引用本文： 景啟明, 王睿, 陳鑫. 同種異體原位心臟移植 36 例臨床分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(10): 968-972. doi: 10.7507/1007-4848.201903041 復制
自 1978 年第 1 例心臟移植報道以來[1]，我國心臟外科技術飛速發展，國內多家心臟中心陸續開展心臟移植。隨著手術術式、心肌保護、免疫抑制、臟器支持以及重癥監護治療手段的日臻完善[2]，心臟移植技術逐漸成熟。本文回顧性分析了我院心臟中心 2014 年 1 月 1 日至 2019 年 1 月 1 日 36 例同種異體原位心臟移植手術患者的臨床資料。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
所有臨床資料均來自中國心臟移植注冊系統。36 例同種異體原位心臟移植患者，其中男 31 例、女 5 例，年齡 23～65（46.2±8.8）歲。術前診斷：擴張型心肌病 33 例（91.7%）；終末期冠心病 2 例（6.6%），其中 1 例多次行冠狀動脈介入支架手術；終末期瓣膜病 1 例（2.7%），既往有瓣膜置換手術史。終末期心臟病采用 2018 年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中提出的診斷標準：器質性心臟病不斷進展，經控制體液潴留、神經內分泌抑制劑應用、正性肌力藥物及血管擴張藥物的應用、心臟機械輔助治療后，嚴重的心力衰竭癥狀仍持續存在甚至有所進展，伴有心源性惡病質，且需反復長期住院，死亡率高，難治性心力衰竭的終末階段診斷為終末期心臟病[3]。術前心功能分級（NYHA）Ⅲ級 3 例、Ⅳ級 33 例。30 例患者術前曾應用血管活性藥物及利尿劑維持，1 例術前行主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）輔助治療。術前左室射血分數 13%～39%（26.3%±4.4%）。術前肺血管阻力 2～7（5.1±1.3）Wood ·單位。所有患者人群反應抗體均為陰性。
1.2 圍術期處理
1.2.1 供心的獲取
均為器官捐獻供體，共 36 例，男 32 例、女 4 例。供心的獲取方法：（1）4-0 Prolene 線于升主動脈前壁縫合冷灌荷包固定線并插入冷灌針頭，阻斷鉗阻斷升主動脈，經冷灌管加壓灌注 2 500 mL 0℃～4℃ HTK 停搏液[4]；（2）在左心耳處剪直徑 1 cm 破口，切斷下腔靜脈，排出停搏液，避免心臟腫脹[5]；（3）再依次剪斷左上、下肺靜脈和右上、下肺靜脈，后切斷升主動脈，再于肺動脈分叉部剪斷肺動脈；（4）鈍性剝離左心房后壁及上、下腔靜脈入口周圍的組織，完全取出供心。放入 4℃ HTK 溶液中繼續保存，并置于保溫容器內運輸[6]。移植前清洗并修剪供心，同時檢查供心有無明顯結構異常。
1.2.2 手術方法
手術均在全身麻醉、體外循環下進行。術式采用雙腔靜脈吻合法：4-0 Prolene 線連續外翻縫合左心房，后再予 4-0 Prolene 線連續縫合加固左心房，5-0 Prolene 線連續縫合上、下腔靜脈，5-0 Prolene 線連續縫合主動脈和肺動脈，體外循環停機前再次檢查左心房，觀察有無出血。體外循環時間 95～141（119.9±11.7）min，輔助循環時間 54～72（64.7±4.9）min。常規留置臨時心外膜起搏器導線。
1.2.3 抗感染
術中開胸前及關胸前常規靜脈應用三代頭孢預防感染。注意觀測患者體溫、咳痰顏色及性狀，并注意監測血常規、C-反應蛋白、咽拭子、痰培養、真菌 G 實驗等。常規術后 4 d 停用抗生素，若感染明確，根據培養結果應用抗生素，必要時多種抗生素聯用，尤其是抗真菌治療，并注意營養支持治療。
1.2.4 免疫抑制治療
術后統一采用新三聯免疫抑制方案：FK506（安斯泰來制藥）+驍悉（上海羅氏-嗎替麥考酚酯片）+強的松。巴利昔單抗在體外循環停機后及術后第 4 d 各給予 20 mg[7]。甲強龍麻醉后及體外循環停機前各給予 500 mg，術后第 1 d 每 8 h 給予 125 mg，第 2～7 d 每 8 h 給予：120-110-105、100-90-85、75-70-65、55-50-45、35-30-25、20-15-10（單位：mg）。7 d 后改用潑尼松口服，起始計量為 20 mg/d，10 d 后減量為 15 mg/d，30 d 后再減量為 10 mg/d，術后 90 d 根據病情更改劑量。驍悉自術后第 2 d 起，每 12 h 給予 0.5 g。FK506 自術后第 5 d 起，每 12 h 給予 5 mg，72 h 后查血藥濃度，根據血藥濃度調整藥物劑量，FK506 血藥濃度谷值維持在 15～20 ng/mL[8]。
1.3 隨訪
術后每月隨訪 1 次，1 年后可逐漸延長至每 3～6 個月隨訪 1 次。隨訪內容主要包括：（1）評估受者心理、身體狀態及生活質量；（2）詢問當前藥物服用狀況，予指導 FK506 的服用，根據本中心經驗，FK506 濃度谷值控制：3 個月內 15～20 ng/mL，3～6 個月 10～15 ng/mL，6 個月后 5～10 ng/mL。（3）解釋心臟彩超、血常規、肝腎功能復查結果；（4）觀察有無術后中期并發癥，如排異反應、感染、臟器功能不全等。
1.4 邊緣供體
邊緣供體納入排除標準：（1）供受體體重比<0.8；（2）供心年齡>50 周歲；（3）冷缺血時間>6 h；（4）用 ABO 血型不相容；（5）肝炎病毒血清學指標陽性；（6）供心并非完全正常（合并如冠狀動脈病變、先心病、瓣膜疾病或左室肥厚）。36 例心臟移植中有 10 例為邊緣供體，1 例為血型不匹配患者，4 例供受體體重比<0.8，2 例供體患者年齡>50 歲，2 例供體心臟冷卻血時間>6 h，1 例供體患者肝炎病毒血清學指標陽性[9]。
2 結果
2.1 圍術期
受體患者圍術期生存率為 97.2%（35/36）。1 例受者于術后 20 d 死于重癥感染、全身反應綜合征；發生心力衰竭 8 例，7 例經藥物調整后好轉，1 例患者術后出現嚴重移植物抗宿主反應，心臟功能極度低下，大劑量激素沖擊治療聯合 IABP 輔助治療后心功能好轉；發生腎功能衰竭 5 例，4 例經保腎治療后好轉，1 例經連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）后，腎功能逐漸好轉。存活患者術后超聲心動圖檢查左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）升高至 59%～68%，平均 64.7%±2.1%；6 例出現中度三尖瓣反流，與術前肺動脈高壓相關，27 例三尖瓣輕度反流，2 例三尖瓣輕-中度反流。
2.2 隨訪
術后 1 年生存率為 97.1%（34/35），術后 1 年 1 例受者死于移植物功能衰竭、惡性心律失常。6 例患者出現多次下呼吸道感染，經抗感染治療均治愈出院；3 例患者出現反復心力衰竭，下肢水腫，活動后氣促等表現，超聲心動圖排除排異反應后，經藥物調整，心臟功能均好轉。患者術后隨訪時間 3～49（16±4）個月，除 1 例死亡外，目前隨訪 34 例患者均存活。
2.3 邊緣供體
將 10 例邊緣供體與常規供體之間進行分組比較，結果發現，36 例患者中，正常供體與邊緣供體間患者圍術期死亡率、體外循環時間、輔助循環時間、術后機械通氣時間、LVEF 之間差異無統計學意義；見表 1。
表1
常規供體與邊緣供體各項數據比較（
）
3 討論
目前我國具有心臟移植資質的醫院共計 46 家，各個心臟中心不斷地探索、學習，已逐漸掌握了心臟移植技術，并積累了大量經驗。根據近年隨訪數據顯示，部分心臟中心心臟移植受者中期的存活率優于國際心肺移植協會（ISHLT）公布的存活率[10]。然而我國的尸體捐獻供肝與供心比值為 16.01，數據顯示尸體捐獻超過 100 例的國家平均比值為 2.96[11]，心臟供體資源的浪費十分嚴重，面對龐大并逐年增加的等待心臟移植患者，中國心臟移植任務仍舊十分艱巨。
本研究心臟移植術式均采用雙腔靜脈法，此方法優勢在于：（1）保留供心完整右心房及其收縮功能，數據顯示術后嚴重右心衰竭仍是心臟移植患者早期死亡的主要原因之一，特別是術前重度肺高壓患者更易發生[12]，保留供體心臟右心房可一定程度上降低術后右心衰竭的發生率[13]；（2）減少對三尖瓣瓣環及瓣葉的影響，減輕術后三尖瓣反流程度；（3）保護竇房結的功能，可降低術后心律失常的發生率，避免血栓形成。另外，先吻合左心房和上、下腔靜脈，再吻合升主動脈，最后吻合肺動脈的順序，可提前開放升主動脈，有效縮短心肌缺血時間。適當裁剪主、肺動脈，避免主、肺動脈吻合口的張力和扭曲。研究表明，采用雙腔靜脈吻合法的患者術后生存率及并發癥的發生情況明顯優于標準法及全心原位移植法[14]。
目前用于器官移植一線的抗排異用藥逐漸趨于成熟，大大減少了術后移植物急性或慢性排異反應[15]。本研究中 36 例患者免疫誘導均采用巴利昔單抗與甲強龍聯合治療[16]，僅 1 例患者出現急性排異反應。多個研究結果證實 FK506 在重度急性細胞排斥反應發生率、不良反應如高血脂、高血壓的發生率上明顯低于環孢素[17]。而針對淋巴細胞增殖抑制劑研究顯示，嗎替麥考酚酯組受者心力衰竭、心律失常、白細胞減少癥的發生率及死亡率顯著低于硫唑嘌呤組[18]。新三聯抗排異方案顯著減少術后早期移植物功能不全，可降低合并腎功能不全受者排斥反應的發生率[19]。
對并發癥的防治仍是心臟移植關鍵環節之一。（1）長期心力衰竭、術前腎功能損傷、術后腎代謝藥物使用可導致并加重腎功能損害[20]，及時應用 CRRT，減輕腎臟負擔，促進腎功能的恢復[21]；（2）嚴重急性移植物抗宿主反應，是早期手術失敗的原因之一[22]，IABP 輔助聯合抗排異藥物方法的可有效控制排異反應。對于器官移植患者能在術后早期給予及時的器官支持治療，有效的血流動力學支持，進而維持機體各器官的有效灌注，維持器官功能，從而改善患者預后，提高患者生存率[23]；（3）感染仍是最常見且最重要的并發癥之一[24]，1 例患者因圍手術期重癥感染死亡，長期隨訪過程中，6 例患者多次因感染入院治療，深部感染為主，且多為多種致病菌，真菌等較為常見。感染速度快、癥狀重、藥物效果緩慢是移植術后患者感染的主要特征。根據血培養、痰培養等結果，多種類型抗生素聯合抗感染治療，還應重視抗真菌治療。
多方位精準評價捐獻者器官功能和判斷器官可用性是決定移植效果的關鍵因素之一。本研究中有 10 例為邊緣供體，通過對供體患者體重、年齡、心臟病史、基礎疾病、血管活性藥物及供心質量等全方面評估及篩選，確定供心可用。我院 10 例邊緣供體心臟移植患者術中體外循環時間、術中輔助循環時間、術后機械通氣時間、術后 LVEF、近中期生存率等方面與常規供體相比，差異無統計學意義。但其結果仍需更長時間及更大樣本量來進一步證實。邊緣供體有效利用，可改善目前供體極度短缺的現狀。
總之，心臟移植是治療終末期心臟病最重要的手段之一，只有重視供體評估、供心保護、手術術式、免疫移植、并發癥控制等每一個細節，才能獲得良好療效[25]。邊緣供體的應用，得益于心臟移植相關技術的發展，同時也促進心臟移植發展，并在一定程度上緩解了供體的短缺[26]。目前人工心臟以及心臟干細胞移植技術的應用仍存在爭議，相信不久的將來，人工心臟及干細胞移植可以廣泛地服務于臨床[27]。
利益沖突：無。
自 1978 年第 1 例心臟移植報道以來[1]，我國心臟外科技術飛速發展，國內多家心臟中心陸續開展心臟移植。隨著手術術式、心肌保護、免疫抑制、臟器支持以及重癥監護治療手段的日臻完善[2]，心臟移植技術逐漸成熟。本文回顧性分析了我院心臟中心 2014 年 1 月 1 日至 2019 年 1 月 1 日 36 例同種異體原位心臟移植手術患者的臨床資料。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
所有臨床資料均來自中國心臟移植注冊系統。36 例同種異體原位心臟移植患者，其中男 31 例、女 5 例，年齡 23～65（46.2±8.8）歲。術前診斷：擴張型心肌病 33 例（91.7%）；終末期冠心病 2 例（6.6%），其中 1 例多次行冠狀動脈介入支架手術；終末期瓣膜病 1 例（2.7%），既往有瓣膜置換手術史。終末期心臟病采用 2018 年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中提出的診斷標準：器質性心臟病不斷進展，經控制體液潴留、神經內分泌抑制劑應用、正性肌力藥物及血管擴張藥物的應用、心臟機械輔助治療后，嚴重的心力衰竭癥狀仍持續存在甚至有所進展，伴有心源性惡病質，且需反復長期住院，死亡率高，難治性心力衰竭的終末階段診斷為終末期心臟病[3]。術前心功能分級（NYHA）Ⅲ級 3 例、Ⅳ級 33 例。30 例患者術前曾應用血管活性藥物及利尿劑維持，1 例術前行主動脈內球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）輔助治療。術前左室射血分數 13%～39%（26.3%±4.4%）。術前肺血管阻力 2～7（5.1±1.3）Wood ·單位。所有患者人群反應抗體均為陰性。
1.2 圍術期處理
1.2.1 供心的獲取
均為器官捐獻供體，共 36 例，男 32 例、女 4 例。供心的獲取方法：（1）4-0 Prolene 線于升主動脈前壁縫合冷灌荷包固定線并插入冷灌針頭，阻斷鉗阻斷升主動脈，經冷灌管加壓灌注 2 500 mL 0℃～4℃ HTK 停搏液[4]；（2）在左心耳處剪直徑 1 cm 破口，切斷下腔靜脈，排出停搏液，避免心臟腫脹[5]；（3）再依次剪斷左上、下肺靜脈和右上、下肺靜脈，后切斷升主動脈，再于肺動脈分叉部剪斷肺動脈；（4）鈍性剝離左心房后壁及上、下腔靜脈入口周圍的組織，完全取出供心。放入 4℃ HTK 溶液中繼續保存，并置于保溫容器內運輸[6]。移植前清洗并修剪供心，同時檢查供心有無明顯結構異常。
1.2.2 手術方法
手術均在全身麻醉、體外循環下進行。術式采用雙腔靜脈吻合法：4-0 Prolene 線連續外翻縫合左心房，后再予 4-0 Prolene 線連續縫合加固左心房，5-0 Prolene 線連續縫合上、下腔靜脈，5-0 Prolene 線連續縫合主動脈和肺動脈，體外循環停機前再次檢查左心房，觀察有無出血。體外循環時間 95～141（119.9±11.7）min，輔助循環時間 54～72（64.7±4.9）min。常規留置臨時心外膜起搏器導線。
1.2.3 抗感染
術中開胸前及關胸前常規靜脈應用三代頭孢預防感染。注意觀測患者體溫、咳痰顏色及性狀，并注意監測血常規、C-反應蛋白、咽拭子、痰培養、真菌 G 實驗等。常規術后 4 d 停用抗生素，若感染明確，根據培養結果應用抗生素，必要時多種抗生素聯用，尤其是抗真菌治療，并注意營養支持治療。
1.2.4 免疫抑制治療
術后統一采用新三聯免疫抑制方案：FK506（安斯泰來制藥）+驍悉（上海羅氏-嗎替麥考酚酯片）+強的松。巴利昔單抗在體外循環停機后及術后第 4 d 各給予 20 mg[7]。甲強龍麻醉后及體外循環停機前各給予 500 mg，術后第 1 d 每 8 h 給予 125 mg，第 2～7 d 每 8 h 給予：120-110-105、100-90-85、75-70-65、55-50-45、35-30-25、20-15-10（單位：mg）。7 d 后改用潑尼松口服，起始計量為 20 mg/d，10 d 后減量為 15 mg/d，30 d 后再減量為 10 mg/d，術后 90 d 根據病情更改劑量。驍悉自術后第 2 d 起，每 12 h 給予 0.5 g。FK506 自術后第 5 d 起，每 12 h 給予 5 mg，72 h 后查血藥濃度，根據血藥濃度調整藥物劑量，FK506 血藥濃度谷值維持在 15～20 ng/mL[8]。
1.3 隨訪
術后每月隨訪 1 次，1 年后可逐漸延長至每 3～6 個月隨訪 1 次。隨訪內容主要包括：（1）評估受者心理、身體狀態及生活質量；（2）詢問當前藥物服用狀況，予指導 FK506 的服用，根據本中心經驗，FK506 濃度谷值控制：3 個月內 15～20 ng/mL，3～6 個月 10～15 ng/mL，6 個月后 5～10 ng/mL。（3）解釋心臟彩超、血常規、肝腎功能復查結果；（4）觀察有無術后中期并發癥，如排異反應、感染、臟器功能不全等。
1.4 邊緣供體
邊緣供體納入排除標準：（1）供受體體重比<0.8；（2）供心年齡>50 周歲；（3）冷缺血時間>6 h；（4）用 ABO 血型不相容；（5）肝炎病毒血清學指標陽性；（6）供心并非完全正常（合并如冠狀動脈病變、先心病、瓣膜疾病或左室肥厚）。36 例心臟移植中有 10 例為邊緣供體，1 例為血型不匹配患者，4 例供受體體重比<0.8，2 例供體患者年齡>50 歲，2 例供體心臟冷卻血時間>6 h，1 例供體患者肝炎病毒血清學指標陽性[9]。
2 結果
2.1 圍術期
受體患者圍術期生存率為 97.2%（35/36）。1 例受者于術后 20 d 死于重癥感染、全身反應綜合征；發生心力衰竭 8 例，7 例經藥物調整后好轉，1 例患者術后出現嚴重移植物抗宿主反應，心臟功能極度低下，大劑量激素沖擊治療聯合 IABP 輔助治療后心功能好轉；發生腎功能衰竭 5 例，4 例經保腎治療后好轉，1 例經連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）后，腎功能逐漸好轉。存活患者術后超聲心動圖檢查左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）升高至 59%～68%，平均 64.7%±2.1%；6 例出現中度三尖瓣反流，與術前肺動脈高壓相關，27 例三尖瓣輕度反流，2 例三尖瓣輕-中度反流。
2.2 隨訪
術后 1 年生存率為 97.1%（34/35），術后 1 年 1 例受者死于移植物功能衰竭、惡性心律失常。6 例患者出現多次下呼吸道感染，經抗感染治療均治愈出院；3 例患者出現反復心力衰竭，下肢水腫，活動后氣促等表現，超聲心動圖排除排異反應后，經藥物調整，心臟功能均好轉。患者術后隨訪時間 3～49（16±4）個月，除 1 例死亡外，目前隨訪 34 例患者均存活。
2.3 邊緣供體
將 10 例邊緣供體與常規供體之間進行分組比較，結果發現，36 例患者中，正常供體與邊緣供體間患者圍術期死亡率、體外循環時間、輔助循環時間、術后機械通氣時間、LVEF 之間差異無統計學意義；見表 1。
表1
常規供體與邊緣供體各項數據比較（）
3 討論
目前我國具有心臟移植資質的醫院共計 46 家，各個心臟中心不斷地探索、學習，已逐漸掌握了心臟移植技術，并積累了大量經驗。根據近年隨訪數據顯示，部分心臟中心心臟移植受者中期的存活率優于國際心肺移植協會（ISHLT）公布的存活率[10]。然而我國的尸體捐獻供肝與供心比值為 16.01，數據顯示尸體捐獻超過 100 例的國家平均比值為 2.96[11]，心臟供體資源的浪費十分嚴重，面對龐大并逐年增加的等待心臟移植患者，中國心臟移植任務仍舊十分艱巨。
本研究心臟移植術式均采用雙腔靜脈法，此方法優勢在于：（1）保留供心完整右心房及其收縮功能，數據顯示術后嚴重右心衰竭仍是心臟移植患者早期死亡的主要原因之一，特別是術前重度肺高壓患者更易發生[12]，保留供體心臟右心房可一定程度上降低術后右心衰竭的發生率[13]；（2）減少對三尖瓣瓣環及瓣葉的影響，減輕術后三尖瓣反流程度；（3）保護竇房結的功能，可降低術后心律失常的發生率，避免血栓形成。另外，先吻合左心房和上、下腔靜脈，再吻合升主動脈，最后吻合肺動脈的順序，可提前開放升主動脈，有效縮短心肌缺血時間。適當裁剪主、肺動脈，避免主、肺動脈吻合口的張力和扭曲。研究表明，采用雙腔靜脈吻合法的患者術后生存率及并發癥的發生情況明顯優于標準法及全心原位移植法[14]。
目前用于器官移植一線的抗排異用藥逐漸趨于成熟，大大減少了術后移植物急性或慢性排異反應[15]。本研究中 36 例患者免疫誘導均采用巴利昔單抗與甲強龍聯合治療[16]，僅 1 例患者出現急性排異反應。多個研究結果證實 FK506 在重度急性細胞排斥反應發生率、不良反應如高血脂、高血壓的發生率上明顯低于環孢素[17]。而針對淋巴細胞增殖抑制劑研究顯示，嗎替麥考酚酯組受者心力衰竭、心律失常、白細胞減少癥的發生率及死亡率顯著低于硫唑嘌呤組[18]。新三聯抗排異方案顯著減少術后早期移植物功能不全，可降低合并腎功能不全受者排斥反應的發生率[19]。
對并發癥的防治仍是心臟移植關鍵環節之一。（1）長期心力衰竭、術前腎功能損傷、術后腎代謝藥物使用可導致并加重腎功能損害[20]，及時應用 CRRT，減輕腎臟負擔，促進腎功能的恢復[21]；（2）嚴重急性移植物抗宿主反應，是早期手術失敗的原因之一[22]，IABP 輔助聯合抗排異藥物方法的可有效控制排異反應。對于器官移植患者能在術后早期給予及時的器官支持治療，有效的血流動力學支持，進而維持機體各器官的有效灌注，維持器官功能，從而改善患者預后，提高患者生存率[23]；（3）感染仍是最常見且最重要的并發癥之一[24]，1 例患者因圍手術期重癥感染死亡，長期隨訪過程中，6 例患者多次因感染入院治療，深部感染為主，且多為多種致病菌，真菌等較為常見。感染速度快、癥狀重、藥物效果緩慢是移植術后患者感染的主要特征。根據血培養、痰培養等結果，多種類型抗生素聯合抗感染治療，還應重視抗真菌治療。
多方位精準評價捐獻者器官功能和判斷器官可用性是決定移植效果的關鍵因素之一。本研究中有 10 例為邊緣供體，通過對供體患者體重、年齡、心臟病史、基礎疾病、血管活性藥物及供心質量等全方面評估及篩選，確定供心可用。我院 10 例邊緣供體心臟移植患者術中體外循環時間、術中輔助循環時間、術后機械通氣時間、術后 LVEF、近中期生存率等方面與常規供體相比，差異無統計學意義。但其結果仍需更長時間及更大樣本量來進一步證實。邊緣供體有效利用，可改善目前供體極度短缺的現狀。
總之，心臟移植是治療終末期心臟病最重要的手段之一，只有重視供體評估、供心保護、手術術式、免疫移植、并發癥控制等每一個細節，才能獲得良好療效[25]。邊緣供體的應用，得益于心臟移植相關技術的發展，同時也促進心臟移植發展，并在一定程度上緩解了供體的短缺[26]。目前人工心臟以及心臟干細胞移植技術的應用仍存在爭議，相信不久的將來，人工心臟及干細胞移植可以廣泛地服務于臨床[27]。
利益沖突：無。
