經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）治療高齡高危主動脈瓣狹窄具有較好的安全性和有效性，其治療中、低危主動脈瓣狹窄臨床效果不劣于外科手術。手術技術和器械的發展使心臟外科醫生嘗試拓寬其適應證，許多高齡高危單純主動脈瓣反流患者也得到了 TAVR 治療，從而完成人工瓣膜置換，恢復瓣膜功能，改善預后。但也因手術技術要求高、手術并發癥多等因素，目前缺乏隨機對照研究證實其安全有效性。單純主動脈瓣反流的瓣膜復合體結構改變與退行性主動脈瓣狹窄不同，經導管瓣膜需要克服獨特的挑戰。本文將對 TAVR 治療主動脈瓣反流的研究進展作一綜述。
引用本文： 劉路路, 石峻, 錢宏, 郭應強. 經導管主動脈瓣置換術治療單純主動脈瓣反流的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(12): 1266-1270. doi: 10.7507/1007-4848.201904048 復制
自 2002 年全球首例經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）[1]以來，TAVR 手術以其微創傷、術后恢復快等優點迅速被廣大患者群體接受及醫生團隊掌握和推廣，為高齡高危主動脈瓣患者提供了最優的治療措施。最具有里程碑意義的 PARTNER Ⅰ 研究證實在高危重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者中 TAVR 不劣于傳統外科手術（surgery aortic valve replacement，SAVR），5年隨訪結果顯示，TAVR 在長期效果和耐久性方面同樣不劣于 SAVR[2-3]。Core Valve 針對高風險 AS 的研究進一步顯示，在高危 AS 患者中，TAVR 優于 SAVR，1 年全因死亡率明顯較低，并且該優越性在 3 年隨訪結束時保持不變[4-5]。目前歐洲瓣膜病指南和美國心臟瓣膜病指南均推薦 TAVR 為重度 AS 外科手術禁忌患者的標準治療以及外科手術中高危患者的替代治療方式[6-7]。然而，由于單純主動脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）患者主動脈瓣缺乏鈣化，難以錨定瓣膜，主動脈瓣解剖結構變異性大導致瓣膜植入困難，因此單純 AR 是 TAVR 的相對禁忌證。目前使用治療 AS 的瓣膜行 TAVR 治療單純 AR 手術并發癥發生率較高[8-9]，而專門應用于 AR 的瓣膜器械仍在進一步研發。隨著新一代瓣膜的開發和手術技術的改進，近年來 TAVR 術應用于單純 AR 的研究逐漸增多，最新的研究證實 TAVR 治療單純 AR 可獲得很好的臨床效果[10-12]，本文就目前 TAVR 在治療單純 AR 中的應用和研究進展進行綜述。
1 主動脈瓣反流評估與診斷
AR 是導致老年瓣膜病發病和死亡的重要原因之一。AR 導致左心室容量過度負荷、擴張、收縮性衰竭、左心室舒張末期壓力增加、左心房壓增加、充血性心力衰竭、系統舒張壓降低和左心室冠狀動脈灌注壓降低。如何評估與診斷 AR 及反流程度？盡管體格檢查可以提示臨床醫生存在顯著 AR，但通常需要采用適當的診斷方法來評估瓣膜反流的嚴重程度和心腔在容量超負荷狀態下的重塑[13-14]。多普勒超聲心動圖已成為評價瓣膜反流嚴重程度和病因檢測的首選方法。 AR 的評估基于 2D 超聲心動圖、彩色血流成像、脈沖和多普勒技術的綜合利用。超聲心動圖評價心臟對容量超負荷的適應性，連同對癥狀的仔細評估，是管理瓣膜反流和手術時機的理想工具。根據彩超血流多普勒定性參數計算中央流束寬度與左室流出道的比值，對 AR 進行定性評估，并將 AR 分為輕度、中度和重度反流。根據連續波多普勒的定量參數計算反流容積、反流分數和有效反流口面積，對 AR 進行定量評估，并將 AR 分為 1 級、2 級、3 級和 4 級反流[15]。超聲心動圖可更精確地評估 AR 反流程度、心臟大小的變化以及心肌收縮功能，并有助于獲得更好的手術時機。未來，隨著實時 3D 成像技術的進步，醫師將更容易獲得瓣膜反流的空間分布，血流會聚、靜脈收縮和反流噴射的測量也更精確，這有助于改善對瓣膜反流的定量分析[16]。
2 單純主動脈瓣反流進展和自然病程
AR 的病因可能有多種，包括膜瓣退化、二葉式瓣膜形態、主動脈根部或升主動脈異常、心內膜炎或結締組織疾病等。單純 AR 的特征是舒張期血液從主動脈回流至左心室。急性 AR 通常引起嚴重肺水腫和低血壓，慢性重度 AR 導致左心室容量和壓力超負荷，伴有收縮期高血壓和寬脈壓，收縮期高血壓引起的后負荷過重導致進行性左室擴張和收縮功能不全。很多慢性重度 AR 患者可多年保持心臟代償，左心室功能正常且無臨床癥狀。但急性 AR 可能導致心臟快速失代償，如果不及時治療，可能導致早期死亡。在歐美國家，男性 AR 總患病率為 13%，女性為 8.5%，但中度或重度 AR 且年齡小于 70 歲人群發病率低于 1%，70 歲以上的人群發病率 2% 左右[17]。我國雖然沒有大規模的關于主動脈瓣疾病的發病率調查研究，但是基于超聲心動圖的數據分析提示≥75 歲人群中度以上 AR 的發生率為 2.85%，且重度 AR 比例高于重度 AS，這可能是由于 AR 疾病在我國瓣膜病人群中更常見[18]。我國 AR 在老年人群里發病率更高，出現 AR 癥狀后病程進展很快。一項研究證實伴有癥狀的慢性重度 AR 患者的自然預后極差，心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者年病死率高達 24.6%，心功能Ⅱ級的患者年病死率也達到 6.3%[15]。但如果沒有明顯 AR 臨床癥狀，心功能正常，那么長期病程進展如何呢？Bonow 等[19]研究了 104 例重度 AR 且左心室射血分數正常的無癥狀患者，11 年隨訪期間，每年病死率僅為 0.4%，11 年后 58% 患者仍無癥狀且左心室收縮功能正常。研究者在另外 104 例無癥狀 AR 患者中發現了相似的結果，平均隨訪時間為 7.3 年，5 年 75% 患者仍無癥狀或左心室功能不全。因此，對于單純 AR 患者盡管左心室容量超負荷，他們仍然能多年保持無癥狀、左心室收縮功能正常。然而單純 AR 患者一旦出現癥狀，提示可能已出現嚴重心肌功能障礙，其術后可能會處于心力衰竭和死亡的高危狀態[20]。對于心功能嚴重障礙的患者失去外科手術機會或者外科高危風險，TAVR 可能是一種可選擇的治療策略。TAVR 手術在 AS 患者中的有益性是否能夠推廣到 AR 患者？
3 單純主動脈瓣反流治療策略選擇
AR 患者的手術時機目前仍存在不確定性和較大爭議。一些患者在出現癥狀之前會出現心肌結構改變、肺動脈高壓或心律失常，其風險是這些不良終點在瓣膜修復或置換后可能也不能完全逆轉。AR 患者的治療策略非常復雜，盡管所有患者最終幾乎都需要瓣膜置換術，但仍需要進行前瞻性臨床試驗，為更客觀地選擇手術時機提供證據。尤其老年高危心臟病患者，其合并癥多、體質虛弱、多器官功能不全、拒絕手術或者不能耐受手術。最新的歐洲心臟病學會瓣膜病指南指出對于升主動脈明顯增粗、嚴重 AR、伴有癥狀、左心室射血分數<50% 或左室增大的患者建議外科手術治療，外科主動脈瓣置換術仍然是 AR 治療的首選[6, 13]。目前指南建議尚缺乏前瞻性臨床研究支持，但一項長期術后研究顯示，當患者在出現輕度癥狀、輕度左心室功能不全（射血分數 45%～50%）或收縮末期內徑 50～55 mm 時接受早期主動脈瓣置換術，生存率提高；相反在左心室射數顯著降低或者左心室明顯增大時接受主動脈瓣置換術，近遠期生存率明顯降低[21]。對于 AR 合并更嚴重的癥狀或更嚴重的左心室功能不全，疾病自然發展有很高的死亡率，圍手術期手術風險極高。由于伴隨冠狀動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病等疾病，老年 AR 患者的臨床不良事件發生率可能高于年輕 AR 患者。已有明顯臨床癥狀的 AR 患者如未經治療預后較差[21-22]。雖然 SAVR 是 AR 的標準治療方案，但是仍然有許多 AR 患者因高齡或合并癥而無法手術，這些患者可能從 TAVR 技術中獲益[23]。對于高危 AR 患者，由于缺乏明確的前瞻性臨床試驗，瓣膜性心臟病患者的管理受到阻礙。
4 TAVR 在單純主動脈瓣反流中的解剖學挑戰
TAVR 在 AS 中已經證實其安全性和有效性，但是 TAVR 在 AR 中面臨獨特的解剖學和病理生理學挑戰。主動脈瓣根部解剖學變異：主動脈瓣環和瓣膜解剖結構差異大。AR 患者通常同時合并主動脈根部或升主動脈擴張，超過了目前經導管心臟瓣膜的尺寸，需要進行特殊治療。另外 AR 無鈣化組織，瓣膜植入后難以錨定，術后易發生瓣膜位移，傳導阻滯和瓣周漏風險高。AR 患者的主動脈根部擴張使得器械定位非常困難，并且瓣膜容易移位，引發中度至重度術后瓣周漏，瓣膜甚至脫入左心室或者升主動脈導致嚴重的臨床不良事件，增加了 TAVR 手術失敗的風險[24]。目前臨床上的 TAVR 支架系統主要是適用于 AS 患者。應用于 AR 的第二代經導管植入瓣膜包括：（1）非專用瓣膜器械：CoreValve、Evolut R（Medtronic）、Sapien 3（Edwards Lifesciences）、Lotus valve 和 ACURATE neo（Boston Scientific），這些瓣膜器械有防止瓣周漏的裙邊設計的可回收性、可再次定位、減小輸送系統的尺寸、減少血管損傷等改進；（2）專用瓣膜器械：Jena Valve 和 J-valve（JC Medical），Jena Valve 的 3 個不透射線的定位鍵具有熒光透視引導定位和特殊的夾持機制，使瓣膜放置和固定不受原瓣膜鈣化影響[25-26]，該瓣膜于 2013 年獲得了 AR 患者的 CE 認證。另外我國擁有自主知識產權的 J-valve 使用獨特的定位鍵裝置，分兩步釋放瓣膜，極大地提高了瓣膜位置的準確性及瓣膜釋放后的穩定性[27-28]，該瓣膜于 2017 年獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準認證。盡管目前將 TAVR 治療 AS 患者的臨床經驗應用于單純 AR 患者，而且可用的 TAVR 器械仍主要為專門設計用于治療 AS 的器械，但相關臨床研究顯示，TAVR 治療 AR 仍取得可以接受的臨床效果。使用瓣葉強力錨定或主動脈固定的新一代瓣膜設計對該適應證可能具有更好的療效，但需要多中心臨床試驗和登記研究驗證其安全性及有效性。AR 患者病理改變對 TAVR 治療仍然是具有挑戰性的，但對單純 AR 患者，TAVR 是一種可行和合理的選擇。
5 TAVR 治療單純主動脈瓣反流的并發癥
TAVR 已成功用于治療單純 AR，當前適應證主要為外科手術高危或禁忌或不可接受的 SAVR 風險單純 AR 患者。AR 患者缺乏鈣化瓣膜、主動脈根部解剖變異大和高心搏量狀態，使得 TAVR 瓣膜定位和錨定具有挑戰性，加上更大的瓣環尺寸應用[29]，導致較多的并發癥和相對較低的瓣膜植入成功率。目前臨床上 TAVR 在 AR 患者的應用中，瓣膜錯位率較高、瓣中瓣植入率和中重度術后瓣周漏發生率也較高。Rawasia 等[12]對 TAVR 治療自體 AR 進行了系統綜述和薈萃分析，該綜述包含 19 項研究，共 998 例患者，總體手術成功率為 86.2%，30 d 死亡率為 11.9%，1 年死亡率為 24.7%，永久性起搏器插入率為 13.1%。9.2% 患者存在殘留中度或重度瓣周漏。雖然 TAVR 治療單純 AR 的手術成功率可接受，但早期死亡率較TAVR應用于 AS 增加。隨著新一代 TAVR 瓣膜在單純 AR 患者中的應用，其手術結果較早期瓣膜好[12, 30-31]。研究者對 331 例 AR 患者進行分析，發現與早期瓣膜相比，新一代瓣膜的植入成功率更高（81.1% vs. 61.3%）；術后中重度瓣周漏發生率更低（4.2% vs. 18.8%）。隨訪 1 年時應用早期瓣膜與新一代瓣膜的患者全因及心血管死亡的累積事件發生率分別為 24.1% 和 15.6%，兩者全因死亡率差異無統計學意義（28.8% vs. 20.6%）[10]。De Backer 等[32]總結了 254 例 TAVR 治療單純 AR 的早期安全性和臨床療效，其中早期瓣膜和新一代瓣膜比例分別為 43% 和 57%，整體瓣膜植入成功率為 67%，新一代瓣膜成功率更高。新一代瓣膜的成功率更高是由于瓣膜設計、可回收及再定位功能使得較少的瓣膜移位和較少的中度至重度術后 AR 發生。Sawaya 等[33]對 78 例接受 TAVR 治療的重度 AR 患者進行了回顧性分析，新一代瓣膜與早期瓣膜相比，瓣膜移位的發生率較低，術后瓣周漏和心血管死亡率較低。Rawasia 等[12]報道了 TAVR 術后殘留中重度 AR 的發生率從 0% 至 29% 不等，總體發生率為 9.2%，使用經心尖入路和經股動脈入路殘留中-重度瓣周漏的風險無顯著差異。TAVR 在 AR 患者應用中主要術后并發癥包括：瓣膜植入成功率偏低、瓣膜術后中重度瓣周漏、瓣膜術后起搏器植入、心血管原因導致死亡，這都和 AR 解剖學結構有很大的相關性。上述研究證實了 TAVR 治療單純 AR 患者的可行性，雖然并發癥發生率較高，但是隨著新一代瓣膜的應用，TAVR 術后并發癥發生率明顯降低。與 TAVR 治療 AS 相比，AR 患者腦梗塞風險更小，這可能與 AR 患者缺乏鈣化，術中無需球囊擴張鈣化狹窄瓣膜，避免瓣葉鈣化脫離，減少了腦梗塞的風險[34]。但由于瓣膜植入后瓣膜缺乏錨定區，瓣膜位置偏低，主動脈根部的特殊解剖結構導致傳導阻滯風險更高，起搏器的植入發生率更高，而且與早期瓣膜器械相比，新一代瓣膜器械不能降低起搏器安置風險[10]。因此，針對 AR 患者的瓣膜設計可能能夠進一步降低 TAVR 術后并發癥風險。
6 瓣膜改進
目前新一代瓣膜包括 Core Valve Evolut R、ACURATE neo、Lotus valve、Sapien3，Jena Valve 和 J-valve 等具有不同于早期瓣膜的特征[31]。比如 Sapien 3 和 Lotus 瓣膜自膨式和自適應密封或裙緣的可回收性和重新定位等特征使 TAVR 手術更容易控制和調整，Jena Valve 和 J-valve 使用獨特的定位鍵裝置，極大地提高了瓣膜定位的準確性，而且定位鍵的設置可以提供額外的縱向支撐力，降低 TAVR 術瓣膜移位的風險。最新研究分析了新一代 TAVR 瓣膜用于單純 AR 患者的情況，并對其結果與早期 TAVR 瓣膜進行了比較，提示新一代瓣膜有更好的臨床結果。De Backer 等[32]總結了 46 個中心的共 254 例 TAVR 治療單純 AR 患者的早期安全性和臨床療效，根據瓣膜學術研究聯盟（VARC-2）標準[32]，早期瓣膜和新一代瓣膜比例分別為 43% 和 57%，總體瓣膜植入成功率為 67%，新一代瓣膜植入成功率更高，這與較少的瓣膜移位和術后較低的中度至重度主動脈瓣瓣周漏發生率相關，而且新一代瓣膜的心血管死亡率也較低。經導管植入瓣膜的尺寸根據 CT 掃描測定，因植入人工瓣膜尺寸過小或過大引起的瓣膜栓塞發生率顯著增加，這可能與 AR 患者的主動脈瓣環測定周期和 AS 患者有差異有關，但未發現導致該現象的其他解釋[35]。相對而言，TAVR 治療單純 AR 患者為觀察性研究，尚缺乏大樣本量和隨機對照研究，安全性和有效性仍需進一步研究驗證。
7 總結與展望
TAVR 治療單純高危 AR 患者是一種可行的治療方案，相關器械成功率、手術安全性和發病率均可接受。由于左心室擴張和功能障礙，其臨床結局往往比許多 AS 患者更差。這些事實以及手術過程中遇到的技術困難和經股動脈專用器械的缺乏使得 TAVR 治療單純 AR 成為超手術指征的治療。盡管與早期瓣膜相比，新一代瓣膜在瓣膜植入率、第二個瓣膜植入和中重度術后瓣周漏發生率方面獲得了更好的結果，但與 TAVR 治療 AS 的臨床結果相差甚遠。迄今為止，尚無隨機臨床試驗，我們獲得的所有證據均來自人群的回顧性研究，也沒有針對單純 AR 的標準化 TAVR 方案。未接受治療的患者較高的短期死亡率為不適合手術的患者尋求侵入性較小的替代治療提供了依據。然而，采用 TAVR 治療自體單純 AR 有其自身獨特的挑戰和局限性，在一定程度上可通過新一代器械的技術進步和操作員專業知識的擴充來緩解。盡管如此， TAVR 治療單純 AR 仍被認為是外科手術禁忌的重度 AR 患者的首選治療，因為其提供了比藥物治療更好的預后。TAVR 已被確定可以應用于不可手術或高風險 AR 患者，未來更新一代器械的應用能夠為 AR 患者提供更好的治療。而且針對 TAVR 治療 AR 需要隨機臨床試驗驗證其有效性和安全性。
利益沖突：無。
自 2002 年全球首例經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）[1]以來，TAVR 手術以其微創傷、術后恢復快等優點迅速被廣大患者群體接受及醫生團隊掌握和推廣，為高齡高危主動脈瓣患者提供了最優的治療措施。最具有里程碑意義的 PARTNER Ⅰ 研究證實在高危重度主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）患者中 TAVR 不劣于傳統外科手術（surgery aortic valve replacement，SAVR），5年隨訪結果顯示，TAVR 在長期效果和耐久性方面同樣不劣于 SAVR[2-3]。Core Valve 針對高風險 AS 的研究進一步顯示，在高危 AS 患者中，TAVR 優于 SAVR，1 年全因死亡率明顯較低，并且該優越性在 3 年隨訪結束時保持不變[4-5]。目前歐洲瓣膜病指南和美國心臟瓣膜病指南均推薦 TAVR 為重度 AS 外科手術禁忌患者的標準治療以及外科手術中高危患者的替代治療方式[6-7]。然而，由于單純主動脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）患者主動脈瓣缺乏鈣化，難以錨定瓣膜，主動脈瓣解剖結構變異性大導致瓣膜植入困難，因此單純 AR 是 TAVR 的相對禁忌證。目前使用治療 AS 的瓣膜行 TAVR 治療單純 AR 手術并發癥發生率較高[8-9]，而專門應用于 AR 的瓣膜器械仍在進一步研發。隨著新一代瓣膜的開發和手術技術的改進，近年來 TAVR 術應用于單純 AR 的研究逐漸增多，最新的研究證實 TAVR 治療單純 AR 可獲得很好的臨床效果[10-12]，本文就目前 TAVR 在治療單純 AR 中的應用和研究進展進行綜述。
1 主動脈瓣反流評估與診斷
AR 是導致老年瓣膜病發病和死亡的重要原因之一。AR 導致左心室容量過度負荷、擴張、收縮性衰竭、左心室舒張末期壓力增加、左心房壓增加、充血性心力衰竭、系統舒張壓降低和左心室冠狀動脈灌注壓降低。如何評估與診斷 AR 及反流程度？盡管體格檢查可以提示臨床醫生存在顯著 AR，但通常需要采用適當的診斷方法來評估瓣膜反流的嚴重程度和心腔在容量超負荷狀態下的重塑[13-14]。多普勒超聲心動圖已成為評價瓣膜反流嚴重程度和病因檢測的首選方法。 AR 的評估基于 2D 超聲心動圖、彩色血流成像、脈沖和多普勒技術的綜合利用。超聲心動圖評價心臟對容量超負荷的適應性，連同對癥狀的仔細評估，是管理瓣膜反流和手術時機的理想工具。根據彩超血流多普勒定性參數計算中央流束寬度與左室流出道的比值，對 AR 進行定性評估，并將 AR 分為輕度、中度和重度反流。根據連續波多普勒的定量參數計算反流容積、反流分數和有效反流口面積，對 AR 進行定量評估，并將 AR 分為 1 級、2 級、3 級和 4 級反流[15]。超聲心動圖可更精確地評估 AR 反流程度、心臟大小的變化以及心肌收縮功能，并有助于獲得更好的手術時機。未來，隨著實時 3D 成像技術的進步，醫師將更容易獲得瓣膜反流的空間分布，血流會聚、靜脈收縮和反流噴射的測量也更精確，這有助于改善對瓣膜反流的定量分析[16]。
2 單純主動脈瓣反流進展和自然病程
AR 的病因可能有多種，包括膜瓣退化、二葉式瓣膜形態、主動脈根部或升主動脈異常、心內膜炎或結締組織疾病等。單純 AR 的特征是舒張期血液從主動脈回流至左心室。急性 AR 通常引起嚴重肺水腫和低血壓，慢性重度 AR 導致左心室容量和壓力超負荷，伴有收縮期高血壓和寬脈壓，收縮期高血壓引起的后負荷過重導致進行性左室擴張和收縮功能不全。很多慢性重度 AR 患者可多年保持心臟代償，左心室功能正常且無臨床癥狀。但急性 AR 可能導致心臟快速失代償，如果不及時治療，可能導致早期死亡。在歐美國家，男性 AR 總患病率為 13%，女性為 8.5%，但中度或重度 AR 且年齡小于 70 歲人群發病率低于 1%，70 歲以上的人群發病率 2% 左右[17]。我國雖然沒有大規模的關于主動脈瓣疾病的發病率調查研究，但是基于超聲心動圖的數據分析提示≥75 歲人群中度以上 AR 的發生率為 2.85%，且重度 AR 比例高于重度 AS，這可能是由于 AR 疾病在我國瓣膜病人群中更常見[18]。我國 AR 在老年人群里發病率更高，出現 AR 癥狀后病程進展很快。一項研究證實伴有癥狀的慢性重度 AR 患者的自然預后極差，心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者年病死率高達 24.6%，心功能Ⅱ級的患者年病死率也達到 6.3%[15]。但如果沒有明顯 AR 臨床癥狀，心功能正常，那么長期病程進展如何呢？Bonow 等[19]研究了 104 例重度 AR 且左心室射血分數正常的無癥狀患者，11 年隨訪期間，每年病死率僅為 0.4%，11 年后 58% 患者仍無癥狀且左心室收縮功能正常。研究者在另外 104 例無癥狀 AR 患者中發現了相似的結果，平均隨訪時間為 7.3 年，5 年 75% 患者仍無癥狀或左心室功能不全。因此，對于單純 AR 患者盡管左心室容量超負荷，他們仍然能多年保持無癥狀、左心室收縮功能正常。然而單純 AR 患者一旦出現癥狀，提示可能已出現嚴重心肌功能障礙，其術后可能會處于心力衰竭和死亡的高危狀態[20]。對于心功能嚴重障礙的患者失去外科手術機會或者外科高危風險，TAVR 可能是一種可選擇的治療策略。TAVR 手術在 AS 患者中的有益性是否能夠推廣到 AR 患者？
3 單純主動脈瓣反流治療策略選擇
AR 患者的手術時機目前仍存在不確定性和較大爭議。一些患者在出現癥狀之前會出現心肌結構改變、肺動脈高壓或心律失常，其風險是這些不良終點在瓣膜修復或置換后可能也不能完全逆轉。AR 患者的治療策略非常復雜，盡管所有患者最終幾乎都需要瓣膜置換術，但仍需要進行前瞻性臨床試驗，為更客觀地選擇手術時機提供證據。尤其老年高危心臟病患者，其合并癥多、體質虛弱、多器官功能不全、拒絕手術或者不能耐受手術。最新的歐洲心臟病學會瓣膜病指南指出對于升主動脈明顯增粗、嚴重 AR、伴有癥狀、左心室射血分數<50% 或左室增大的患者建議外科手術治療，外科主動脈瓣置換術仍然是 AR 治療的首選[6, 13]。目前指南建議尚缺乏前瞻性臨床研究支持，但一項長期術后研究顯示，當患者在出現輕度癥狀、輕度左心室功能不全（射血分數 45%～50%）或收縮末期內徑 50～55 mm 時接受早期主動脈瓣置換術，生存率提高；相反在左心室射數顯著降低或者左心室明顯增大時接受主動脈瓣置換術，近遠期生存率明顯降低[21]。對于 AR 合并更嚴重的癥狀或更嚴重的左心室功能不全，疾病自然發展有很高的死亡率，圍手術期手術風險極高。由于伴隨冠狀動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病等疾病，老年 AR 患者的臨床不良事件發生率可能高于年輕 AR 患者。已有明顯臨床癥狀的 AR 患者如未經治療預后較差[21-22]。雖然 SAVR 是 AR 的標準治療方案，但是仍然有許多 AR 患者因高齡或合并癥而無法手術，這些患者可能從 TAVR 技術中獲益[23]。對于高危 AR 患者，由于缺乏明確的前瞻性臨床試驗，瓣膜性心臟病患者的管理受到阻礙。
4 TAVR 在單純主動脈瓣反流中的解剖學挑戰
TAVR 在 AS 中已經證實其安全性和有效性，但是 TAVR 在 AR 中面臨獨特的解剖學和病理生理學挑戰。主動脈瓣根部解剖學變異：主動脈瓣環和瓣膜解剖結構差異大。AR 患者通常同時合并主動脈根部或升主動脈擴張，超過了目前經導管心臟瓣膜的尺寸，需要進行特殊治療。另外 AR 無鈣化組織，瓣膜植入后難以錨定，術后易發生瓣膜位移，傳導阻滯和瓣周漏風險高。AR 患者的主動脈根部擴張使得器械定位非常困難，并且瓣膜容易移位，引發中度至重度術后瓣周漏，瓣膜甚至脫入左心室或者升主動脈導致嚴重的臨床不良事件，增加了 TAVR 手術失敗的風險[24]。目前臨床上的 TAVR 支架系統主要是適用于 AS 患者。應用于 AR 的第二代經導管植入瓣膜包括：（1）非專用瓣膜器械：CoreValve、Evolut R（Medtronic）、Sapien 3（Edwards Lifesciences）、Lotus valve 和 ACURATE neo（Boston Scientific），這些瓣膜器械有防止瓣周漏的裙邊設計的可回收性、可再次定位、減小輸送系統的尺寸、減少血管損傷等改進；（2）專用瓣膜器械：Jena Valve 和 J-valve（JC Medical），Jena Valve 的 3 個不透射線的定位鍵具有熒光透視引導定位和特殊的夾持機制，使瓣膜放置和固定不受原瓣膜鈣化影響[25-26]，該瓣膜于 2013 年獲得了 AR 患者的 CE 認證。另外我國擁有自主知識產權的 J-valve 使用獨特的定位鍵裝置，分兩步釋放瓣膜，極大地提高了瓣膜位置的準確性及瓣膜釋放后的穩定性[27-28]，該瓣膜于 2017 年獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準認證。盡管目前將 TAVR 治療 AS 患者的臨床經驗應用于單純 AR 患者，而且可用的 TAVR 器械仍主要為專門設計用于治療 AS 的器械，但相關臨床研究顯示，TAVR 治療 AR 仍取得可以接受的臨床效果。使用瓣葉強力錨定或主動脈固定的新一代瓣膜設計對該適應證可能具有更好的療效，但需要多中心臨床試驗和登記研究驗證其安全性及有效性。AR 患者病理改變對 TAVR 治療仍然是具有挑戰性的，但對單純 AR 患者，TAVR 是一種可行和合理的選擇。
5 TAVR 治療單純主動脈瓣反流的并發癥
TAVR 已成功用于治療單純 AR，當前適應證主要為外科手術高危或禁忌或不可接受的 SAVR 風險單純 AR 患者。AR 患者缺乏鈣化瓣膜、主動脈根部解剖變異大和高心搏量狀態，使得 TAVR 瓣膜定位和錨定具有挑戰性，加上更大的瓣環尺寸應用[29]，導致較多的并發癥和相對較低的瓣膜植入成功率。目前臨床上 TAVR 在 AR 患者的應用中，瓣膜錯位率較高、瓣中瓣植入率和中重度術后瓣周漏發生率也較高。Rawasia 等[12]對 TAVR 治療自體 AR 進行了系統綜述和薈萃分析，該綜述包含 19 項研究，共 998 例患者，總體手術成功率為 86.2%，30 d 死亡率為 11.9%，1 年死亡率為 24.7%，永久性起搏器插入率為 13.1%。9.2% 患者存在殘留中度或重度瓣周漏。雖然 TAVR 治療單純 AR 的手術成功率可接受，但早期死亡率較TAVR應用于 AS 增加。隨著新一代 TAVR 瓣膜在單純 AR 患者中的應用，其手術結果較早期瓣膜好[12, 30-31]。研究者對 331 例 AR 患者進行分析，發現與早期瓣膜相比，新一代瓣膜的植入成功率更高（81.1% vs. 61.3%）；術后中重度瓣周漏發生率更低（4.2% vs. 18.8%）。隨訪 1 年時應用早期瓣膜與新一代瓣膜的患者全因及心血管死亡的累積事件發生率分別為 24.1% 和 15.6%，兩者全因死亡率差異無統計學意義（28.8% vs. 20.6%）[10]。De Backer 等[32]總結了 254 例 TAVR 治療單純 AR 的早期安全性和臨床療效，其中早期瓣膜和新一代瓣膜比例分別為 43% 和 57%，整體瓣膜植入成功率為 67%，新一代瓣膜成功率更高。新一代瓣膜的成功率更高是由于瓣膜設計、可回收及再定位功能使得較少的瓣膜移位和較少的中度至重度術后 AR 發生。Sawaya 等[33]對 78 例接受 TAVR 治療的重度 AR 患者進行了回顧性分析，新一代瓣膜與早期瓣膜相比，瓣膜移位的發生率較低，術后瓣周漏和心血管死亡率較低。Rawasia 等[12]報道了 TAVR 術后殘留中重度 AR 的發生率從 0% 至 29% 不等，總體發生率為 9.2%，使用經心尖入路和經股動脈入路殘留中-重度瓣周漏的風險無顯著差異。TAVR 在 AR 患者應用中主要術后并發癥包括：瓣膜植入成功率偏低、瓣膜術后中重度瓣周漏、瓣膜術后起搏器植入、心血管原因導致死亡，這都和 AR 解剖學結構有很大的相關性。上述研究證實了 TAVR 治療單純 AR 患者的可行性，雖然并發癥發生率較高，但是隨著新一代瓣膜的應用，TAVR 術后并發癥發生率明顯降低。與 TAVR 治療 AS 相比，AR 患者腦梗塞風險更小，這可能與 AR 患者缺乏鈣化，術中無需球囊擴張鈣化狹窄瓣膜，避免瓣葉鈣化脫離，減少了腦梗塞的風險[34]。但由于瓣膜植入后瓣膜缺乏錨定區，瓣膜位置偏低，主動脈根部的特殊解剖結構導致傳導阻滯風險更高，起搏器的植入發生率更高，而且與早期瓣膜器械相比，新一代瓣膜器械不能降低起搏器安置風險[10]。因此，針對 AR 患者的瓣膜設計可能能夠進一步降低 TAVR 術后并發癥風險。
6 瓣膜改進
目前新一代瓣膜包括 Core Valve Evolut R、ACURATE neo、Lotus valve、Sapien3，Jena Valve 和 J-valve 等具有不同于早期瓣膜的特征[31]。比如 Sapien 3 和 Lotus 瓣膜自膨式和自適應密封或裙緣的可回收性和重新定位等特征使 TAVR 手術更容易控制和調整，Jena Valve 和 J-valve 使用獨特的定位鍵裝置，極大地提高了瓣膜定位的準確性，而且定位鍵的設置可以提供額外的縱向支撐力，降低 TAVR 術瓣膜移位的風險。最新研究分析了新一代 TAVR 瓣膜用于單純 AR 患者的情況，并對其結果與早期 TAVR 瓣膜進行了比較，提示新一代瓣膜有更好的臨床結果。De Backer 等[32]總結了 46 個中心的共 254 例 TAVR 治療單純 AR 患者的早期安全性和臨床療效，根據瓣膜學術研究聯盟（VARC-2）標準[32]，早期瓣膜和新一代瓣膜比例分別為 43% 和 57%，總體瓣膜植入成功率為 67%，新一代瓣膜植入成功率更高，這與較少的瓣膜移位和術后較低的中度至重度主動脈瓣瓣周漏發生率相關，而且新一代瓣膜的心血管死亡率也較低。經導管植入瓣膜的尺寸根據 CT 掃描測定，因植入人工瓣膜尺寸過小或過大引起的瓣膜栓塞發生率顯著增加，這可能與 AR 患者的主動脈瓣環測定周期和 AS 患者有差異有關，但未發現導致該現象的其他解釋[35]。相對而言，TAVR 治療單純 AR 患者為觀察性研究，尚缺乏大樣本量和隨機對照研究，安全性和有效性仍需進一步研究驗證。
7 總結與展望
TAVR 治療單純高危 AR 患者是一種可行的治療方案，相關器械成功率、手術安全性和發病率均可接受。由于左心室擴張和功能障礙，其臨床結局往往比許多 AS 患者更差。這些事實以及手術過程中遇到的技術困難和經股動脈專用器械的缺乏使得 TAVR 治療單純 AR 成為超手術指征的治療。盡管與早期瓣膜相比，新一代瓣膜在瓣膜植入率、第二個瓣膜植入和中重度術后瓣周漏發生率方面獲得了更好的結果，但與 TAVR 治療 AS 的臨床結果相差甚遠。迄今為止，尚無隨機臨床試驗，我們獲得的所有證據均來自人群的回顧性研究，也沒有針對單純 AR 的標準化 TAVR 方案。未接受治療的患者較高的短期死亡率為不適合手術的患者尋求侵入性較小的替代治療提供了依據。然而，采用 TAVR 治療自體單純 AR 有其自身獨特的挑戰和局限性，在一定程度上可通過新一代器械的技術進步和操作員專業知識的擴充來緩解。盡管如此， TAVR 治療單純 AR 仍被認為是外科手術禁忌的重度 AR 患者的首選治療，因為其提供了比藥物治療更好的預后。TAVR 已被確定可以應用于不可手術或高風險 AR 患者，未來更新一代器械的應用能夠為 AR 患者提供更好的治療。而且針對 TAVR 治療 AR 需要隨機臨床試驗驗證其有效性和安全性。
利益沖突：無。