引用本文： 王前偉, 蘇丕雄, 顧松, 顏鈞, 張希濤, 高杰, 郭玉林, 辛悅, 郭大雷, 劉巖. 入院 HbA1c 與冠狀動脈旁路移植術后血糖波動及不良事件的相關性研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(10): 963-967. doi: 10.7507/1007-4848.201901012 復制
研究[1]證實圍術期血糖控制不佳會增加心臟術后不良事件發生的風險，無論有無糖尿病病史，血糖異常與冠狀動脈旁路移植術（CABG）患者的不良后果相關，包括住院時間較長，傷口感染和死亡率較高[2]。據報道 60%～80% 的心臟手術術后患者[3-4]以及約 60% 的非糖尿病患者中出現高血糖事件[5]。非糖尿病患者接受手術后發生高血糖癥與正常血糖患者[6]和糖尿病患者[7-8]相比，并發癥增加 4 倍，死亡率增加 2 倍。在非糖尿病患者中，術后血糖波動的變化與術前長期血糖控制之間的關系尚未經過系統研究。糖化血紅蛋白（HbA1c）所反映的是近 2～3 個月的血糖控制情況，術前 HbA1c 被推薦為診斷工具，用于檢測處于血糖升高風險的患者[9]。對于非糖尿病患者，長期血糖控制情況好壞對心臟術后血糖波動的影響尚不清楚，進而是否增加圍手術期不良事件的發生亦不清楚。針對以上的問題，本文目的在于探究非糖尿病患者入院時 HbA1b 水平與 CABG 后血糖波動及不良事件的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2013 年 10 月至 2017 年 12 月于北京朝陽醫院心臟外科接受 CABG 的非糖尿病患者共 304 例。根據 2017 年中國 2 型糖尿病防治指南建議，糖尿病為有典型癥狀（多飲、多食、多尿、體重下降）且空腹血糖>7.0 mmol/L 或口服葡萄糖耐量試驗后 2 h 血糖>11.1 mmol/L[10]。根據指南定義排除糖尿病患者。排除標準：患有外周動脈疾病的患者，緊急手術，最近 2 周發生腦血管意外事件，惡性腫瘤，既往接受血液透析的患者，最近 2 周內發生急性心肌梗死的患者，還排除了 HbA1c 缺失數據的患者。所有入選患者均采用靜脈全身麻醉及氣管插管，行標準正中胸骨切開術。如果有以下情況，術前根據病情預防性使用主動脈內球囊反搏（IABP）輔助循環：（1）病情危重；（2）左主干加三支病變；（3）左心功能較差（左心室射血分數≤30%）；（4）左心室舒張末期內徑>70 mm；（5）術前 Goldman 評分>13 分。合并瓣膜手術使用體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）。大隱靜脈備用，均是腔鏡獲取。常規乳內動脈搭左前降支，大隱靜脈搭右冠和回旋支。橋血管吻合完成后，使用超聲血流儀測定橋血管血流，并記錄血流波形，判斷橋血管通暢情況。術后進入心臟外科 ICU。
1.2 HbA1c 測定及分組
所有患者空腹 12 h，次日清晨取靜脈血用高效液相色譜法測定 HbA1c。計算出所有患者的 HbA1c 平均值為 5.98%，現定義 HbA1c≥6% 的患者為高水平組，另定義 HbA1c 濃度<6% 的患者為低水平組，其中低水平組 139 例，男 102 例、女 37 例，年齡 36～85（61.5±9.5）歲；高水平組 165 例，男 118 例、女 47 例，年齡 34～85（63.1±9.4）歲。
1.3 術后血糖測定
患者術后轉入心臟外科 ICU，術后 24 h 內通過護士在床旁測定末梢微量血糖，檢測 5 次：分別為術后 4 h、8 h、12 h、16 h 及 24 h。根據 5 次血糖水平平均值計算血糖標準差。
1.4 統計學分析
所有資料均采用 SPSS 25.0 進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。非正態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示，差異性比較用秩和檢驗。計數用頻數（率）表示，組間差異性比較用卡方檢驗。參數變量間的相關性用 Pearson 檢驗，非參數變量間的相關性應用 Spearman 檢驗。應用多變量 logistic 回歸分析評估混雜因素的影響。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者術后高血糖事件及血糖波動性比較
高水平組患者術后的高血糖事件發生率明顯高于低水平組患者（16.6% vs. 32.1%，P<0.01），另外進一步分析提示高水平組術后血糖波動性明顯高于低水平組［0.8（0.6，1.2）mmol/Lvs. 1.0（0.8，1.8）mmol/L，P<0.01］；見表 1。
表1
兩組患者的血糖指標［例（%）/中位數（P25，P75）］
2.2 基本臨床特征
兩組患者在性別、年齡、既往病史、術前用藥、實驗室檢查等方面差異無統計學意義；見表 2。
表2
兩組患者臨床資料比較［
/例（%）/中位數（P25，P75）］
2.3 術后不良事件結果
本研究發現高水平組術后不良事件發生率顯著高于低水平組（16.5% vs. 37.0%，P=0.001）。進一步分析不良事件個體成分組成發現，高水平組新發腎功能不全顯著高于低水平組（2.9% vs. 8.5%，P=0.039），其次術后心肌梗死（3.6% vs. 5.5%，P=0.441）、新發腦卒中（0 vs. 1.8%，P=0.110）、新發心房顫動（8.6% vs.14.5%，P=0.112）、全因死亡率（0.7% vs. 3.0%，P=0.149）等亦相對較高，但差異無統計學意義；見表 3。
表3
兩組術后不良事件結果比較［例（%）］
2.4 術后主要不良事件多變量 logistics 回歸分析
進一步將入院 HbA1c，術后血糖波動性、腦血管意外、既往經皮冠狀動脈介入治療、既往心肌梗死、吸煙史、既往心律失常、高脂血癥等納入回歸模型，結果顯示矯正其他混雜因素影響，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及術后血糖波動（OR=3.091，P<0.001）仍可預測術后不良事件的發生；見表 4、表 5。
表4
兩組患者術后不良事件多變量 logistics 回歸分析
表5
兩組患者術后不良事件多變量 logistics 回歸分析
3 討論
我們的研究結果顯示，相對于入院前低水平 HbA1c 組，HbA1c 高水平組患者術后血糖波動較為明顯（P<0.01）。本研究結果亦提示相對于 HbA1c 高水平組，低水平組患者術后主要不良事件發生率明顯偏低（P=0.001）。進一步通過回歸分析矯正其他混雜因素影響后，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及術后血糖波動（OR=3.091，P<0.001）仍可預測術后不良事件的發生。
嚴重冠狀動脈病變的患者通常發生血糖異常，McGinn 等[11]證實了血糖異常與冠狀動脈疾病之間的常見關聯，行 CABG 非糖尿病患者血糖異常的發生率為 80%。對于 HbA1c以及血糖波動的變化，從以下兩方面說明，一方面血糖波動增加已被證明是心臟術后主要不良事件的重要獨立預測因子[12]，預防心臟手術后的高血糖可降低深部傷口感染的風險，心肌缺血和其他不良事件[13]。血糖波動的升高可增加高危患者心血管疾病的發病風險[14]。患者術后血糖波動的變化造成手術部位感染的風險增加，進而引起免疫功能減弱，使患者易感性增加[15]。這表明改善術后血糖波動，可能減少心臟手術后主要不良事件的發生。另一方面，較高的 HbA1c 水平與主要確定的心血管危險因素和冠狀動脈疾病病變的程度有關[16]，Halkos 等[17]也發現 CABG 患者術前 HbA1c 升高是胸骨感染的預測因子。Gumus 等[18]研究得出 HbA1c 水平升高與腎臟并發癥增加有關。當 HbA1c 超過 5.9%，HbA1c 每增加 1%，術后腎臟并發癥發生率增加 23.6%。事實上，較高的 HbA1c 水平已經成為非糖尿病急性冠狀動脈綜合征患者長期臨床結果的獨立預測因子，并且在 12 個月后與主要心臟不良事件、靶血管血運重建和心血管死亡相關。Subramaniam 等[19]研究將以上兩個方面結合起來，該研究認為 HbA1c 水平升高和術后血糖變異性增加與心臟術后不良事件發生有關。改善術后血糖的波動，尤其是術前 HbA1c≥6.5% 的患者，可能為心臟手術后降低主要不良事件提供一種策略，此研究在患有糖尿病且長期血糖控制不佳的患者（HbA1c≥6.5%）中有意義。但很少有關注非糖尿病患者的 HbA1c 以及術后血糖的波動。鑒于此，我們嘗試探究非糖尿病患者術前 HbA1c 水平是否與術后血糖波動以及術后主要不良事件相關，術后血糖的波動是否與 CABG 術后主要不良事件相關。血糖變異性即為血糖波動的變化[20]，血糖的波動有血糖標準差、血糖變異系數[19, 21]等。血糖標準差和變異系數這 2 個指標是評估血糖變異性的兩個常用指標，計算簡單，目前應用最廣，由 Egi 等[20]提出。其中血糖標準差，經多項研究提示可有效衡量血糖波動[22-23]。基于此，本文采用血糖標準差作為血糖波動的指標。事實證明，我們的研究顯示術后 24 h 血糖標準差［OR=3.091，95%CI（2.031，4.705），P<0.001］與主要不良事件相關，因此術后血糖控制和減少血糖波動可能是降低 CABG 術后主要不良事件的關鍵。實際上，HbA1c 增加也可以對非糖尿病患者的預后產生影響，我們的研究結果顯示，相對于 HbA1c 高水平組，低水平組患者術后主要不良事件發生率明顯偏低（P=0.001）以及高水平組新發腎功能衰竭高于低水平組（2.9% vs. 8.5%，P=0.039）。
血糖波動可能是由于許多因素造成的，例如圍手術期血糖控制情況以及圍手術期應激，盡管確切的機制尚未闡明，但有人提出波動的高血糖導致氧自由基的形成，細胞不能夠充分增加其自身抗氧化防御能力[24]，血糖波動產生的高血糖導致晚期糖基化終產物的形成，其可通過破壞體液反應，補體被激活，引起細胞內外反應來影響細胞功能[25-26]。另外血糖波動的變化已被證明可進一步加劇氧化應激下內皮功能障礙的惡化。
我們的研究具有一定的局限性。首先，這是一項回顧性觀察研究，納入研究的患者數量有限。只選擇了術后最初的 24 h 指標，24 h 以后未測量的血糖水平可能影響術后結果。另外我們的測量可能會錯過一些低血糖事件。國內最新指南[10]推薦，對于采用標準化監測方法并有嚴格質量控制的醫院，可以開展 HbA1c 作為糖尿病診斷及診斷標準的探索研究。本文入選的患者中可能存在較高的 HbA1c 而未診斷為糖尿病，這可能造成誤診或者漏診。因此，有待大樣本量、前瞻性隨機對照試驗進一步研究。
綜上，入院 HbA1c 可有效預測 CABG 患者術后 24 h 血糖波動，其次入院 HbA1c 及術后血糖波動可進一步預測術后不良事件的發生。這提示我們將患者術前 HbA1c 控制在較低水平，有利于控制術后血糖波動及術后不良事件的發生。
利益沖突：無。
研究[1]證實圍術期血糖控制不佳會增加心臟術后不良事件發生的風險，無論有無糖尿病病史，血糖異常與冠狀動脈旁路移植術（CABG）患者的不良后果相關，包括住院時間較長，傷口感染和死亡率較高[2]。據報道 60%～80% 的心臟手術術后患者[3-4]以及約 60% 的非糖尿病患者中出現高血糖事件[5]。非糖尿病患者接受手術后發生高血糖癥與正常血糖患者[6]和糖尿病患者[7-8]相比，并發癥增加 4 倍，死亡率增加 2 倍。在非糖尿病患者中，術后血糖波動的變化與術前長期血糖控制之間的關系尚未經過系統研究。糖化血紅蛋白（HbA1c）所反映的是近 2～3 個月的血糖控制情況，術前 HbA1c 被推薦為診斷工具，用于檢測處于血糖升高風險的患者[9]。對于非糖尿病患者，長期血糖控制情況好壞對心臟術后血糖波動的影響尚不清楚，進而是否增加圍手術期不良事件的發生亦不清楚。針對以上的問題，本文目的在于探究非糖尿病患者入院時 HbA1b 水平與 CABG 后血糖波動及不良事件的相關性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2013 年 10 月至 2017 年 12 月于北京朝陽醫院心臟外科接受 CABG 的非糖尿病患者共 304 例。根據 2017 年中國 2 型糖尿病防治指南建議，糖尿病為有典型癥狀（多飲、多食、多尿、體重下降）且空腹血糖>7.0 mmol/L 或口服葡萄糖耐量試驗后 2 h 血糖>11.1 mmol/L[10]。根據指南定義排除糖尿病患者。排除標準：患有外周動脈疾病的患者，緊急手術，最近 2 周發生腦血管意外事件，惡性腫瘤，既往接受血液透析的患者，最近 2 周內發生急性心肌梗死的患者，還排除了 HbA1c 缺失數據的患者。所有入選患者均采用靜脈全身麻醉及氣管插管，行標準正中胸骨切開術。如果有以下情況，術前根據病情預防性使用主動脈內球囊反搏（IABP）輔助循環：（1）病情危重；（2）左主干加三支病變；（3）左心功能較差（左心室射血分數≤30%）；（4）左心室舒張末期內徑>70 mm；（5）術前 Goldman 評分>13 分。合并瓣膜手術使用體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）。大隱靜脈備用，均是腔鏡獲取。常規乳內動脈搭左前降支，大隱靜脈搭右冠和回旋支。橋血管吻合完成后，使用超聲血流儀測定橋血管血流，并記錄血流波形，判斷橋血管通暢情況。術后進入心臟外科 ICU。
1.2 HbA1c 測定及分組
所有患者空腹 12 h，次日清晨取靜脈血用高效液相色譜法測定 HbA1c。計算出所有患者的 HbA1c 平均值為 5.98%，現定義 HbA1c≥6% 的患者為高水平組，另定義 HbA1c 濃度<6% 的患者為低水平組，其中低水平組 139 例，男 102 例、女 37 例，年齡 36～85（61.5±9.5）歲；高水平組 165 例，男 118 例、女 47 例，年齡 34～85（63.1±9.4）歲。
1.3 術后血糖測定
患者術后轉入心臟外科 ICU，術后 24 h 內通過護士在床旁測定末梢微量血糖，檢測 5 次：分別為術后 4 h、8 h、12 h、16 h 及 24 h。根據 5 次血糖水平平均值計算血糖標準差。
1.4 統計學分析
所有資料均采用 SPSS 25.0 進行統計分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗。非正態分布的計量資料用中位數（P25，P75）表示，差異性比較用秩和檢驗。計數用頻數（率）表示，組間差異性比較用卡方檢驗。參數變量間的相關性用 Pearson 檢驗，非參數變量間的相關性應用 Spearman 檢驗。應用多變量 logistic 回歸分析評估混雜因素的影響。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者術后高血糖事件及血糖波動性比較
高水平組患者術后的高血糖事件發生率明顯高于低水平組患者（16.6% vs. 32.1%，P<0.01），另外進一步分析提示高水平組術后血糖波動性明顯高于低水平組［0.8（0.6，1.2）mmol/Lvs. 1.0（0.8，1.8）mmol/L，P<0.01］；見表 1。
表1
兩組患者的血糖指標［例（%）/中位數（P25，P75）］
2.2 基本臨床特征
兩組患者在性別、年齡、既往病史、術前用藥、實驗室檢查等方面差異無統計學意義；見表 2。
表2
兩組患者臨床資料比較［/例（%）/中位數（P25，P75）］
2.3 術后不良事件結果
本研究發現高水平組術后不良事件發生率顯著高于低水平組（16.5% vs. 37.0%，P=0.001）。進一步分析不良事件個體成分組成發現，高水平組新發腎功能不全顯著高于低水平組（2.9% vs. 8.5%，P=0.039），其次術后心肌梗死（3.6% vs. 5.5%，P=0.441）、新發腦卒中（0 vs. 1.8%，P=0.110）、新發心房顫動（8.6% vs.14.5%，P=0.112）、全因死亡率（0.7% vs. 3.0%，P=0.149）等亦相對較高，但差異無統計學意義；見表 3。
表3
兩組術后不良事件結果比較［例（%）］
2.4 術后主要不良事件多變量 logistics 回歸分析
進一步將入院 HbA1c，術后血糖波動性、腦血管意外、既往經皮冠狀動脈介入治療、既往心肌梗死、吸煙史、既往心律失常、高脂血癥等納入回歸模型，結果顯示矯正其他混雜因素影響，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及術后血糖波動（OR=3.091，P<0.001）仍可預測術后不良事件的發生；見表 4、表 5。
表4
兩組患者術后不良事件多變量 logistics 回歸分析
表5
兩組患者術后不良事件多變量 logistics 回歸分析
3 討論
我們的研究結果顯示，相對于入院前低水平 HbA1c 組，HbA1c 高水平組患者術后血糖波動較為明顯（P<0.01）。本研究結果亦提示相對于 HbA1c 高水平組，低水平組患者術后主要不良事件發生率明顯偏低（P=0.001）。進一步通過回歸分析矯正其他混雜因素影響后，HbA1c（OR=2.773，P=0.002）及術后血糖波動（OR=3.091，P<0.001）仍可預測術后不良事件的發生。
嚴重冠狀動脈病變的患者通常發生血糖異常，McGinn 等[11]證實了血糖異常與冠狀動脈疾病之間的常見關聯，行 CABG 非糖尿病患者血糖異常的發生率為 80%。對于 HbA1c以及血糖波動的變化，從以下兩方面說明，一方面血糖波動增加已被證明是心臟術后主要不良事件的重要獨立預測因子[12]，預防心臟手術后的高血糖可降低深部傷口感染的風險，心肌缺血和其他不良事件[13]。血糖波動的升高可增加高危患者心血管疾病的發病風險[14]。患者術后血糖波動的變化造成手術部位感染的風險增加，進而引起免疫功能減弱，使患者易感性增加[15]。這表明改善術后血糖波動，可能減少心臟手術后主要不良事件的發生。另一方面，較高的 HbA1c 水平與主要確定的心血管危險因素和冠狀動脈疾病病變的程度有關[16]，Halkos 等[17]也發現 CABG 患者術前 HbA1c 升高是胸骨感染的預測因子。Gumus 等[18]研究得出 HbA1c 水平升高與腎臟并發癥增加有關。當 HbA1c 超過 5.9%，HbA1c 每增加 1%，術后腎臟并發癥發生率增加 23.6%。事實上，較高的 HbA1c 水平已經成為非糖尿病急性冠狀動脈綜合征患者長期臨床結果的獨立預測因子，并且在 12 個月后與主要心臟不良事件、靶血管血運重建和心血管死亡相關。Subramaniam 等[19]研究將以上兩個方面結合起來，該研究認為 HbA1c 水平升高和術后血糖變異性增加與心臟術后不良事件發生有關。改善術后血糖的波動，尤其是術前 HbA1c≥6.5% 的患者，可能為心臟手術后降低主要不良事件提供一種策略，此研究在患有糖尿病且長期血糖控制不佳的患者（HbA1c≥6.5%）中有意義。但很少有關注非糖尿病患者的 HbA1c 以及術后血糖的波動。鑒于此，我們嘗試探究非糖尿病患者術前 HbA1c 水平是否與術后血糖波動以及術后主要不良事件相關，術后血糖的波動是否與 CABG 術后主要不良事件相關。血糖變異性即為血糖波動的變化[20]，血糖的波動有血糖標準差、血糖變異系數[19, 21]等。血糖標準差和變異系數這 2 個指標是評估血糖變異性的兩個常用指標，計算簡單，目前應用最廣，由 Egi 等[20]提出。其中血糖標準差，經多項研究提示可有效衡量血糖波動[22-23]。基于此，本文采用血糖標準差作為血糖波動的指標。事實證明，我們的研究顯示術后 24 h 血糖標準差［OR=3.091，95%CI（2.031，4.705），P<0.001］與主要不良事件相關，因此術后血糖控制和減少血糖波動可能是降低 CABG 術后主要不良事件的關鍵。實際上，HbA1c 增加也可以對非糖尿病患者的預后產生影響，我們的研究結果顯示，相對于 HbA1c 高水平組，低水平組患者術后主要不良事件發生率明顯偏低（P=0.001）以及高水平組新發腎功能衰竭高于低水平組（2.9% vs. 8.5%，P=0.039）。
血糖波動可能是由于許多因素造成的，例如圍手術期血糖控制情況以及圍手術期應激，盡管確切的機制尚未闡明，但有人提出波動的高血糖導致氧自由基的形成，細胞不能夠充分增加其自身抗氧化防御能力[24]，血糖波動產生的高血糖導致晚期糖基化終產物的形成，其可通過破壞體液反應，補體被激活，引起細胞內外反應來影響細胞功能[25-26]。另外血糖波動的變化已被證明可進一步加劇氧化應激下內皮功能障礙的惡化。
我們的研究具有一定的局限性。首先，這是一項回顧性觀察研究，納入研究的患者數量有限。只選擇了術后最初的 24 h 指標，24 h 以后未測量的血糖水平可能影響術后結果。另外我們的測量可能會錯過一些低血糖事件。國內最新指南[10]推薦，對于采用標準化監測方法并有嚴格質量控制的醫院，可以開展 HbA1c 作為糖尿病診斷及診斷標準的探索研究。本文入選的患者中可能存在較高的 HbA1c 而未診斷為糖尿病，這可能造成誤診或者漏診。因此，有待大樣本量、前瞻性隨機對照試驗進一步研究。
綜上，入院 HbA1c 可有效預測 CABG 患者術后 24 h 血糖波動，其次入院 HbA1c 及術后血糖波動可進一步預測術后不良事件的發生。這提示我們將患者術前 HbA1c 控制在較低水平，有利于控制術后血糖波動及術后不良事件的發生。
利益沖突：無。
