引用本文： 王彥, 林琳, 戢艷麗, 趙春林, 梅小麗, 陳鈺, 車國衛. 術前紅細胞分布寬度與食管癌患者預后關系的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(12): 1247-1251. doi: 10.7507/1007-4848.201903070 復制
食管癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，由于其疾病進展快、患者存活率較低，被認為是消化道惡性程度最高的腫瘤[1-2]。盡管近年來我們在食管癌的手術和放化療等方面有了較大的研究進展，其預后仍然較差，患者 5 年生存率不到 20%[3]。因此，如何早期診斷和預測患者預后狀況、制定最適宜的治療策略依然是目前我們亟需解決的問題。
近年來，大量的研究表明全身炎癥反應在多種腫瘤的發生、發展和轉移過程中扮演著重要的角色[4-5]。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積大小異質性的指標，其值越高，說明紅細胞的大小差異越大。有學者研究發現 RDW 與多種腫瘤以及炎癥性疾病如動脈粥樣硬化、炎癥性腸病的預后相關[6-8]。盡管已有研究探索了術前 RDW 水平在食管癌患者中的預后價值，但他們的結果不盡相同。
因此，本文旨在通過 Meta 分析的方法進一步探究術前 RDW 在食管癌患者預后方面的作用，從而幫助判斷患者預后及制定臨床治療策略。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的有關術前 RDW 水平與食管癌預后關系的研究。
1.1.2 研究對象
通過病理學方法確診的原發性食管癌，性別、年齡、腫瘤分期不限。
1.1.3 暴露因素
根據術前 RDW 水平將患者分到高 RDW 或低 RDW 組，并進行比較。
1.1.4 結局指標
總生存時間（overall survival，OS）、癌癥相關生存時間（cancer-specific survival，CSS）和無病生存時間（disease-free survival，DFS）。
1.2 排除標準
（1）非原發性食管腫瘤，如復發性或轉移性食管癌；（2）文獻類型為綜述、系統評價、動物實驗、會議摘要、個案、評論等；（3）文獻沒有提供足夠的數據來計算風險比（hazard ratio，HR）值及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；（4）全文不能獲取或無法進行質量評價；（5）重復出版或有重疊的研究僅保留具有更高方法學質量的研究。
1.3 檢索方法
在 PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻（SinoMed）等數據庫中搜索有關術前 RDW 與食管癌預后關系的文獻，時間為從建庫至 2019 年 2 月 27 日。英文檢索詞為red cell distribution width 、RDW、esophageal、esophagus、tumor、carcinoma、neoplasm、cancer；中文的檢索詞為紅細胞分布寬度、食管腫瘤、食管癌、食道腫瘤、食道癌。
1.4 文獻篩選、資料提取及方法學質量評估
由兩位研究人員按照設定的納入排除標準獨立篩選文獻、提取相關信息、評價各納入研究的方法學質量。如果存在任何分歧，則由第三方或討論解決。提取的資料包括第一作者的姓名、研究時間、研究對象所在的國家、樣本大小、男女比例、病理類型、腫瘤分期、中位隨訪時間、RDW 閾值、觀察指標及對應的 HR 值和 95%CI 等。
紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）用于評價納入研究的質量，得分達 6 分及以上的研究被視作高質量研究[9]。
1.5 統計學分析
利用 Stata12.0軟件完成所有統計學分析。合并效應量為HR 值；通過 I2統計量和 Q 檢驗完成異質性檢驗，若 I2>50% 或（和）P<0.10 則說明納入研究之間異質性較高，應用隨機效應模型合并效應量，反之則利用固定效應模型合并效應量[10]。同時進行亞組分析尋求異質性來源或進一步行 Meta 分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選
最初共檢索到 44 篇文獻，具體篩選過程見圖 1，最終 8 篇文獻[11-18]納入此 Meta 分析。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
由于 Hirahara[12]、Hu[17]等分別針對年齡、性別進行了分層分析，因此我們將其均視為 2 項研究。10 項回顧性研究共涉及 4 260 例食管癌患者，均來自中國或日本，且 NOS 評分均達到或超過 6 分，都為高質量研究。納入研究的基本特征及質量評價結果見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及質量評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術前 RDW 與 OS 的關系
總共 7 項研究[12-18]報道了術前 RDW 與食管癌 OS 的關系。異質性檢驗結果表明各研究間有明顯的異質性（I2=73.4%，P=0.001），故采用隨機效應模型進行合并分析。Meta 分析結果顯示術前 RDW 與食管癌患者 OS 無明顯相關性（HR=1.17，95% CI 0.95～1.45，P=0.143）；基于病理類型的亞組分析結果表明術前 RDW 在食管鱗癌患者中存在較高的預后價值（HR=1.37，95% CI1.05～1.77，P=0.018），見表 2。
表2
Meta 分析及亞組分析結果
2.3.2 術前 RDW 與 CSS 的關系
共 3 項研究[11-12]報道了術前 RDW 與食管癌患者 CSS 之間的聯系。因異質性較低（I2=23.0%，P=0.273），故采用固定效應模型進行合并分析。Meta 分析結果表明術前 RDW 較高與 CSS 較差明顯相關（HR=1.50，95% CI 1.14～1.99，P=0.004）。
2.3.3 術前 RDW 與 DFS 的關系
共 3 項研究[15-16, 18]報道了術前 RDW 與 DFS 的關系。異質性檢驗提示異質性低（I2=0.0%，P=0.638），故采用固定效應模型進行合并分析。Meta 分析結果表明術前 RDW 升高是食管癌患者 DFS 降低的危險因素（HR=1.45，95%CI 1.14～1.85，P=0.002），見表 2。
3 討論
本文通過納入 10 項研究中的 4 260 例經手術治療的食管癌患者，以 Meta 分析的方法研究了術前 RDW 在食管癌預后方面的預測價值。結果表明術前 RDW 較高可能是食管癌患者預后不良的一個危險因素，但還需更多大樣本的前瞻性研究來進一步論證。
既往研究表明，系統性炎癥反應可以通過影響營養狀況、免疫功能、血小板活化、血管生成和細胞因子活化等方面進一步影響腫瘤患者的疾病進展[4, 19]。RDW 是代表紅細胞大小異質性程度的指標，也是臨床上診斷缺鐵性貧血的重要指標之一。近年來有研究發現 RDW 在炎癥性疾病中會明顯升高，并且和一些炎癥指標比如 C-反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α 等存在明顯相關性[6-7, 20]。越來越多的證據表明 RDW 在多種腫瘤的診斷和預后中都有著較高的價值，其中也包括食管癌[18]。其可能的機制如下：炎癥反應和營養狀況低下可以通過產生炎癥因子、損害網狀內皮巨噬細胞釋放鐵的功能、抑制紅細胞生成素反應或降低抗感染能力等方面影響紅細胞的存活率[21-22]。因此，RDW 可以被認為是反映炎癥反應、營養狀態對腫瘤的進展及預后影響程度的一個間接指標，RDW 在一定程度上可以作為參考指標協助判斷食管癌患者的疾病進展和預后狀況，從而幫助制定最佳的臨床治療方案，這也是本研究最重要的臨床意義。
本文尚存在以下不足：① 所有納入文獻均為回顧性的研究；② 所有患者均來自于中國或日本，故 RDW 在其他國家或地區食管癌中的預后價值還未可知；③ 盡管所有患者均接受了手術治療，但是否接受了新輔助放化療、術后輔助放化療等治療并不統一；④ 由于未能獲得納入研究的原始數據，故無法按照腫瘤分期、年齡、性別等預后因素進行分層分析；⑤ 本文未能確定 RDW（在不同人群中）的最佳臨界值。
綜上，本研究首次通過 Meta 分析的方法探究了術前 RDW 水平與食管癌患者預后的相關性，其結果表明術前 RDW 可能是中國和日本食管癌患者的獨立預后影響因素。但仍需更多來自其他國家的前瞻性大樣本研究進一步論證本文的結論。
利益沖突：無。
食管癌是全球范圍內最常見的惡性腫瘤之一，由于其疾病進展快、患者存活率較低，被認為是消化道惡性程度最高的腫瘤[1-2]。盡管近年來我們在食管癌的手術和放化療等方面有了較大的研究進展，其預后仍然較差，患者 5 年生存率不到 20%[3]。因此，如何早期診斷和預測患者預后狀況、制定最適宜的治療策略依然是目前我們亟需解決的問題。
近年來，大量的研究表明全身炎癥反應在多種腫瘤的發生、發展和轉移過程中扮演著重要的角色[4-5]。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積大小異質性的指標，其值越高，說明紅細胞的大小差異越大。有學者研究發現 RDW 與多種腫瘤以及炎癥性疾病如動脈粥樣硬化、炎癥性腸病的預后相關[6-8]。盡管已有研究探索了術前 RDW 水平在食管癌患者中的預后價值，但他們的結果不盡相同。
因此，本文旨在通過 Meta 分析的方法進一步探究術前 RDW 在食管癌患者預后方面的作用，從而幫助判斷患者預后及制定臨床治療策略。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
國內外公開發表的有關術前 RDW 水平與食管癌預后關系的研究。
1.1.2 研究對象
通過病理學方法確診的原發性食管癌，性別、年齡、腫瘤分期不限。
1.1.3 暴露因素
根據術前 RDW 水平將患者分到高 RDW 或低 RDW 組，并進行比較。
1.1.4 結局指標
總生存時間（overall survival，OS）、癌癥相關生存時間（cancer-specific survival，CSS）和無病生存時間（disease-free survival，DFS）。
1.2 排除標準
（1）非原發性食管腫瘤，如復發性或轉移性食管癌；（2）文獻類型為綜述、系統評價、動物實驗、會議摘要、個案、評論等；（3）文獻沒有提供足夠的數據來計算風險比（hazard ratio，HR）值及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）；（4）全文不能獲取或無法進行質量評價；（5）重復出版或有重疊的研究僅保留具有更高方法學質量的研究。
1.3 檢索方法
在 PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、維普（VIP）、萬方（Wanfang）、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻（SinoMed）等數據庫中搜索有關術前 RDW 與食管癌預后關系的文獻，時間為從建庫至 2019 年 2 月 27 日。英文檢索詞為red cell distribution width 、RDW、esophageal、esophagus、tumor、carcinoma、neoplasm、cancer；中文的檢索詞為紅細胞分布寬度、食管腫瘤、食管癌、食道腫瘤、食道癌。
1.4 文獻篩選、資料提取及方法學質量評估
由兩位研究人員按照設定的納入排除標準獨立篩選文獻、提取相關信息、評價各納入研究的方法學質量。如果存在任何分歧，則由第三方或討論解決。提取的資料包括第一作者的姓名、研究時間、研究對象所在的國家、樣本大小、男女比例、病理類型、腫瘤分期、中位隨訪時間、RDW 閾值、觀察指標及對應的 HR 值和 95%CI 等。
紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）用于評價納入研究的質量，得分達 6 分及以上的研究被視作高質量研究[9]。
1.5 統計學分析
利用 Stata12.0軟件完成所有統計學分析。合并效應量為HR 值；通過 I2統計量和 Q 檢驗完成異質性檢驗，若 I2>50% 或（和）P<0.10 則說明納入研究之間異質性較高，應用隨機效應模型合并效應量，反之則利用固定效應模型合并效應量[10]。同時進行亞組分析尋求異質性來源或進一步行 Meta 分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選
最初共檢索到 44 篇文獻，具體篩選過程見圖 1，最終 8 篇文獻[11-18]納入此 Meta 分析。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：PubMed（
2.2 納入文獻的基本特征
由于 Hirahara[12]、Hu[17]等分別針對年齡、性別進行了分層分析，因此我們將其均視為 2 項研究。10 項回顧性研究共涉及 4 260 例食管癌患者，均來自中國或日本，且 NOS 評分均達到或超過 6 分，都為高質量研究。納入研究的基本特征及質量評價結果見表 1。
表1
納入文獻的基本特征及質量評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 術前 RDW 與 OS 的關系
總共 7 項研究[12-18]報道了術前 RDW 與食管癌 OS 的關系。異質性檢驗結果表明各研究間有明顯的異質性（I2=73.4%，P=0.001），故采用隨機效應模型進行合并分析。Meta 分析結果顯示術前 RDW 與食管癌患者 OS 無明顯相關性（HR=1.17，95% CI 0.95～1.45，P=0.143）；基于病理類型的亞組分析結果表明術前 RDW 在食管鱗癌患者中存在較高的預后價值（HR=1.37，95% CI1.05～1.77，P=0.018），見表 2。
表2
Meta 分析及亞組分析結果
2.3.2 術前 RDW 與 CSS 的關系
共 3 項研究[11-12]報道了術前 RDW 與食管癌患者 CSS 之間的聯系。因異質性較低（I2=23.0%，P=0.273），故采用固定效應模型進行合并分析。Meta 分析結果表明術前 RDW 較高與 CSS 較差明顯相關（HR=1.50，95% CI 1.14～1.99，P=0.004）。
2.3.3 術前 RDW 與 DFS 的關系
共 3 項研究[15-16, 18]報道了術前 RDW 與 DFS 的關系。異質性檢驗提示異質性低（I2=0.0%，P=0.638），故采用固定效應模型進行合并分析。Meta 分析結果表明術前 RDW 升高是食管癌患者 DFS 降低的危險因素（HR=1.45，95%CI 1.14～1.85，P=0.002），見表 2。
3 討論
本文通過納入 10 項研究中的 4 260 例經手術治療的食管癌患者，以 Meta 分析的方法研究了術前 RDW 在食管癌預后方面的預測價值。結果表明術前 RDW 較高可能是食管癌患者預后不良的一個危險因素，但還需更多大樣本的前瞻性研究來進一步論證。
既往研究表明，系統性炎癥反應可以通過影響營養狀況、免疫功能、血小板活化、血管生成和細胞因子活化等方面進一步影響腫瘤患者的疾病進展[4, 19]。RDW 是代表紅細胞大小異質性程度的指標，也是臨床上診斷缺鐵性貧血的重要指標之一。近年來有研究發現 RDW 在炎癥性疾病中會明顯升高，并且和一些炎癥指標比如 C-反應蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子-α 等存在明顯相關性[6-7, 20]。越來越多的證據表明 RDW 在多種腫瘤的診斷和預后中都有著較高的價值，其中也包括食管癌[18]。其可能的機制如下：炎癥反應和營養狀況低下可以通過產生炎癥因子、損害網狀內皮巨噬細胞釋放鐵的功能、抑制紅細胞生成素反應或降低抗感染能力等方面影響紅細胞的存活率[21-22]。因此，RDW 可以被認為是反映炎癥反應、營養狀態對腫瘤的進展及預后影響程度的一個間接指標，RDW 在一定程度上可以作為參考指標協助判斷食管癌患者的疾病進展和預后狀況，從而幫助制定最佳的臨床治療方案，這也是本研究最重要的臨床意義。
本文尚存在以下不足：① 所有納入文獻均為回顧性的研究；② 所有患者均來自于中國或日本，故 RDW 在其他國家或地區食管癌中的預后價值還未可知；③ 盡管所有患者均接受了手術治療，但是否接受了新輔助放化療、術后輔助放化療等治療并不統一；④ 由于未能獲得納入研究的原始數據，故無法按照腫瘤分期、年齡、性別等預后因素進行分層分析；⑤ 本文未能確定 RDW（在不同人群中）的最佳臨界值。
綜上，本研究首次通過 Meta 分析的方法探究了術前 RDW 水平與食管癌患者預后的相關性，其結果表明術前 RDW 可能是中國和日本食管癌患者的獨立預后影響因素。但仍需更多來自其他國家的前瞻性大樣本研究進一步論證本文的結論。
利益沖突：無。
