, 56]。
3.2 升主動脈角度
人體升主動脈與瓣環之間均存在一定的角度，部分瓣膜，尤其是 CoreValve 系列瓣膜植入后，其部分會落入彎曲的升主動脈內。有研究考慮到測得的升主動脈角度為（47.3±8.7）度，因此將患者分為<48度 和≥48度 兩組，分析表明對于球囊擴張瓣膜，升主動脈的角度對術后即刻和短期結果無影響，但對于自膨式瓣膜，升主動脈的角度會明顯增加術后輕微及以上瓣周反流[57]。
4 相關預防措施
目前預防上可以通過術前的評價以及結合有限元模擬和體外模擬，確定詳細的手術方案，確定適宜的瓣膜類型和型號以及詳細的植入策略，方能最大程度減少瓣膜植入后的瓣周反流。
4.1 術前評價
術前推薦系統地采用 MDCT 詳細評價瓣膜植入部位瓣環的尺寸，推薦通過周長和面積的方式按一定準則確定瓣膜型號。根據植入位置鈣化情況，以及主動脈直段的長度或彎曲程度，選擇瓣膜的種類。制定詳細的植入深度、植入角度等植入策略后進行植入。對于鈣化嚴重的病變，植入前鈣化的實際足夠擴張可有效降低鈣化對瓣膜反流的影響[58]。
另外需要對特定的瓣膜建立形成與患者解剖結構相適應的有效數據庫，如不同瓣環尺寸、不同鈣化模式、不同瓣膜形態下對應的瓣膜型號和瓣膜類型的術后結果數據庫，形成和定期更新針對每個具體瓣膜的專家共識，以便針對每一特定瓣膜形成特有的植入方案，以降低瓣周反流的發生率。目前國產瓣膜此部分的研究較少，需要加大相關數據信息的搜集和建立。
4.2 術前有限元分析
有限元研究已廣泛應用于經導管主動脈瓣膜植入的研究和評價，尤其對特定患者術前的評價基本可取得與臨床相一致的結果[59]。其通過術前的 CT 圖像構建三維模型，然后通過有限元模擬的方式植入相應瓣膜，提取瓣架與瓣環之間的間隙或者流體的流速，預測瓣膜植入后的瓣周反流。有研究準確預測了 SAPIEN XT 瓣膜植入后瓣周反流的發生[60]并模擬了 CoreValve 瓣膜植入后的瓣周反流[61]。有研究通過有限元流體力學的模擬獲得了與超聲非常一致的瓣周反流位置和反流程度，并通過改變植入深度和植入后擴張，使瓣周反流量降低了 47%[57]。更有研究建立了用于特定患者術前評價的軟件，分析 39 例患者瓣膜植入后瓣膜的形態和瓣葉鈣化點的遷移，取得了與臨床一致的結果[62]，這對瓣周反流的預測具有重要意義。
因此在有條件的情況下可以通過有限元模擬的方式針對不同的瓣膜構建相應的評價系統或軟件，用于評價和選擇瓣膜的植入策略，評價不同瓣膜型號、植入深度、不同瓣膜類型等對植入后效果的影響，進一步確定手術策略。
4.3 術前體外模擬
3D 打印技術目前已取得快速發展，可通過術前獲得的 MDCT 圖像生成三維圖象并經 3D 打印獲得瓣膜植入部位血管的模型。有研究表明，通過 3D 打印獲得的模型與臨床獲得的數據平均誤差只有–0.34 mm，并通過其成功預測了 11 例（共 16 例）患者的瓣周漏情況[63]。也有研究通過回顧性的方式構建 3D 模型，進行體外脈動流測試，獲得了與真實瓣膜反流等級一致的反流量[64]。
對于特定的較難判斷手術策略的患者，3D 打印后進行體外模擬測試應該是降低術后瓣周反流的一個有效途徑，但相對有限元的模擬，其成本可能會有所增加，但不失為一個不錯的備選方案。
5 總結與展望
經導管主動脈瓣膜植入引起的瓣周反流目前已經得到了臨床醫生及相關基礎研究者的重視，新一代瓣膜的應用使其發生率和嚴重度得到顯著降低。但考慮到瓣周反流對術后結果的嚴重影響，在術前，一定要充分利用現有技術進行充分評價，以期獲得最佳的術后結果。同時仍需要根據其形成機理對其進行相應的預防，比如通過吸水膨脹材料實現植入后，間隙部位自動膨脹實現對瓣周間隙的填充，通過組織工程途徑實現細胞的生長自動填充和密封瓣周間隙，可能是減少瓣周反流的最終和最有效的途徑，這需要相關的醫療和研究工作者共同努力。
利益沖突：無。
自 2002 年 Cribier 等[1]完成首例經導管主動脈瓣膜植入術后，該術式廣泛應用于不可外科手術或外科手術的高風險患者，且治療效果很好[2-3]。
瓣周反流作為經導管主動脈瓣膜植入術主要的術后并發癥之一，其早期總的發生率高達 50%[4]，其中中度和重度瓣周反流的發生率為 0%～47%[5]。隨著器械設計和手術技能的提高，瓣周反流發生率有所降低，但仍較高。瓣周反流嚴重影響了術后效果，相關臨床隨訪結果提示中度和重度瓣周反流會增加患者術后死亡率[4-5]；有研究表明中度/重度瓣周反流患者 1 年期死亡率高達 60%，而輕微及以下瓣周反流患者 1 年的死亡率僅為 19.6%[6]。5 年隨訪發現，中度以上瓣周反流患者的平均生存期為 1.7 年，而輕微/很小/無反流的患者生存期為 3.4 年[7]。研究表明輕微反流相對無反流患者，其術后死亡率也會增加[3]。有研究通過對 1 708 例 SAPIEN 系列瓣膜植入術后的臨床結果進行分析，表明輕微和中度瓣周反流患者的死亡率相似，且明顯高于無瓣周反流的患者[8]。
因此本文對經導管主動脈瓣膜植入術后瓣周反流的最新研究進行綜述，總結影響術后瓣周反流的因素和現有應對方案。以期為經導管主動脈瓣膜植入的臨床應用和研究提供指導和借鑒。
1 瓣膜類型對瓣周反流的影響
經導管主動脈瓣膜根據擴張類型主要分為球囊擴張式、自膨式和機械擴張式三種。球囊擴張式以愛德華公司 SAPIEN 系列瓣膜為代表，根據上市時間主要包括 SAPIEN 瓣膜、SAPIEN XT 瓣膜和 SAPIEN 3 瓣膜。自膨式以美敦力公的 CoreValve 系列、圣猶達公司 Portic 和 SYMETIS 公司 ACUTRATE 瓣膜為代表。機械擴張式主要為波士頓公司 Lotus 瓣膜。
1.1 同一系列膜瓣
同一系列瓣膜的對比主要是愛德華公司 SAPIEN 系列和美敦力公司 CoreValve 系列瓣膜的研究。較新一代 SAPIEN3 和 Evolut R 的瓣周反流發生率明顯低于早一代產品[9-22]（表 1）。
表1
SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜近期瓣周反流的相關研究[例/%]
對于同一系列的瓣膜，考慮到較新一代的瓣膜在設計上均做出了相應的改進，同時手術經驗有一定的增加，瓣膜瓣周反流的發生率均明顯低于早一代的產品[23]。
球囊擴張式瓣膜：SAPIEN XT 相對于 SAPIEN 瓣膜，為減小瓣膜植入位置的差異增加了瓣膜密封裙的高度[24]。而 SAPIEN 3 相對于 SAPIEN XT 增加了用于填充瓣架與瓣膜壁之間間隙的密封裙，同時輸送系統增加了可調節瓣膜植入角度的設計，使瓣膜更容易與定位處瓣環對齊[24-25]。雖然 SAPIEN 3 相對于較早一代瓣膜瓣周反流反生率大幅降低，但有研究表明在植入同等比例的 23 mm 和 26 mm 的 SAPIEN 3 和 SAPIEN XT 后，SAPIEN 3 有效開口面積［（0.96±0.27）cm2 vs.（1.12±0.34）cm2］和跨瓣壓差［（11±5）mm Hg vs.（13±5）mm Hg］明顯低于 SAPIEN-XT[26]，這可能需要引起注意。
CoreValve 系列瓣膜：相對 CoreValve 瓣膜，Evolut R 優化了底部瓣裙的設計，減少了植入高度差異可能引起的瓣周反流，降低了流出端的稀疏程度，并優化了其他瓣架結構設計，增加了瓣膜與主動脈的順應性，減少了瓣周反流。同時優化了瓣膜系統的設計，可實現瓣膜釋放后完全回收，進一步減少了因瓣膜釋放位置差異引起的瓣周反流[27]。同時相關研究也表明適度稀疏程度的流出端設計，利于瓣膜與瓣環的貼合，降低瓣周反流的發生率[28]。
同期有研究對整體采用新一代的 SAPIEN 3、Evolut R 和 Lotus 瓣膜患者的中度和重度瓣周漏與早期使用 SAPIEN，SAPIEN XT 和 CoreValve 瓣膜的患者進行整體的評價，其瓣周反流發生率為（3.1% vs. 12.1%，P<0.001）[29]，表明新一代瓣膜整體瓣周反流發生率低于早期產品。
1.2 不同系列瓣膜
不同系列瓣膜在瓣周反流方面的區別，目前相關研究報道多為 SAPIEN 和 CoreValve 系列瓣膜對比結果，而對于較新的 Lotus、Portico 和 ACUTRATE 的對比研究則相對較少，多為獨立報道。對于目前國內已經上市的 Venus A 和 J-Valve 瓣膜的研究則更少。各系列較新一代瓣膜的瓣周反流對比情況見表 2。
表2
不同瓣膜近期瓣周反流的相關研究的對比
從表 2 可看出，新一代 SAPIEN3 瓣膜瓣周反流發生率大體上低于 Evolut R 瓣膜。Lotus 瓣膜的瓣周反流發生率也明顯低于 CoreValve 瓣膜，與 SAPIEN3 相當。Portico 和 ACUTRATE neo 瓣膜與其他瓣膜的比對研究較少，但從單組報道結果看，其瓣周反流發生率與 SAPIEN 相當，均略低于 CoreValve 或 Evolut R 瓣膜[30-39]。Lotus 瓣膜自適應性設計的密封裙、ACUTRATE neo 獨特設計和 Portico 瓣膜較稀疏的流出端設計相對于 CoreValve 均可能有助于降低瓣周反流的發生率[27]。
有些研究對鈣化的嚴重程度進行了區分，表明自膨式瓣膜在低鈣化下更容易獲得較低的瓣周反流發生率[28, 40]。對中度和重度鈣化的患者，球囊擴張瓣膜具有更好的效果[28, 40-42]。Rodríguez 等[42]對自膨式 Corevalve 瓣膜、球囊擴張式 SAPIEN 系列瓣膜和機械擴張式的 Lotus 瓣膜研究表明，輕度鈣化時三者瓣周反流發生率相似（SEV 8.4% vs. BEV 9.1% vs. MEV 2.0%，P=0.27），高度鈣化情況下，自膨式瓣膜的瓣周發生率明顯高于另外兩種瓣膜（SEV 45.9% vs. BEV 0.0% vs. MEV 0.0%，P<0.001）。
2 手術因素的影響
手術因素主要包括瓣膜型號、瓣膜的植入角度和深度以及瓣膜的植入路徑等。本綜述只對目前常規的經股動脈方式植入的相關研究報道進行分析總結。
2.1 瓣膜型號
經導管主動脈瓣膜植入術中，為確保植入后瓣膜能有效定位，通常需要選擇大于瓣環直徑的瓣膜植入。大量研究表明瓣膜尺寸與瓣環尺寸的匹配是預測術后瓣周反流的獨立因素，直接影響瓣周反流的發生率和嚴重程度[5]。部分瓣膜 Oversize 與瓣周反流關系見表 3[ 9-11,15, 43-45]。
表3
部分不同瓣膜 Oversize 與瓣周反流關系
從表 3 可以看出，雖然通常生產廠家給出的瓣膜與瓣環尺寸的匹配多為直徑匹配關系，但相關研究多采用周長或面積。SAPIEN3 瓣膜相對 SAPIEN XT 瓣膜，較小的 Oversize 即可獲得同等的瓣周反流。CoreValve 系列瓣膜的 Oversize 明顯大于 SAPIEN 系列瓣膜。另外研究表明，CoreValve 瓣膜植入后瓣膜擴張不充分性和橢圓度也明顯高于 SAPIEN 瓣膜[46]。這可能與 CoreValve 系列瓣膜的設計有一定關系，CoreValve 錨定部分為錐形，其型號根據底部最大直徑定義，實際錨定區域直徑略小于最大直徑。同時 CoreValve 瓣膜的支撐力與 SAPIEN 系列瓣膜存在一定的差異[46-47]，這些均可能導致 CoreValve 瓣膜需要更大的 Oversize 以及瓣膜植入后變形不充分。在采用周長比和面積比的區別方面，一項通過 835 例植入 SAPIEN3 瓣膜的研究表明，采用收縮期的周長或面積來計算 oversize 在瓣周反流的預測上具有相同的效力[15]。
瓣環尺寸的測量的常用方式有超聲、多層螺旋電子計算機斷層掃描（MSCT）和磁共振成像等。相關研究表明二維超聲成像會低估瓣環直徑，三維經食管心臟超聲基本可提供與 MSCT 相似的測量結果。MSCT 可作為術前評估瓣周反流的金標準[48-49]。心臟磁共振成像評估的瓣周反流大于經胸壁超聲心動圖評估的級別至少 1 級[50]。
2.2 植入深度、角度的影響
在植入角度方面，對 SAPIEN 系列瓣膜的研究表明，瓣膜軸線與瓣環平面之間的角度≤75°，是術后 2 級及以上主動脈反流的預測因素，并發現經股動脈植入時的角度明顯小于經心尖植入時的角度。采用較硬和較大直徑輸送系統的 SAPIEN 瓣膜的植入角度明顯小于 SAPIEN XT 瓣膜[51]。有限元研究表明，對于 CoreValve 瓣膜，其植入角度的存在同樣會導致瓣周反流的增加，尤其是瓣膜向主動脈彎曲方向相反的方向存在角度時，其影響更大[52]。
對于 SAPIEN 系列瓣膜，植入深度的不同會影響瓣膜瓣裙相對于瓣環的位置，過高過低均會導致瓣裙不能夠對瓣環有效密封，使血液通過無瓣裙部分反流。研究表明，CoreValve 瓣膜植入深度的變化會影響瓣架變形的均勻性和與動脈壁的貼合性，進而產生瓣周反流[51]。通過多探測器計算機斷層掃描（MDCT）對 Corevalve 瓣膜和 SAPIEN 瓣膜植入深度的分析表明，兩款瓣膜臨床實際植入深度并無明顯差別[無冠竇位置，（7±4）mm vs.（8±2）mm; 左冠竇位置，（8±4）mm vs.（8±2）mm][46]。有研究通過有限元模擬證實通過改變瓣膜植入深度，瓣周反流量降低了 47%[52]。
3 植入位置結構影響
植入瓣膜部位的鈣化、升主動脈的角度、二瓣葉等可能會對瓣周反流產生影響。目前大量研究表明二瓣葉會顯著增加術后瓣周反流。本部分只對正常三瓣葉瓣膜涉及的相關研究進行綜述。
3.1 鈣化
目前經導管主動脈瓣膜植入術的適應證為退行性病變引起的主動脈狹窄。這類患者的瓣膜上均存在一定量的鈣化斑塊。鈣化斑塊的存在會影響瓣膜瓣架與主動脈壁的貼合，進而引起瓣周反流的發生，是瓣膜瓣周反流的主要預測因素。
研究表明術后動脈反流與瓣膜的鈣化分數高度相關，2 級以上瓣膜鈣化所致瓣周反流發生率明顯高于 2 級及以下瓣膜鈣化[53]。有研究對 20 例分別植入 CoreValve 瓣膜后存在明顯反流和無反流患者的 MSCT 數據進行回顧性分析發現，兩者鈣化面積分別為（15.26 ±5.46）cm2 和（9.50 ±5.29）cm2[54]，說明鈣化對反流有影響。Khalique 等[55]也指出，鈣化量和鈣化的非對稱性是瓣膜植入后輕微及以上反流的預測因素。在鈣化與瓣膜適應性方面，對于中度和重度鈣化的患者，球囊擴張瓣膜具有更好的結果；而對于輕微鈣化的患者，自膨式瓣膜則具有更好的結果[41]。相關有限元模擬研究也表明，瓣葉結合區或瓣環處的鈣化更容易導致瓣膜的瓣周反流[40, 56]。
3.2 升主動脈角度
人體升主動脈與瓣環之間均存在一定的角度，部分瓣膜，尤其是 CoreValve 系列瓣膜植入后，其部分會落入彎曲的升主動脈內。有研究考慮到測得的升主動脈角度為（47.3±8.7）度，因此將患者分為<48度 和≥48度 兩組，分析表明對于球囊擴張瓣膜，升主動脈的角度對術后即刻和短期結果無影響，但對于自膨式瓣膜，升主動脈的角度會明顯增加術后輕微及以上瓣周反流[57]。
4 相關預防措施
目前預防上可以通過術前的評價以及結合有限元模擬和體外模擬，確定詳細的手術方案，確定適宜的瓣膜類型和型號以及詳細的植入策略，方能最大程度減少瓣膜植入后的瓣周反流。
4.1 術前評價
術前推薦系統地采用 MDCT 詳細評價瓣膜植入部位瓣環的尺寸，推薦通過周長和面積的方式按一定準則確定瓣膜型號。根據植入位置鈣化情況，以及主動脈直段的長度或彎曲程度，選擇瓣膜的種類。制定詳細的植入深度、植入角度等植入策略后進行植入。對于鈣化嚴重的病變，植入前鈣化的實際足夠擴張可有效降低鈣化對瓣膜反流的影響[58]。
另外需要對特定的瓣膜建立形成與患者解剖結構相適應的有效數據庫，如不同瓣環尺寸、不同鈣化模式、不同瓣膜形態下對應的瓣膜型號和瓣膜類型的術后結果數據庫，形成和定期更新針對每個具體瓣膜的專家共識，以便針對每一特定瓣膜形成特有的植入方案，以降低瓣周反流的發生率。目前國產瓣膜此部分的研究較少，需要加大相關數據信息的搜集和建立。
4.2 術前有限元分析
有限元研究已廣泛應用于經導管主動脈瓣膜植入的研究和評價，尤其對特定患者術前的評價基本可取得與臨床相一致的結果[59]。其通過術前的 CT 圖像構建三維模型，然后通過有限元模擬的方式植入相應瓣膜，提取瓣架與瓣環之間的間隙或者流體的流速，預測瓣膜植入后的瓣周反流。有研究準確預測了 SAPIEN XT 瓣膜植入后瓣周反流的發生[60]并模擬了 CoreValve 瓣膜植入后的瓣周反流[61]。有研究通過有限元流體力學的模擬獲得了與超聲非常一致的瓣周反流位置和反流程度，并通過改變植入深度和植入后擴張，使瓣周反流量降低了 47%[57]。更有研究建立了用于特定患者術前評價的軟件，分析 39 例患者瓣膜植入后瓣膜的形態和瓣葉鈣化點的遷移，取得了與臨床一致的結果[62]，這對瓣周反流的預測具有重要意義。
因此在有條件的情況下可以通過有限元模擬的方式針對不同的瓣膜構建相應的評價系統或軟件，用于評價和選擇瓣膜的植入策略，評價不同瓣膜型號、植入深度、不同瓣膜類型等對植入后效果的影響，進一步確定手術策略。
4.3 術前體外模擬
3D 打印技術目前已取得快速發展，可通過術前獲得的 MDCT 圖像生成三維圖象并經 3D 打印獲得瓣膜植入部位血管的模型。有研究表明，通過 3D 打印獲得的模型與臨床獲得的數據平均誤差只有–0.34 mm，并通過其成功預測了 11 例（共 16 例）患者的瓣周漏情況[63]。也有研究通過回顧性的方式構建 3D 模型，進行體外脈動流測試，獲得了與真實瓣膜反流等級一致的反流量[64]。
對于特定的較難判斷手術策略的患者，3D 打印后進行體外模擬測試應該是降低術后瓣周反流的一個有效途徑，但相對有限元的模擬，其成本可能會有所增加，但不失為一個不錯的備選方案。
5 總結與展望
經導管主動脈瓣膜植入引起的瓣周反流目前已經得到了臨床醫生及相關基礎研究者的重視，新一代瓣膜的應用使其發生率和嚴重度得到顯著降低。但考慮到瓣周反流對術后結果的嚴重影響，在術前，一定要充分利用現有技術進行充分評價，以期獲得最佳的術后結果。同時仍需要根據其形成機理對其進行相應的預防，比如通過吸水膨脹材料實現植入后，間隙部位自動膨脹實現對瓣周間隙的填充，通過組織工程途徑實現細胞的生長自動填充和密封瓣周間隙，可能是減少瓣周反流的最終和最有效的途徑，這需要相關的醫療和研究工作者共同努力。
利益沖突：無。
