引用本文： 蒙延海, 于海云, 王水云, 楊克明, 常碩, 黃海波, 鞠帆, 張燕搏. 法洛四聯癥術后再次肺動脈瓣置換術遠期臨床結果的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(12): 1239-1246. doi: 10.7507/1007-4848.201902029 復制
法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是最常見的紫紺型先天性心臟病。自 1955 年第 1 例 TOF 修復術在梅奧診所成功進行，眾多手術開始成功實施，使得 TOF 修復術的患者存活率大大增加[1]。隨著隨訪時間的延長，TOF 修復術后的患者中嚴重的肺動脈瓣反流（pulmonary valve regurgitation，PR）非常常見，患者出現運動耐力下降、右心室擴大及功能降低、心律失常等，影響患者生活質量及生存率[2]。目前國際上認為對于該類患者行肺動脈瓣置換術（pulmonary valve replacement，PVR）是可行的辦法，并有較多文獻報道，但是其遠期效果仍存在差異[3]。近年來我國 TOF 根治術后 PR 的患者也逐漸增多。因此，我們綜合國內外有關 TOF 修復術后行 PVR 的遠期生存率的報道，評估該手術的有效性和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）報道 TOF 術后因 PR 再次行 PVR 的臨床研究；（2）文獻報道病例數≥20 例；（3）臨床資料分析包括術前、術后及隨訪數據；（4）主要結局指標至少包括術后早期死亡（30 d 死亡）或遠期死亡（≥5 年死亡）或術后再次 PVR 發生率，次要指標包括術前術后磁共振成像（MRI）結果、術后心功能分級（New York Heart Association，NYHA）等。
排除標準：（1）臨床資料不全，原始數據不充分并經索取無果的文獻。（2）重復發表或僅有摘要而無全文的文獻。
1.2 文獻檢索
文獻檢索的數據庫包括：PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據光盤數據庫（CBM disc）及維普數據庫（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工檢索。檢索時間從建庫至 2018 年 10 月。英文檢索詞包括：Tetralogy of Fallot、Tetrallogy、Fallot’s、Tetralogy，Fallot、Pulmonary Valve Insufficiency、Valve Insufficiency、Pulmonary、 Regurgitation、Pulmonary、Pulmonary Regurgitation、Replacement、Replantation、Surgical Replantation 、Reimplantation。中文檢索詞包括：法洛四聯癥根治術或法洛四聯癥修復術、肺動脈瓣置換或肺動脈瓣替換、肺動脈瓣反流或肺動脈瓣關閉不全、臨床研究。
1.3 文獻篩選和質量評價
研究選擇過程：（1）通過數據庫檢索識別記錄標題；（2）刪除重復；（3）篩選和選擇摘要；（4）通過全文評估符合納入與排除標準的文章；（5）最終納入研究。（1）～（3） 步驟由 1 名審查人員完成，由兩名獨立的審查人員進行 （4）～（5） 步驟，如有不同意見，由第三名審查人員進行最終判斷。
兩位獨立評審人員提取入選研究數據。當提取數據不一致時，由第三名審查人員檢查數據并作出最終決定。對于每項研究我們均詳細提取了研究的背景和特征（作者、國家、醫院、發表時間、研究類型、例數等）。再次干預定義為再次手術（包括再次 PVR 和再次經皮 PVR）。提取研究的結局指標包括主要指標：住院死亡率、隨訪期死亡率、再次 PVR；次要指標：術后心功能分級（NYHA），術前術后 MRI 結果［右室舒張期末容積（right ventricular end diastolic diameter，RVEDV），右室射血分數（right ventricular ejection fraction，RVEF）］，PR，右心室/左心室比（RV/LV），心電圖 QRS 時間等。
各個研究的偏倚風險評估：設計（前瞻性或回顧性）、隨機化（是或否）、多中心研究（是或否）、參與者特點（選擇偏倚）、人員特點（實施偏倚）、結果分析（測量偏倚）、不完整的結果數據（失訪偏倚），共 7 分，分數越高質量越好，最好在 4 分及以上。
1.4 統計學分析
計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為合并統計量，各統計量均以 95% 可信區間（confidence inteval，CI）表示；計量資料采用計算標準化均數差值（standardized mean difference，SMD）及其 95%CI 表示。P<0.05 為差異有統計學意義。應用 Stata 11 進行 Meta 分析；合并指標前分別采用 chi-square（χ2）檢驗、Cochrane-Q 檢驗進行異質性檢驗：根據 χ2 檢驗結果，若拒絕同質性假設，說明納入研究具有異質性，應選擇隨機效應模型進行 Meta 分析；反之，說明納入研究具有同質性，應選擇固定效應模型進行 Meta 分析。I2 評價異質性大小：I2<25% 則異質性較小，25%≤I2≤50% 則為中等異質性，I2>50% 則為高度異質性。應用漏斗圖估計是否存在發表偏倚，漏斗圖不完整或不對稱，提示可能存在發表偏倚，并應用 Begg 檢驗和 Egger’s 檢驗量化分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢出 4 831 篇文獻，通過閱讀文題和摘要，排除病例報道、動物實驗及與研究目的無關的文獻，初篩出 389 篇文獻；閱讀摘要后排除 312 篇文獻，余 77 篇文獻進一步閱讀全文排除無準確預后結果者 28 篇，無足夠信息者 17 篇，綜述 3 篇，研究對象具有相同特點者 3 篇，最終按照納入和排除標準入選 26 篇文獻[4-29]。均為英文文獻。文獻納入和排除流程見圖 1。
圖1
納入文獻的篩選流程圖
2.2 文獻基本特征和質量評價
共納入 26 項[4-29]研究共入選病例 3 613 例，納入文獻的背景信息和基線資料見表 1，均為回顧性研究，1 項研究為多中心研究[11]，1 項研究排除了成人患者[19]，8 項研究排除了未成年患者[9, 11-13, 18, 24, 28-29]，17 項研究包含所有年齡段患者[4-8, 10, 14-17, 20-23, 25-27]。其中 23 項研究[4-19, 21-25, 28-29]報道了患者的 30 d 死亡率；26 項研究報道了患者的隨訪期（遠期）死亡率[4-29]，23 項研究報道了隨訪期再次行 PVR 的情況[4-17, 19-26, 28- 29]，24 項研究報道了隨訪期再次干預的情況[4-7, 9-17, 19-29]。3 項研究[7, 13, 17]完整報道了患者術后心功能（NYHA）的分級情況，分別有 6 項[10, 11, 14, 17, 18, 20]、5 項[10, 11, 17, 18, 20]、3 項[5, 6, 8]及 5 項[10, 11, 17, 18, 20]研究報道了兩組患者術前術后 MRI 中 RVEDV、RVEF、RV/LV 及 PR 的變化情況；8 項研究[7, 10- 11, 13, 14, 17, 28]完整報道了患者術前術后 QRS 時間的變化。行 PVR 的適應證均為有癥狀的嚴重 PR 或運動耐力下降或存在右心室進行性擴張的影像學結果。評價文獻的質量風險偏倚見表 1。
表1
納入文獻的背景信息及基線資料匯總
2.3 數據分析
2.3.1 異質性分析及 Meta 分析
2.3.1.1 術后 30 d 死亡率及隨訪期死亡率
30 d 死亡率：23 項研究[4-19, 21-25, 28- 29]共納入 2 622 例患者，其中術后 30 d 全因死亡發生 31 例。異質性檢驗結果顯示：26 項研究間不存在明顯的異質性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 2：30 d 死亡率為 2.2%（95% CI 1.5%～3.1%）。
表2
納入各項研究的主要 Meta 分析結果匯總
隨訪期死亡率：26 項研究[4-29]共納入 3 613 例患者，其中隨訪期全因死亡發生 95 例。異質性檢驗結果顯示：26 項研究間存在異質性（P=0.00，I2=59%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見圖 2，表 2：合并隨訪期死亡率為 3.4%（95% CI 2.4%～4.9%）。亞組分析表明：患者年齡可能是異質性的來源，包含成人患者的研究沒有明顯異質性（P=0.63，I2=0%），其發生率要低于包含所有年齡段范圍的患者。
圖2
隨訪期死亡率的森林圖
2.3.1.2 術后再次 PVR 發生率及再干預率
術后再次 PVR 率：23 項研究[4-17, 19-26, 28- 29]共納入 3 154 例患者，其中術后再次發生 173 例。異質性檢驗結果顯示：26 項研究間存在異質性（P=0.0，I2=69%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 2：再次 PVR 率為 6.8%（95% CI 5.1%～9.2%）。亞組分析表明：瓣膜類型可能是異質性的來源，不包括機械瓣的研究沒有明顯異質性（P=0.24，I2=25%），再次 PVR 率要低于包括機械瓣的患者。
再干預率：24 項研究[4-7, 9-17, 19-29]共納入 3 413 例患者，其中隨訪期再次干預 313 例。異質性檢驗結果顯示：23 項研究間存在異質性（P=0.0，I2=84%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 2：合并再干預率為 11.4%（95% CI 8.0%～16.4%）。
2.3.1.3 手術前后 NYHA 及心電圖 QRS 比較
3 項研究[7, 13, 17]共納入 290 例患者，對比了手術前后 NYHA 分級情況。異質性檢驗結果顯示：3 項研究間存在異質性（P=0.00，I2=62%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 3：與術前相比，PVR 術后患者心功能的恢復更加明顯，心功能分級（NYHA）明顯增高（P<0.05），差異有統計學意義（SMD=?1.16，95% CI ?4.40～?2.20，P=0.00）。
表3
納入研究手術前后 MRI 結果各項指標比較的 Meta 分析結果匯總
8 項研究[7, 10-11, 13-14, 17, 28]共納入 763 例患者對比了手術前后 QRS 變化。異質性檢驗結果顯示：8 項研究間存在異質性（P=0.00，I2=81.00%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 3：與術前相比，PVR 術后 QRS 波長有變窄趨勢，但是差異沒有統計學意義（SMD=?0.24，95%CI ?0.49～0.01，P=0.06）。
2.3.1.4 手術前后 MRI 結果比較
比較 RVEDV、RVEF、RV/LV、PR 等 MRI 結果的研究納入的病例數及異質性檢驗結果見表 3。術后 RVEDV、RV/LV 及 PR 程度比術前明顯降低（P<0.05），異質性檢驗結果顯示：比較 RV/LV 的研究間無明顯的異質性（P=0.16），采用固定效應模型進行 Meta 分析。其余研究存在異質性，采用隨機效應進行 Meta 分析。分析結果見表 3：術后 RVEDV、RV/LV 及 PR 程度比術前明顯降低，差異有統計學意義（均 P<0.01）。手術前后 RVEF 變化未見明顯差異（P=0.42）。
2.3.2 發表偏倚分析
各項比較均應用漏斗圖估計發表偏倚，并應用 Begg 檢驗和 Egger’s 檢驗量化分析；術后住院死亡率、隨訪期死亡率、隨訪期再次 PVR 發生率等發表偏倚不明顯（圖 3）。術后隨訪期再次干預的漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。
圖3
隨訪期再次 PVR 發生率發表偏倚的漏斗圖
3 討論
本文共納入 26 篇 TOF 術后再次 PVR 臨床效果的文獻。結果表明：TOF 術后再次 PVR 的 30 d 死亡率為 2.2%（95% CI 1.5%～3.1%），隨訪期死亡率為 3.4%（95% CI 2.4%～4.9%），再次 PVR 率為 6.8%（95% CI 5.1%～9.2%），再次干預率為 11.4%（95% CI 8.0%～16.4%）。TOF 術后再次 PVR 手術后 NYHA 分級的明顯提高；與術前相比，PVR 術后 RVEDV 下降、RVEF 提高、RV/LV 比值減小、PR 明顯降低。目前，TOF 術后再次 PVR 臨床效果顯著，具有較低的早期和隨訪期死亡率；中遠期再次 PVR 及再次干預仍然是影響該手術效果的主要問題。
目前的研究證實 TOF 根治術后患者的預期壽命比大多數人群要短，后期死亡的最常見原因是猝死和心力衰竭[9, 30]。盡管手術死亡率正在穩步下降，使得長期存活率有所改善，但并沒有隨之降低再次手術、心律失常或后期死亡的風險。在 TOF 根治術后的患者中，PR 是臨床最常見的重要并發癥[18]。不予干預的話，PR 會導致 RV 擴張，并可能導致其他并發癥，如雙心室功能障礙、快速性心律失常、運動耐力下降、心力衰竭和死亡。
PR 患者可能很多年都沒有癥狀。當癥狀開始出現時，卻不一定與 PR 的程度或 RV 功能障礙相一致。對于患者出現的癥狀是否與 PR 或者 PR 對于 RV 的影響有關，這一點并不確定。心臟超聲對于評估異常的 RV 容積通常并不準確，為了評估是否需要干預及進行風險分層，心臟 MRI 已經成為必不可少的手段[28]。心臟 MRI 可以對 RV 容積、收縮功能、局部異常及纖維化和疤痕的程度進行定量測量。在本分析中，隨著研究時間的推進，各項研究 MRI 的測定也逐漸成為此類患者不可減少的檢查，其結果表明 PVR 術后患者右心功能及大小均有明顯提高，肯定了其臨床效果。
TOF 根治術后存活的患者大約 50% 在 30 年內需要進行再次手術；其中 PVR 是最常見的再次手術。盡管眾多研究顯示 PVR 的益處，TOF 修復術后患者行 PVR 的標準仍在一直演變。美國、加拿大、歐洲心臟病學會都出版過成年患者 PVR 指南[31-33]，不同的研究者甚至給出了更多細化的標準。對于有嚴重 PR 和右心衰竭癥狀明顯的患者，指南贊同進行 PVR。而對于無癥狀的患者，PVR 的益處則不那么肯定。
PVR 可以改善癥狀和功能狀態，但對于最嚴重的患者可能益處最少，風險最高。等待太久而沒有植入瓣膜會增加這些風險，因此在出現明顯癥狀和嚴重 RV 擴張及功能障礙之前考慮 PVR 是非常重要的。指南推薦當患者 RV 容積有望正常化時實施 PVR。盡管 PVR 后 RV 容積會減少，RV 容積并不總是會正常化，且 RV 功能也不一定同時會得到改善，數項基于心臟 MRI 的研究[34]發現，如果手術前 RV 舒張末期容積<150～170 mL/m2，或 RV 收縮末期容積<82～90 mL/m2，PVR 術后 RV 容積可以恢復正常。
不同的瓣膜均可用于 PVR，優先的選擇是生物瓣或同種移植物瓣膜。對于不同瓣膜的性能的數據都是混合的，而且缺乏長期數據。生物瓣膜，是臨床實踐中最常用的。研究發現年紀較長可以保護 PVR 患者免于重復的肺動脈瓣干預，而對于那些隨訪期間年齡小于 18 歲的患者，重新干預的風險很高。這可能是因為心臟快速生長而瓣膜并不生長，也可能是年輕患者中肺動脈瓣瓣膜退化的風險更高。不同的研究 10 年內免于再次 PVR 的概率為 52% ~ 84.7%[35-36]。機械瓣膜由于其血栓的發生率及長期抗凝均影響了其應用。另外，對于復雜 TOF 患者，包括 PVR 術后生物瓣膜衰竭的患者，經導管 PVR 變成一種重要工具[37]。本研究中瓣膜衰竭后有一部分患者行經導管 PVR。
對于兒時行 TOF 修復術后出現血流動力學明顯的 PR 成年患者[38]，行 PVR 的時間仍是一個巨大的挑戰之一。目前缺乏長期隨訪數十年的前瞻性研究，必須進行謹慎的臨床決策。考慮到不行 PVR 其不良事件的絕對風險相對較小，我們不得不采取一種長期的觀點，改善其遠期臨床預后。為了使患者做出正確的決定，需要認真討論其不確定性，包括潛在的長期風險，比如再次行 PVR 過程中未知高風險，還有感染性心內膜炎風險也有所增加。因此，需要更多多中心的長期隨訪研究，以便于我們做出更準確的臨床決策。
本研究也存在著一定的局限性：（1）入選研究的 26 篇文獻中大多數為回顧性隊列研究，另外，有些研究的樣本量較少，這可能影響了結果的可靠性。（2）異質性：各研究間存在一定的異質性，如具體的入選標準及術后各指標的測定方法等各個文獻并不完全一致，可能導致了異質性的發生。（3）發表偏倚：雖然進行了大量的、廣泛的檢索，仍不能排除潛在的發表偏倚。
總之，我們的結果表明 TOF 術后再次 PVR 是一項比較成熟的手術，臨床效果顯著，具有較低的早期和隨訪期死亡率，青少年患者行 PVR 的遠期死亡率高于成人患者，值得重視；中遠期再次 PVR 及再次干預仍然是影響該手術效果的主要問題，將來需要進行多中心前瞻性的研究確定手術的最佳時機。
利益沖突：無。
法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是最常見的紫紺型先天性心臟病。自 1955 年第 1 例 TOF 修復術在梅奧診所成功進行，眾多手術開始成功實施，使得 TOF 修復術的患者存活率大大增加[1]。隨著隨訪時間的延長，TOF 修復術后的患者中嚴重的肺動脈瓣反流（pulmonary valve regurgitation，PR）非常常見，患者出現運動耐力下降、右心室擴大及功能降低、心律失常等，影響患者生活質量及生存率[2]。目前國際上認為對于該類患者行肺動脈瓣置換術（pulmonary valve replacement，PVR）是可行的辦法，并有較多文獻報道，但是其遠期效果仍存在差異[3]。近年來我國 TOF 根治術后 PR 的患者也逐漸增多。因此，我們綜合國內外有關 TOF 修復術后行 PVR 的遠期生存率的報道，評估該手術的有效性和安全性。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
納入標準：（1）報道 TOF 術后因 PR 再次行 PVR 的臨床研究；（2）文獻報道病例數≥20 例；（3）臨床資料分析包括術前、術后及隨訪數據；（4）主要結局指標至少包括術后早期死亡（30 d 死亡）或遠期死亡（≥5 年死亡）或術后再次 PVR 發生率，次要指標包括術前術后磁共振成像（MRI）結果、術后心功能分級（New York Heart Association，NYHA）等。
排除標準：（1）臨床資料不全，原始數據不充分并經索取無果的文獻。（2）重復發表或僅有摘要而無全文的文獻。
1.2 文獻檢索
文獻檢索的數據庫包括：PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據光盤數據庫（CBM disc）及維普數據庫（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工檢索。檢索時間從建庫至 2018 年 10 月。英文檢索詞包括：Tetralogy of Fallot、Tetrallogy、Fallot’s、Tetralogy，Fallot、Pulmonary Valve Insufficiency、Valve Insufficiency、Pulmonary、 Regurgitation、Pulmonary、Pulmonary Regurgitation、Replacement、Replantation、Surgical Replantation 、Reimplantation。中文檢索詞包括：法洛四聯癥根治術或法洛四聯癥修復術、肺動脈瓣置換或肺動脈瓣替換、肺動脈瓣反流或肺動脈瓣關閉不全、臨床研究。
1.3 文獻篩選和質量評價
研究選擇過程：（1）通過數據庫檢索識別記錄標題；（2）刪除重復；（3）篩選和選擇摘要；（4）通過全文評估符合納入與排除標準的文章；（5）最終納入研究。（1）～（3） 步驟由 1 名審查人員完成，由兩名獨立的審查人員進行 （4）～（5） 步驟，如有不同意見，由第三名審查人員進行最終判斷。
兩位獨立評審人員提取入選研究數據。當提取數據不一致時，由第三名審查人員檢查數據并作出最終決定。對于每項研究我們均詳細提取了研究的背景和特征（作者、國家、醫院、發表時間、研究類型、例數等）。再次干預定義為再次手術（包括再次 PVR 和再次經皮 PVR）。提取研究的結局指標包括主要指標：住院死亡率、隨訪期死亡率、再次 PVR；次要指標：術后心功能分級（NYHA），術前術后 MRI 結果［右室舒張期末容積（right ventricular end diastolic diameter，RVEDV），右室射血分數（right ventricular ejection fraction，RVEF）］，PR，右心室/左心室比（RV/LV），心電圖 QRS 時間等。
各個研究的偏倚風險評估：設計（前瞻性或回顧性）、隨機化（是或否）、多中心研究（是或否）、參與者特點（選擇偏倚）、人員特點（實施偏倚）、結果分析（測量偏倚）、不完整的結果數據（失訪偏倚），共 7 分，分數越高質量越好，最好在 4 分及以上。
1.4 統計學分析
計數資料采用比值比（odds ratio，OR）為合并統計量，各統計量均以 95% 可信區間（confidence inteval，CI）表示；計量資料采用計算標準化均數差值（standardized mean difference，SMD）及其 95%CI 表示。P<0.05 為差異有統計學意義。應用 Stata 11 進行 Meta 分析；合并指標前分別采用 chi-square（χ2）檢驗、Cochrane-Q 檢驗進行異質性檢驗：根據 χ2 檢驗結果，若拒絕同質性假設，說明納入研究具有異質性，應選擇隨機效應模型進行 Meta 分析；反之，說明納入研究具有同質性，應選擇固定效應模型進行 Meta 分析。I2 評價異質性大小：I2<25% 則異質性較小，25%≤I2≤50% 則為中等異質性，I2>50% 則為高度異質性。應用漏斗圖估計是否存在發表偏倚，漏斗圖不完整或不對稱，提示可能存在發表偏倚，并應用 Begg 檢驗和 Egger’s 檢驗量化分析。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
共檢出 4 831 篇文獻，通過閱讀文題和摘要，排除病例報道、動物實驗及與研究目的無關的文獻，初篩出 389 篇文獻；閱讀摘要后排除 312 篇文獻，余 77 篇文獻進一步閱讀全文排除無準確預后結果者 28 篇，無足夠信息者 17 篇，綜述 3 篇，研究對象具有相同特點者 3 篇，最終按照納入和排除標準入選 26 篇文獻[4-29]。均為英文文獻。文獻納入和排除流程見圖 1。
圖1
納入文獻的篩選流程圖
2.2 文獻基本特征和質量評價
共納入 26 項[4-29]研究共入選病例 3 613 例，納入文獻的背景信息和基線資料見表 1，均為回顧性研究，1 項研究為多中心研究[11]，1 項研究排除了成人患者[19]，8 項研究排除了未成年患者[9, 11-13, 18, 24, 28-29]，17 項研究包含所有年齡段患者[4-8, 10, 14-17, 20-23, 25-27]。其中 23 項研究[4-19, 21-25, 28-29]報道了患者的 30 d 死亡率；26 項研究報道了患者的隨訪期（遠期）死亡率[4-29]，23 項研究報道了隨訪期再次行 PVR 的情況[4-17, 19-26, 28- 29]，24 項研究報道了隨訪期再次干預的情況[4-7, 9-17, 19-29]。3 項研究[7, 13, 17]完整報道了患者術后心功能（NYHA）的分級情況，分別有 6 項[10, 11, 14, 17, 18, 20]、5 項[10, 11, 17, 18, 20]、3 項[5, 6, 8]及 5 項[10, 11, 17, 18, 20]研究報道了兩組患者術前術后 MRI 中 RVEDV、RVEF、RV/LV 及 PR 的變化情況；8 項研究[7, 10- 11, 13, 14, 17, 28]完整報道了患者術前術后 QRS 時間的變化。行 PVR 的適應證均為有癥狀的嚴重 PR 或運動耐力下降或存在右心室進行性擴張的影像學結果。評價文獻的質量風險偏倚見表 1。
表1
納入文獻的背景信息及基線資料匯總
2.3 數據分析
2.3.1 異質性分析及 Meta 分析
2.3.1.1 術后 30 d 死亡率及隨訪期死亡率
30 d 死亡率：23 項研究[4-19, 21-25, 28- 29]共納入 2 622 例患者，其中術后 30 d 全因死亡發生 31 例。異質性檢驗結果顯示：26 項研究間不存在明顯的異質性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 2：30 d 死亡率為 2.2%（95% CI 1.5%～3.1%）。
表2
納入各項研究的主要 Meta 分析結果匯總
隨訪期死亡率：26 項研究[4-29]共納入 3 613 例患者，其中隨訪期全因死亡發生 95 例。異質性檢驗結果顯示：26 項研究間存在異質性（P=0.00，I2=59%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見圖 2，表 2：合并隨訪期死亡率為 3.4%（95% CI 2.4%～4.9%）。亞組分析表明：患者年齡可能是異質性的來源，包含成人患者的研究沒有明顯異質性（P=0.63，I2=0%），其發生率要低于包含所有年齡段范圍的患者。
圖2
隨訪期死亡率的森林圖
2.3.1.2 術后再次 PVR 發生率及再干預率
術后再次 PVR 率：23 項研究[4-17, 19-26, 28- 29]共納入 3 154 例患者，其中術后再次發生 173 例。異質性檢驗結果顯示：26 項研究間存在異質性（P=0.0，I2=69%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 2：再次 PVR 率為 6.8%（95% CI 5.1%～9.2%）。亞組分析表明：瓣膜類型可能是異質性的來源，不包括機械瓣的研究沒有明顯異質性（P=0.24，I2=25%），再次 PVR 率要低于包括機械瓣的患者。
再干預率：24 項研究[4-7, 9-17, 19-29]共納入 3 413 例患者，其中隨訪期再次干預 313 例。異質性檢驗結果顯示：23 項研究間存在異質性（P=0.0，I2=84%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 2：合并再干預率為 11.4%（95% CI 8.0%～16.4%）。
2.3.1.3 手術前后 NYHA 及心電圖 QRS 比較
3 項研究[7, 13, 17]共納入 290 例患者，對比了手術前后 NYHA 分級情況。異質性檢驗結果顯示：3 項研究間存在異質性（P=0.00，I2=62%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 3：與術前相比，PVR 術后患者心功能的恢復更加明顯，心功能分級（NYHA）明顯增高（P<0.05），差異有統計學意義（SMD=?1.16，95% CI ?4.40～?2.20，P=0.00）。
表3
納入研究手術前后 MRI 結果各項指標比較的 Meta 分析結果匯總
8 項研究[7, 10-11, 13-14, 17, 28]共納入 763 例患者對比了手術前后 QRS 變化。異質性檢驗結果顯示：8 項研究間存在異質性（P=0.00，I2=81.00%），采用隨機效應模型進行 Meta 分析。分析結果見表 3：與術前相比，PVR 術后 QRS 波長有變窄趨勢，但是差異沒有統計學意義（SMD=?0.24，95%CI ?0.49～0.01，P=0.06）。
2.3.1.4 手術前后 MRI 結果比較
比較 RVEDV、RVEF、RV/LV、PR 等 MRI 結果的研究納入的病例數及異質性檢驗結果見表 3。術后 RVEDV、RV/LV 及 PR 程度比術前明顯降低（P<0.05），異質性檢驗結果顯示：比較 RV/LV 的研究間無明顯的異質性（P=0.16），采用固定效應模型進行 Meta 分析。其余研究存在異質性，采用隨機效應進行 Meta 分析。分析結果見表 3：術后 RVEDV、RV/LV 及 PR 程度比術前明顯降低，差異有統計學意義（均 P<0.01）。手術前后 RVEF 變化未見明顯差異（P=0.42）。
2.3.2 發表偏倚分析
各項比較均應用漏斗圖估計發表偏倚，并應用 Begg 檢驗和 Egger’s 檢驗量化分析；術后住院死亡率、隨訪期死亡率、隨訪期再次 PVR 發生率等發表偏倚不明顯（圖 3）。術后隨訪期再次干預的漏斗圖不對稱，提示可能存在發表偏倚。
圖3
隨訪期再次 PVR 發生率發表偏倚的漏斗圖
3 討論
本文共納入 26 篇 TOF 術后再次 PVR 臨床效果的文獻。結果表明：TOF 術后再次 PVR 的 30 d 死亡率為 2.2%（95% CI 1.5%～3.1%），隨訪期死亡率為 3.4%（95% CI 2.4%～4.9%），再次 PVR 率為 6.8%（95% CI 5.1%～9.2%），再次干預率為 11.4%（95% CI 8.0%～16.4%）。TOF 術后再次 PVR 手術后 NYHA 分級的明顯提高；與術前相比，PVR 術后 RVEDV 下降、RVEF 提高、RV/LV 比值減小、PR 明顯降低。目前，TOF 術后再次 PVR 臨床效果顯著，具有較低的早期和隨訪期死亡率；中遠期再次 PVR 及再次干預仍然是影響該手術效果的主要問題。
目前的研究證實 TOF 根治術后患者的預期壽命比大多數人群要短，后期死亡的最常見原因是猝死和心力衰竭[9, 30]。盡管手術死亡率正在穩步下降，使得長期存活率有所改善，但并沒有隨之降低再次手術、心律失常或后期死亡的風險。在 TOF 根治術后的患者中，PR 是臨床最常見的重要并發癥[18]。不予干預的話，PR 會導致 RV 擴張，并可能導致其他并發癥，如雙心室功能障礙、快速性心律失常、運動耐力下降、心力衰竭和死亡。
PR 患者可能很多年都沒有癥狀。當癥狀開始出現時，卻不一定與 PR 的程度或 RV 功能障礙相一致。對于患者出現的癥狀是否與 PR 或者 PR 對于 RV 的影響有關，這一點并不確定。心臟超聲對于評估異常的 RV 容積通常并不準確，為了評估是否需要干預及進行風險分層，心臟 MRI 已經成為必不可少的手段[28]。心臟 MRI 可以對 RV 容積、收縮功能、局部異常及纖維化和疤痕的程度進行定量測量。在本分析中，隨著研究時間的推進，各項研究 MRI 的測定也逐漸成為此類患者不可減少的檢查，其結果表明 PVR 術后患者右心功能及大小均有明顯提高，肯定了其臨床效果。
TOF 根治術后存活的患者大約 50% 在 30 年內需要進行再次手術；其中 PVR 是最常見的再次手術。盡管眾多研究顯示 PVR 的益處，TOF 修復術后患者行 PVR 的標準仍在一直演變。美國、加拿大、歐洲心臟病學會都出版過成年患者 PVR 指南[31-33]，不同的研究者甚至給出了更多細化的標準。對于有嚴重 PR 和右心衰竭癥狀明顯的患者，指南贊同進行 PVR。而對于無癥狀的患者，PVR 的益處則不那么肯定。
PVR 可以改善癥狀和功能狀態，但對于最嚴重的患者可能益處最少，風險最高。等待太久而沒有植入瓣膜會增加這些風險，因此在出現明顯癥狀和嚴重 RV 擴張及功能障礙之前考慮 PVR 是非常重要的。指南推薦當患者 RV 容積有望正常化時實施 PVR。盡管 PVR 后 RV 容積會減少，RV 容積并不總是會正常化，且 RV 功能也不一定同時會得到改善，數項基于心臟 MRI 的研究[34]發現，如果手術前 RV 舒張末期容積<150～170 mL/m2，或 RV 收縮末期容積<82～90 mL/m2，PVR 術后 RV 容積可以恢復正常。
不同的瓣膜均可用于 PVR，優先的選擇是生物瓣或同種移植物瓣膜。對于不同瓣膜的性能的數據都是混合的，而且缺乏長期數據。生物瓣膜，是臨床實踐中最常用的。研究發現年紀較長可以保護 PVR 患者免于重復的肺動脈瓣干預，而對于那些隨訪期間年齡小于 18 歲的患者，重新干預的風險很高。這可能是因為心臟快速生長而瓣膜并不生長，也可能是年輕患者中肺動脈瓣瓣膜退化的風險更高。不同的研究 10 年內免于再次 PVR 的概率為 52% ~ 84.7%[35-36]。機械瓣膜由于其血栓的發生率及長期抗凝均影響了其應用。另外，對于復雜 TOF 患者，包括 PVR 術后生物瓣膜衰竭的患者，經導管 PVR 變成一種重要工具[37]。本研究中瓣膜衰竭后有一部分患者行經導管 PVR。
對于兒時行 TOF 修復術后出現血流動力學明顯的 PR 成年患者[38]，行 PVR 的時間仍是一個巨大的挑戰之一。目前缺乏長期隨訪數十年的前瞻性研究，必須進行謹慎的臨床決策。考慮到不行 PVR 其不良事件的絕對風險相對較小，我們不得不采取一種長期的觀點，改善其遠期臨床預后。為了使患者做出正確的決定，需要認真討論其不確定性，包括潛在的長期風險，比如再次行 PVR 過程中未知高風險，還有感染性心內膜炎風險也有所增加。因此，需要更多多中心的長期隨訪研究，以便于我們做出更準確的臨床決策。
本研究也存在著一定的局限性：（1）入選研究的 26 篇文獻中大多數為回顧性隊列研究，另外，有些研究的樣本量較少，這可能影響了結果的可靠性。（2）異質性：各研究間存在一定的異質性，如具體的入選標準及術后各指標的測定方法等各個文獻并不完全一致，可能導致了異質性的發生。（3）發表偏倚：雖然進行了大量的、廣泛的檢索，仍不能排除潛在的發表偏倚。
總之，我們的結果表明 TOF 術后再次 PVR 是一項比較成熟的手術，臨床效果顯著，具有較低的早期和隨訪期死亡率，青少年患者行 PVR 的遠期死亡率高于成人患者，值得重視；中遠期再次 PVR 及再次干預仍然是影響該手術效果的主要問題，將來需要進行多中心前瞻性的研究確定手術的最佳時機。
利益沖突：無。
