引用本文： 李長羅, 龍勇, 袁鋒, 楊貴芳, 盛麗娟. 乳酸脫氫酶與急性主動脈夾層院內死亡關系研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(12): 1213-1218. doi: 10.7507/1007-4848.201904020 復制
急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種致命性主動脈疾病，病死率高，需要立即診斷和治療[1-2]。傳統分期方法將主動脈夾層分為急性期和慢性期，發病時間≤14 d 為急性期，發病時間>14 d 為慢性期[3]。流行病學研究顯示 AAD 患者在發病 24～48 h 內每增加 1 h 死亡率增加 1%～2%[4]。文獻報道，多種非侵入性標記物，如 C-反應蛋白和 D-二聚體，被認為是 AAD 嚴重程度的指標[5-6]。然而，目前缺乏乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）預測 AAD 患者預后的相關文獻報道。此外，LDH 已被證明是一個能反映許多其他疾病嚴重程度和預后的生物標記物，如血栓[7]、腸缺血[8]、特發性肺動脈高壓[9]、膿毒癥[10]、子癇前期和子癇[11]。因此，本研究的目的是探討 LDH 與 AAD 患者院內死亡的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究采用回顧性研究設計，對中南大學湘雅二醫院及長沙市中心醫院 2016 年 1 月至 2017 年 12 月收治的 AAD 患者的病歷進行收集。這項研究得到了醫院倫理委員會的審查和批準（2018 倫審第 S052 號）。AAD 的類型根據 Stanford 標準進行分類，AAD 的診斷方法主要包括 CT 血管造影或磁共振血管造影[12]。研究對象為從癥狀出現到入院時間間隔≤14d 的 AAD 患者。排除標準：（1）未完成 LDH 檢測；（2）既往有惡性腫瘤或肝硬化病史；（3）合并妊娠；（4）發病時間超過 14 d。
1.2 方法
對入院時合并血壓高的患者使用烏拉地爾、硝普鈉或硝酸甘油進行降壓治療，使收縮壓（SBP）降至 100～120 mm Hg。除禁忌證外，所有患者均給予 β 受體阻滯劑。129 例 A 型 AAD 患者和 2 例 B 型 AAD 患者在體外循環下接受手術修復。190 例 B 型 AAD 患者采用血管內支架腔內修復術。未接受手術的 124 例 AAD 患者接受藥物保守治療[13]。
1.3 觀察指標
收集入院時 AAD 患者以下臨床資料：年齡、身高、體重、SBP、舒張壓（DBP）、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和 AAD 類型、實驗室資料和手術與否。分析 AAD 確定患者住院期間死亡的危險因素。
1.4 統計學分析
對于非正態分布數據，連續變量采用中位數和四分位數間距表示。分類變量采用例數和百分比表示。采用 Wilcoxon-Mann-Whitney 檢驗對非正態分布的連續變量進行比較。分類變量分析采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。采用平滑曲線擬合方法，探討 LDH 與 AAD 患者院內死亡的關系。采用單因素和多因素 logistic 回歸分析確定 AAD 患者住院期間死亡的危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，確定 LDH 預測院內死亡的最佳閾值。P 值采取雙側檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。所有分析均使用統計軟件包 R（
2 結果
2.1 研究人群入選流程
502 例患者中有 43 例未完成 LDH 檢測，3 例有惡性腫瘤病史，3 例有肝硬化病史，1 例有妊娠史，7 例患者在發病后 14 d 以上住院，排除以上患者，共有 445 例 AAD 患者納入本研究，其中 86 例患者在住院期間死亡，359 例患者存活；見圖 1。
圖1
研究人群入選流程圖
2.2 研究人群描述
兩組在年齡、身高、體重、性別、既往是否有高血壓、糖尿病及是否吸煙等方面差異無統計學意義。與生存者比較，死亡組收縮壓及舒張壓明顯降低。此外，白細胞計數、中性粒細胞比值、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、肌酐、血尿酸、血尿素氮和 LDH，死亡組高于存活組。同時，死亡組的淋巴細胞比值、血小板計數、血紅蛋白和手術治療均低于存活組。患者的一般臨床資料見表 1。
表1
AAD 患者的臨床資料［例（%）/M（P25，P75）］
2.3 平滑曲線擬合
采用廣義相加模型（平滑曲線擬合法）探討 LDH 與 AAD 院內死亡的關系。其中紅色實線表示在調整了 AAD 的類型和是否手術后，AAD 患者 LDH 水平與院內死亡之間的關系，我們發現隨著 LDH 值的升高，院內死亡風險逐漸增加。從圖中可以看出 LDH 與院內死亡風險存在非線性關系；見圖 2。
圖2
LDH 與 AAD 的關系
實線：估計的院內死亡風險；虛線：95% 的置信區間
2.4 單因素回歸分析
通過單因素 logistic 回歸分析，確定了 AAD 患者院內死亡的潛在預測因子。單因素 logistic 回歸分析結果顯示，SBP、DBP、AAD 類型、白細胞計數、淋巴細胞比值、中性粒細胞比值、血紅蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐、尿酸、LDH 及手術與 AAD 院內死亡有關；見表 2。
表2
AAD 患者院內死亡危險因素的單因素回歸分析
2.5 多因素回歸分析
在本研究中，單因素回歸分析中潛在的混雜變量均進入 AAD 院內死亡的多因素 logistic 回歸模型。結果顯示，AAD 院內死亡相關的因素包括：AAD 類型［OR=0.017，95%CI（0.004，0.081），P<0.001］，手術［OR=0.006，95%CI（0.002，0.020），P<0.001］，淋巴細胞比值［OR=0.876，95%CI（0.805，0.954），P=0.002］和 LDH［OR =1.002，95%CI（1.001，1.004），P=0.006］；見表 3。
表3
AAD 患者院內死亡危險因素的多因素回歸分析
2.6 ROC 曲線分析
ROC 曲線分析顯示，曲線下面積為 0.622（95%CI 0.556，0.689）。LDH 預測 AAD 院內死亡的最佳閾值為 280.70（敏感性 48.80%，特異性 72.10%）；見圖 3。
圖3
LDH 在預測 AAD 患者住院死亡中的 ROC 曲線分析
2.7 分層分析
考慮到 AAD 的分型、是否手術及淋巴細胞比值對其院內死亡的影響，我們對 LDH 與 AAD 院內死亡關系進行分層分析，通過調整年齡、性別等混雜因素，我們發現 AAD 分型不影響 LDH 與院內死亡的關系，而 LDH 在 AAD 手術及低淋巴細胞比值患者中的預測價值有統計學意義；見表 4。
表4
AAD 患者 LDH 與院內死亡的分層分析
3 討論
本研究發現 LDH 水平與 AAD 患者院內死亡呈正相關。回歸分析表明，除 AAD 類型和手術方式等已經明確的某些變量外，LDH 水平的升高也是 AAD 院內死亡的獨立預測因素。當 LDH 水平≥280.7 U/L 時，診斷 AAD 院內死亡的敏感性和特異性分別為 48.8% 和 72.1%。同時我們的研究也發現淋巴細胞比值也與 AAD 院內死亡相關。
LDH 作為一種細胞質酶，在組織中廣泛表達。LDH 水平升高可歸因于多種病理情況，如惡性腫瘤、組織損傷、缺氧、壞死和溶血[14]。以往的研究表明，心肌、骨骼肌、肝臟、紅細胞和腸道是 LDH 的主要來源[15]。因此，這些組織或器官損傷是 AAD 患者血漿 LDH 水平升高的潛在原因。當氧氣供應不足時，LDH 將糖酵解的最終產物丙酮酸轉化為乳酸，使缺氧細胞產生三磷酸腺苷，并在相對低氧的環境中保持活力[16]。
LDH 的升高不僅與缺氧有關，而且也是炎癥和氧化應激的標志，而有研究表明炎癥及氧化應激與 AAD 風險的增加相關，且提示預后不良。在 AAD 的發生和發展過程中，缺氧和炎癥的作用是明確的。Colgan 等[17]的研究表明缺氧可誘導 LDH 的表達。此外，Gaisl 等[18]發現，低氧可能引起自主神經系統的激活，從而增加氧化應激，最終引起 AAD。此外，Drent 等[19]認為 LDH 可作為肺部病理狀態的指標，如細胞損傷或炎癥。此外，Duan 等[20]推測炎癥與急性 A 型主動脈夾層患者術前低氧血癥有關。總的來說，AAD 患者 LDH 升高可能是缺氧或炎癥反應所致。
LDH 水平升高對特發性肺動脈高壓患者預后的影響已被證實。研究表明，在特發性肺動脈高壓的病例中，LDH 水平高的患者累積生存率較低[9]。Lu 等[10]表明，膿毒癥患者入院期間 LDH 水平升高也表明近期預后較差。此外，在臺灣西南砷流行地區，LDH 水平的升高也與心血管死亡有關[21]。然而，關于 LDH 與 AAD 患者臨床預后的關系，目前尚缺乏有效的資料。本研究首次發現高 LDH 水平與 AAD 患者較高的住院死亡率有關。LDH 可能是 AAD 患者危險分層的一個有意義的指標。
本研究存在一定的局限性，樣本量的不足可能是影響結果可推廣性的主要因素。同時本研究只考慮了院內死亡，未對患者進行隨訪，這將是下一步的研究方向。總的來說，我們的研究發現 LDH 水平升高是 AAD 患者院內死亡的獨立預測因子。LDH 可作為一種簡單的標志物用于 AAD 高危患者的鑒別診斷。
利益沖突：無。
急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）是一種致命性主動脈疾病，病死率高，需要立即診斷和治療[1-2]。傳統分期方法將主動脈夾層分為急性期和慢性期，發病時間≤14 d 為急性期，發病時間>14 d 為慢性期[3]。流行病學研究顯示 AAD 患者在發病 24～48 h 內每增加 1 h 死亡率增加 1%～2%[4]。文獻報道，多種非侵入性標記物，如 C-反應蛋白和 D-二聚體，被認為是 AAD 嚴重程度的指標[5-6]。然而，目前缺乏乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）預測 AAD 患者預后的相關文獻報道。此外，LDH 已被證明是一個能反映許多其他疾病嚴重程度和預后的生物標記物，如血栓[7]、腸缺血[8]、特發性肺動脈高壓[9]、膿毒癥[10]、子癇前期和子癇[11]。因此，本研究的目的是探討 LDH 與 AAD 患者院內死亡的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究采用回顧性研究設計，對中南大學湘雅二醫院及長沙市中心醫院 2016 年 1 月至 2017 年 12 月收治的 AAD 患者的病歷進行收集。這項研究得到了醫院倫理委員會的審查和批準（2018 倫審第 S052 號）。AAD 的類型根據 Stanford 標準進行分類，AAD 的診斷方法主要包括 CT 血管造影或磁共振血管造影[12]。研究對象為從癥狀出現到入院時間間隔≤14d 的 AAD 患者。排除標準：（1）未完成 LDH 檢測；（2）既往有惡性腫瘤或肝硬化病史；（3）合并妊娠；（4）發病時間超過 14 d。
1.2 方法
對入院時合并血壓高的患者使用烏拉地爾、硝普鈉或硝酸甘油進行降壓治療，使收縮壓（SBP）降至 100～120 mm Hg。除禁忌證外，所有患者均給予 β 受體阻滯劑。129 例 A 型 AAD 患者和 2 例 B 型 AAD 患者在體外循環下接受手術修復。190 例 B 型 AAD 患者采用血管內支架腔內修復術。未接受手術的 124 例 AAD 患者接受藥物保守治療[13]。
1.3 觀察指標
收集入院時 AAD 患者以下臨床資料：年齡、身高、體重、SBP、舒張壓（DBP）、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和 AAD 類型、實驗室資料和手術與否。分析 AAD 確定患者住院期間死亡的危險因素。
1.4 統計學分析
對于非正態分布數據，連續變量采用中位數和四分位數間距表示。分類變量采用例數和百分比表示。采用 Wilcoxon-Mann-Whitney 檢驗對非正態分布的連續變量進行比較。分類變量分析采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。采用平滑曲線擬合方法，探討 LDH 與 AAD 患者院內死亡的關系。采用單因素和多因素 logistic 回歸分析確定 AAD 患者住院期間死亡的危險因素。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，確定 LDH 預測院內死亡的最佳閾值。P 值采取雙側檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。所有分析均使用統計軟件包 R（
2 結果
2.1 研究人群入選流程
502 例患者中有 43 例未完成 LDH 檢測，3 例有惡性腫瘤病史，3 例有肝硬化病史，1 例有妊娠史，7 例患者在發病后 14 d 以上住院，排除以上患者，共有 445 例 AAD 患者納入本研究，其中 86 例患者在住院期間死亡，359 例患者存活；見圖 1。
圖1
研究人群入選流程圖
2.2 研究人群描述
兩組在年齡、身高、體重、性別、既往是否有高血壓、糖尿病及是否吸煙等方面差異無統計學意義。與生存者比較，死亡組收縮壓及舒張壓明顯降低。此外，白細胞計數、中性粒細胞比值、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、肌酐、血尿酸、血尿素氮和 LDH，死亡組高于存活組。同時，死亡組的淋巴細胞比值、血小板計數、血紅蛋白和手術治療均低于存活組。患者的一般臨床資料見表 1。
表1
AAD 患者的臨床資料［例（%）/M（P25，P75）］
2.3 平滑曲線擬合
采用廣義相加模型（平滑曲線擬合法）探討 LDH 與 AAD 院內死亡的關系。其中紅色實線表示在調整了 AAD 的類型和是否手術后，AAD 患者 LDH 水平與院內死亡之間的關系，我們發現隨著 LDH 值的升高，院內死亡風險逐漸增加。從圖中可以看出 LDH 與院內死亡風險存在非線性關系；見圖 2。
圖2
LDH 與 AAD 的關系
實線：估計的院內死亡風險；虛線：95% 的置信區間
2.4 單因素回歸分析
通過單因素 logistic 回歸分析，確定了 AAD 患者院內死亡的潛在預測因子。單因素 logistic 回歸分析結果顯示，SBP、DBP、AAD 類型、白細胞計數、淋巴細胞比值、中性粒細胞比值、血紅蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐、尿酸、LDH 及手術與 AAD 院內死亡有關；見表 2。
表2
AAD 患者院內死亡危險因素的單因素回歸分析
2.5 多因素回歸分析
在本研究中，單因素回歸分析中潛在的混雜變量均進入 AAD 院內死亡的多因素 logistic 回歸模型。結果顯示，AAD 院內死亡相關的因素包括：AAD 類型［OR=0.017，95%CI（0.004，0.081），P<0.001］，手術［OR=0.006，95%CI（0.002，0.020），P<0.001］，淋巴細胞比值［OR=0.876，95%CI（0.805，0.954），P=0.002］和 LDH［OR =1.002，95%CI（1.001，1.004），P=0.006］；見表 3。
表3
AAD 患者院內死亡危險因素的多因素回歸分析
2.6 ROC 曲線分析
ROC 曲線分析顯示，曲線下面積為 0.622（95%CI 0.556，0.689）。LDH 預測 AAD 院內死亡的最佳閾值為 280.70（敏感性 48.80%，特異性 72.10%）；見圖 3。
圖3
LDH 在預測 AAD 患者住院死亡中的 ROC 曲線分析
2.7 分層分析
考慮到 AAD 的分型、是否手術及淋巴細胞比值對其院內死亡的影響，我們對 LDH 與 AAD 院內死亡關系進行分層分析，通過調整年齡、性別等混雜因素，我們發現 AAD 分型不影響 LDH 與院內死亡的關系，而 LDH 在 AAD 手術及低淋巴細胞比值患者中的預測價值有統計學意義；見表 4。
表4
AAD 患者 LDH 與院內死亡的分層分析
3 討論
本研究發現 LDH 水平與 AAD 患者院內死亡呈正相關。回歸分析表明，除 AAD 類型和手術方式等已經明確的某些變量外，LDH 水平的升高也是 AAD 院內死亡的獨立預測因素。當 LDH 水平≥280.7 U/L 時，診斷 AAD 院內死亡的敏感性和特異性分別為 48.8% 和 72.1%。同時我們的研究也發現淋巴細胞比值也與 AAD 院內死亡相關。
LDH 作為一種細胞質酶，在組織中廣泛表達。LDH 水平升高可歸因于多種病理情況，如惡性腫瘤、組織損傷、缺氧、壞死和溶血[14]。以往的研究表明，心肌、骨骼肌、肝臟、紅細胞和腸道是 LDH 的主要來源[15]。因此，這些組織或器官損傷是 AAD 患者血漿 LDH 水平升高的潛在原因。當氧氣供應不足時，LDH 將糖酵解的最終產物丙酮酸轉化為乳酸，使缺氧細胞產生三磷酸腺苷，并在相對低氧的環境中保持活力[16]。
LDH 的升高不僅與缺氧有關，而且也是炎癥和氧化應激的標志，而有研究表明炎癥及氧化應激與 AAD 風險的增加相關，且提示預后不良。在 AAD 的發生和發展過程中，缺氧和炎癥的作用是明確的。Colgan 等[17]的研究表明缺氧可誘導 LDH 的表達。此外，Gaisl 等[18]發現，低氧可能引起自主神經系統的激活，從而增加氧化應激，最終引起 AAD。此外，Drent 等[19]認為 LDH 可作為肺部病理狀態的指標，如細胞損傷或炎癥。此外，Duan 等[20]推測炎癥與急性 A 型主動脈夾層患者術前低氧血癥有關。總的來說，AAD 患者 LDH 升高可能是缺氧或炎癥反應所致。
LDH 水平升高對特發性肺動脈高壓患者預后的影響已被證實。研究表明，在特發性肺動脈高壓的病例中，LDH 水平高的患者累積生存率較低[9]。Lu 等[10]表明，膿毒癥患者入院期間 LDH 水平升高也表明近期預后較差。此外，在臺灣西南砷流行地區，LDH 水平的升高也與心血管死亡有關[21]。然而，關于 LDH 與 AAD 患者臨床預后的關系，目前尚缺乏有效的資料。本研究首次發現高 LDH 水平與 AAD 患者較高的住院死亡率有關。LDH 可能是 AAD 患者危險分層的一個有意義的指標。
本研究存在一定的局限性，樣本量的不足可能是影響結果可推廣性的主要因素。同時本研究只考慮了院內死亡，未對患者進行隨訪，這將是下一步的研究方向。總的來說，我們的研究發現 LDH 水平升高是 AAD 患者院內死亡的獨立預測因子。LDH 可作為一種簡單的標志物用于 AAD 高危患者的鑒別診斷。
利益沖突：無。
