經導管主動脈瓣置換術治療二葉式與三葉式主動脈瓣狹窄療效比較的系統評價與 Meta 分析_《中國胸心血管外科臨床雜志》

作者：

劉世棟 ¹ , 董帥 ¹ , 方濤 ¹ , 雷想 ¹ ,  宋兵 ²

1. 蘭州大學第一臨床醫學院（蘭州 730000）;
2. 蘭州大學第一醫院心血管外科（蘭州 730000）;

關鍵詞：

主動脈瓣狹窄二葉式主動脈瓣經導管主動脈瓣置換術系統評價/Meta 分析

DOI：

10.7507/1007-4848.201905005

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摘要 全文 圖表 視頻 參考文獻 施引文獻 補充材料

目的比較二葉式主動脈瓣狹窄（BAV）和三葉式主動脈瓣狹窄（TAV）經導管主動脈瓣置換術（TAVR）治療的臨床療效。方法計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方數據庫，檢索時限均為從建庫至 2019 年 3 月。由 2 名評價員獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的質量，采用 RevMan 5.3 和 Stata 15.0 軟件進行 Meta 分析。結果最終納入 15 項隊列研究，共計 45 770 例患者，其中 BAV 患者 1 500 例，TAV 患者 44 270 例。兩組患者在術后院內死亡率［OR=1.29，95%CI（0.91，1.83），P=0.15］、30 d 死亡率［OR=1.23，95%CI（0.86，1.77），P=0.25］、1 年死亡率［OR=1.14，95%CI（0.87，1.50），P=0.33］方面差異無統計學意義。BAV 組患者在手術成功率［OR=0.57，95%CI（0.44，0.74），P<0.01］、術后出血事件［OR=0.72，95%CI（0.58，0.91），P<0.01］和術后血管損傷［OR=0.68，95%CI（0.47，0.97），P=0.03］方面均低于 TAV 組患者，且差異有統計學意義。BAV 組患者的瓣周漏發生率高于 TAV 組患者［OR=1.47，95%CI（1.13，1.90），P<0.01］。在中轉開胸、術后心肌梗死、腎功能衰竭、神經事件、跨瓣壓差和起搏器植入方面，兩組患者差異無統計學意義。結論與 TAV 相比，TAVR 在 BAV 患者中應用是可行有效的。

引用本文： 劉世棟, 董帥, 方濤, 雷想, 宋兵. 經導管主動脈瓣置換術治療二葉式與三葉式主動脈瓣狹窄療效比較的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2020, 27(6): 693-699. doi: 10.7507/1007-4848.201905005 復制

二葉式主動脈瓣（BAV）是成人常見的瓣膜異常之一，患病率約為 0.5%～2%^[1-2]，并且男性的發生率是女性的 2 倍^[3]。隨著年齡的增長和血流動力學的異常，BAV 有迅速發展為主動脈狹窄（AS）的風險，最終需要行主動脈瓣手術^[4-5]。經導管主動脈瓣置換術（TAVR）已成為外科手術的一種替代療法^[6]。但由于結構變異增加，BAV 被認為是 TAVR 的相對禁忌證，從而被排除在評估 TAVR 的大型隨機臨床試驗之外^[7-9]。接受 TAVR 治療的 BAV 患者由于瓣膜結構不對稱，有發生瓣膜錯位的危險，導致嚴重的瓣周漏^[10-11]。盡管有研究^[12-13]表明，使用新一代 TAVR 設備對部分 BAV 患者可能安全可行，但缺乏可常規應用于臨床實踐的強有力證據。因此，本研究旨在評估 TAVR 在 BAV 和三葉式主動脈瓣（TAV）中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）及隊列研究，文種限中、英文；（2）研究對象：根據 CT 或心臟彩超結果診斷 BAV 患者和 TAV 患者；（3）干預措施：BAV 和 TAV 患者行 TAVR 治療；（4）結局指標：主要指標為死亡率（院內死亡率、30 d 死亡率、1 年死亡率），次要指標包括手術成功率、中轉開胸、瓣周漏、術后神經事件、術后心肌梗死、術后腎功能衰竭、起搏器植入、嚴重出血事件、嚴重血管損傷、術后跨瓣壓差。

排除標準：（1）重復發表的文章；（2）無法提取數據的文章。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方數據庫，搜索有關 BAV 與 TAV 患者行 TAVR 術后療效比較的臨床試驗，檢索時限均從建庫至 2019 年 3 月。同時對在研數據進行補充檢索，包括 WHO 臨床試驗注冊平臺、中國臨床試驗注冊平臺和美國臨床試驗注冊庫。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括 transcatheter aortic valve replacement、transcatheter aortic valve implantation、TAVR、TAVI、bicuspid aortic valve。中文檢索詞包括經導管主動脈瓣植入術、經導管主動脈瓣置換術、主動脈瓣二瓣化、二葉式主動脈瓣。

1.3 文獻篩選與資料提取

由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：（1）研究特征，包括第一作者、發表時間和研究設計類型；（2）患者一般特征，包括年齡、性別、體重指數、歐洲心臟手術危險評分（EuroScore）；（3）既往并發癥，包括高血壓、高血脂、糖尿病、慢性心力衰竭、心律失常、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病、外周血管疾病、腦血管病史、冠狀動脈疾病；既往心肌梗死史、既往經皮冠狀動脈支架植入術史、既往冠狀動脈旁路移植術史；（4）術前檢查結果，包括跨瓣壓差、瓣口面積、左室射血分數、血流流速、瓣環直徑。

1.4 納入研究的方法學質量評價

采用 Jadad 評分^[14]獨立評價納入研究的偏倚風險，3 分及以上者質量較高。采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）^[15]獨立評價納入研究的偏倚風險，NOS 量表包括研究人群選擇（4 個條目，4 分）、組間可比性（1 個條目，2 分）、結果測量（3 個條目，3 分）3 個部分，共 8 個條目，滿分為 9 分，分數越高表明研究質量越高。>7 分為高質量研究，5～7 分為中等質量研究，<4 分為低質量研究。由 2 名研究者對納入研究進行偏倚風險評價，并交叉核對，如遇分歧則討論解決，必要時交由第三方裁定。

1.5 統計學分析

應用 RevMan 5.3 和 Stata 15.0 軟件進行 Meta 分析。計量資料采用均數差（MD）作為效應量，計數資料采用比值比（OR）為效應量，各效應量均給出其點估計值和 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性采用 χ² 檢驗進行分析，并結合 I² 定量判斷異質性大小。參考 Cochrane Handbook 4.02，若各研究結果間異質性差異無統計學意義（I²≤50%），采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間異質性差異有統計學意義（I²>50%），則行敏感性分析，排除明顯臨床異質性的影響或采用隨機效應模型進行 Meta 分析。所有終點的發表偏倚首先通過漏斗圖直觀判斷，再采用 Egger 檢驗定量評價。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出相關文獻 669 篇，經逐層篩選后，最終納入 15 項隊列研究^[16-30]，共計 45 770 例患者，其中 BAV 患者 1 500 例，TAV 患者 44 270 例。文獻篩選過程及結果見圖 1。納入研究的基本特征及偏倚風險評價見表 1。結果顯示納入研究質量總體較高。

圖1 文獻檢索流程圖

^*所檢索數據庫的文獻數具體如下：PubMed（n=283）、The Cochrane Library（n=12）、EMbase（n=363）、萬方數據庫（n=0）、中國生物醫學文獻數據庫（n=0）、中國知網（n=0）

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表1 納入 15 項隊列研究的患者基線特征（干預組/對照組）

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表1 納入 15 項隊列研究的患者基線特征（干預組/對照組）

納入研究	一般特征				既往并發癥（%）													術前檢查結果					質量評價得分
納入研究	年齡（歲）	男（例）	BMI （kg/m²）	EuroScore （%）	高血壓	高血脂	糖尿病	CHF	心律失常	CKD	COPD	PAD	腦血管病史	CAD	MI史	PCI史	CABG史	跨瓣壓差（mm Hg）	瓣口面積（mm²）	LVEF （%）	血流速度（m/s）	瓣環直徑（mm）	質量評價得分
Nagaraja^[16]	67/81	66/52	–	–	74/82	–	25/37	58/74	44/49	22/36	26/31	22/29	–	–	6/13	9/19	12/2	–	–	–	–	–	9
Xiong^[17]	74/75	60/57	22/21	–	45/55	–	21/24	–	21/12	12/16	54/71	36/27	–	30/37	–	–	–	63/59	–	55/63	5/5	–	8
Song^[18]	74/77	55/57	22/27	–	39/60	30/32	14/17	–	9/21	0/2	43/38	34/32	–	–	2/8	2/13	0/2	63/58	–	55/61	5/5	25/24	7
Aalaei-Andabili^[19]	69/74	63/56	–	–	78/79	–	44/40	25/32	–	–	3/7	16/26	16/13	–	22/40	–	–	44/42	70/66	51/52	–	–	8
Tung^[20]	75/74	46/55	–	29/27	69/63	77/10	23/14	77/18	15/20	–	23/57	69/50	0/7	–	–	–	8/1	43/33	–	58/57	5/4	–	7
De Biase^[21]	81/83	69/66	34/34	–	71/73	33/28	19/15	–	17/20	1/2	–	–	6/8	47/49	2/2	36/38	5/6	48/46	60/70	53/55	–	27/26	8
Liao^[22]	73/74	58/64	22/22	–	49/46	–	16/19	–	22/17	16/19	58/64	48/41	15/11	37/39	–	8/11	–	65/61	–	55/62	5/5	–	8
Sannino^[23]	80/82	60/53	27/28	–	82/84	72/72	38/40	31/30	–	52/46	20/22	43/32	22/20	67/71	–	–	–	47/44	65/69	–	–	–	8
Arai^[24]	81/83	70/43	25/27	19/18	80/70	30/46	20/26	–	–	–	0/3	–	10/1	–	–	10/15	10/6	46/48	67/65	53/56	–	27/24	7
Yoon^[25]	77/77	63/61	–	16/17	70/71	–	23/23	–	–	–	18/15	15/16	14/13	–	–	22/23	11/12	50/49	70/70	52/52	–	–	8
Liu^[26]	75/76	60/68	24/22	16/22	33/56	–	0/12	–	7/8	–	27/16	13/16	0/8	20/36	0/0	20/12	0/0	64/54	47/59	51/51	5/5	25/25	7
Costopoulos^[27]	77/80	57/47	27/26	24/24	67/77	–	29/30	–	–	–	33/31	33/30	19/16	–	19/20	29/22	–	54/53	70/75	50/52	–	25/24	8
Kochman^[28]	78/79	46/48	–	19/19	60/66	–	39/35	39/35	–	–	21/20	21/35	29/17	50/64	39/31	21/36	14/25	56/53	60/60	48/50	–	25/24	8
Bauer^[29]	81/82	45/42	26/27	18/20	–	–	–	–	–	58/61	21/24	11/22	21/24	–	–	34/35	13/18	47/50	68/68	50/53	–	21/23	8
Hayashida^[30]	82/83	57/53	25/26	20/20	57/68	43/47	5/24	–	–	–	24/24	24/33	5/6	48/58	5/9	19/23	10/14	48/48	67/65	48/54	–	25/24	7
BMI：體重指數；EuroScore：歐洲心臟手術危險評分；CHF：慢性心力衰竭；CKD：慢性腎病；COPD：慢性阻塞性肺疾病；PAD：外周血管疾病；CAD：冠狀動脈疾病；MI：心肌梗死；PCI：經皮冠狀動脈介入；CABG：冠狀動脈旁路移植術；LVEF：左心室射血分數

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 死亡率

所有研究均報道了死亡率的數據，8 篇研究^{[15, 17-18, 20-21, 23-24, 28]}報道了院內死亡率，13 篇研究^{[16-22, 24-29]}報道了 30 d 死亡率，9 篇研究^{[16-19, 22, 24, 26-28]}報道了 1 年死亡率。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明兩組患者在術后院內死亡率［OR=1.29，95%CI（0.91，1.83），P=0.15，I²=0%］、30 d 死亡率［OR=1.23，95%CI（0.86，1.77），P=0.25，I²=0%］、1 年死亡率［OR=1.14，95%CI（0.87，1.50），P=0.33，I²=9%］方面差異均無統計學意義；見圖 2a～2c。

圖2 BAV 組與 TAV 組患者術后結局指標 Meta 分析　

a：院內死亡率；b：30 d 死亡率；c：1 年死亡率；d：手術成功率；e：術后瓣周漏；f：嚴重出血事件；g：嚴重血管損傷

圖選項

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2.2.2 手術成功率

11 篇研究^{[17, 19-20, 22-29]}報道了手術成功率。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明 BAV 組患者的手術成功率低于 TAV 組患者［OR=0.57，95%CI（0.44，0.74），P<0.01，I²=39%］；見圖 2d。

2.2.3 中轉開胸

7 篇研究^{[15, 19, 24, 26-29]}報道了中轉開胸。采用隨機效應模型進行 Meta 分析，結果表明兩組患者在中轉開胸方面差異無統計學意義［OR=1.21，95%CI（0.32，4.65），P=0.78，I²=52%］。敏感性分析未發現對整體結果影響大的研究，結果穩定性好。

2.2.4 術后瓣周漏

12 篇研究^{[16-18, 20-22, 24-29]}報道了術后瓣周漏。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明 BAV 組患者的瓣周漏發生率高于 TAV 組患者［OR=1.47，95%CI（1.13，1.90），P<0.01，I²=0%］；見圖 2e。

2.2.5 術后神經事件

11 篇研究^{[15-18, 20, 22, 24-28]}報道了術后神經事件。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明兩組患者術后神經事件差異無統計學意義［OR=0.91，95%CI（0.62，1.34），P=0.64，I²=0%］。

2.2.6 術后心肌梗死

7 篇研究^{[15, 17, 25-29]}報道了術后心肌梗死。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明兩組患者在術后心肌梗死方面差異無統計學意義［OR=1.10，95%CI（0.69，1.75），P=0.69，I²=0%］。

2.2.7 術后腎功能衰竭

6 篇研究^{[15, 22-23, 26-27, 29]}報道了術后腎功能衰竭。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明兩組患者在術后腎功能衰竭方面差異無統計學意義［OR=0.79，95%CI（0.61，1.02），P=0.07，I²=34%］。

2.2.8 起搏器植入

14 篇研究^{[15-18, 20-29]}報道了術后起搏器的植入。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明兩組患者在術后起搏器植入方面差異無統計學意義［OR=0.94，95%CI（0.79，1.12），P=0.49，I²=2%］。

2.2.9 嚴重出血事件

6 篇研究^{[15, 22, 24-26, 29]}報道了嚴重出血事件。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明 BAV 組患者的嚴重出血事件少于 TAV 組患者，差異有統計學意義［OR=0.72，95%CI（0.58，0.91），P<0.01，I²=0%］；見圖 2f。

2.2.10 嚴重血管并發癥

10 篇研究^{[15-17, 22-27, 29]}報道了嚴重血管并發癥。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明 BAV 組患者的嚴重血管并發癥少于 TAV 組患者［OR=0.68，95%CI（0.47，0.97），P=0.03，I²=0%］；見圖 2g。

2.2.11 術后跨瓣壓差

11 篇研究^{[16-18, 20, 22, 24-29]}報道了術后跨瓣壓差。采用固定效應模型進行 Meta 分析，結果表明兩組患者在術后跨瓣壓差方面差異無統計學意義［MD=0.09，95%CI（–0.32，0.50），P=0.67，I²=0%］。

2.3 發表偏倚

發表偏倚采用 Stata 15.0 軟件行 Egger 檢驗，結果提示所有終點，包括院內死亡率（P=0.09）、30 d 死亡率（P=0.47）、1 年死亡率（P=0.23）、手術成功率（P=0.44）、中轉開胸（P=0.85）、瓣周漏（P=0.12）、術后神經事件（P=0.99）、術后心肌梗死（P=0.12）、術后腎功能衰竭（P=0.87）、起搏器植入（P=0.86）、嚴重出血事件（P=0.35）、嚴重血管損傷（P=0.16）、術后跨瓣壓差（P=0.17）的漏斗圖結果對稱性良好，經 Egger 檢驗提示不存在發表偏倚。

3 討論

2002 年首例 TAVR 術成功實施后^[31]，其迅速發展并廣泛應用于外科手術禁忌或風險較大的重度 AS 患者，在心血管介入治療領域具有里程碑的意義。但是目前 TAVR 手術經驗及相關研究多來自于 TAV 患者，對于 BAV 患者卻鮮有報道。與 TAV 相比，BAV 由于其形狀的不規則，特殊的解剖特征，鈣化融合過程更為明顯，更易導致患者瓣膜功能障礙、瓣口狹窄及升主動脈擴張^[32]，并且可能導致術后瓣葉擴張不充分、瓣周漏及反流等并發癥^[33]。因此不僅在臨床研究方面將 BAV 作為排除指標^[7-9]，在臨床工作方面 BAV 也被相關指南視為 TAVR 的相對禁忌證^[34]。

本研究比較了 TAVR 在 BAV 和 TAV 中的臨床療效。Meta 分析結果顯示在術后死亡率（院內死亡率、30 d 死亡率、1 年死亡率）方面，兩組患者均無明顯差異，這與既往發表的研究^[35]結果相似，說明對于不適合進行外科手術的 BAV 患者，TAVR 是可行的。在術后跨瓣壓差方面，與 TAV 患者相比，BAV 患者并無明顯差異，說明 TAVR 治療 BAV 患者是有效的。此外，BAV 組患者在主要出血事件和主要血管損傷方面也少于 TAV 組患者，證明 TAVR 治療 BAV 是安全的。

但研究顯示 BAV 患者的手術成功率低于 TAV 患者，BAV 患者的瓣周漏發生率高于 TAV 患者。其原因可能包括以下幾點：（1）BAV 的特殊結構和解剖變異，與人造瓣膜并不完全匹配^[36]，導致操作難度增大，手術成功率下降和瓣周漏發生率增加；（2）BAV 不對稱的瓣葉和鈣化融合增加了人工瓣膜擴張的阻力^[37]，也可導致手術成功率下降；（3）與早期人造瓣膜相比，新一代人造瓣膜擁有更高的手術成功率和較低的瓣周漏發生率。不同心臟中心所運用的人造瓣膜類型存在差異，這也可能導致該結果。

本研究有以下局限性：（1）由于尚無已發表的 RCT，研究只納入隊列研究進行分析，這可能會造成一定的偏倚；（2）受納入研究數據限制，研究未能根據患者特征進行亞組分析，例如人造瓣膜類型，從而未能探索影響患者預后的因素；（3）研究未進行成本-效益分析，例如住院時間、住院費用等，進而不能明確 BAV 和 TAV 的相關經濟學負擔；（4）受納入研究隨訪時間的限制，研究僅對短期的結局指標進行了 Meta 分析，未能探索 TAVR 術后 BAV 和 TAV 患者中-長期預后。

綜上所述，與 TAV 相比，TAVR 在 BAV 患者中應用是可行有效的，術后死亡率無差異，具有較低的術后出血事件和術后血管損傷發生率。但由于較低的手術成功率和較高的術后瓣周漏發生率，進一步研究 TAVR 治療 BAV 患者的療效是必要的。

利益沖突：無。

作者貢獻：宋兵負責研究設計與選題；劉世棟負責數據資料分析、論文撰寫及修改；董帥、方濤負責論文篩選及收集數據；雷想負責數據匯總。