目前機器人輔助手術系統在食管癌手術治療中的應用逐漸興起，在外科領域中也越來越被廣泛應用和認可。通過國內外文獻報道得出，機器人有很多優點，并且其輔助食管癌手術已被證實是安全有效的，短期療效也顯著優于開胸手術；也有研究指出在長期隨訪中，其效果卻與腔鏡輔助手術相當。本文就機器人輔助手術系統的發展歷史、機器人輔助食管切除術的安全性、手術方法、近期療效及遠期預后影響進行系統地回顧，并將其與傳統開放手術和胸腹腔鏡下微創食管癌切除術進行詳細對比。希望能為食管癌手術機器人系統提供一些建議和理論依據。
引用本文： 王兵, 柏啟州, 金大成, 馬繼龍, 韓松辰, 陳猛, 茍云久, 王述民. 機器人手術系統在食管癌治療中的發展與展望. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(7): 715-722. doi: 10.7507/1007-4848.201810057 復制
我國是世界上食管癌發病率和病死率最高的國家之一[1]，腫瘤的微創化治療是臨床癌癥主要研究方向。據 2017 年統計，惡性腫瘤中食管癌的發病率居全國第 3 位，部分地區分布較為密集，食管癌的總死亡率排名第 4，整體 5 年生存率低，約為 5%～34%[1]。目前早中期食管癌治療原則仍是以手術切除為基礎的綜合性治療為主，徹底清掃淋巴結能有效提高患者的生存率[2]。
腔鏡的誕生讓外科進入微創時代，因其小切口和組織損傷的減少而井噴式地應用于外科各領域。雖然已經證實胸腹腔鏡輔助食管癌切除術（thoracoscopic laparoscopic esophagectomy，TLE）有更好的術后短期療效及美觀程度，但由于一些解剖部位而限制了其手術視野，使得很多外科醫生更傾向于開放性手術[3]。在此背景下，以微創外科為基礎的機器人手術系統快速應用于食管癌治療，帶來了外科手術微創領域新的革命。應用最多的是達芬奇機器人手術系統（Da Vinci surgical system，DVSS），因其卓越的機械臂活動度以及三維成像技術，部分彌補了腔鏡食管切除的不足[4]。本文通過回顧相關文獻，探討機器人治療食管癌的技術進展，并對機器人食管癌手術的發展進行展望。
1 機器人在食管癌治療中的發展歷程
隨著時代的發展，機器人系統在外科手術的發展中日新月異。當前，機器人正在越來越廣泛地用于治療胸外科疾病，方法越來越精進。早在 1992 年，自研究者[5]首次報道微創食管切除術（mnimally invasive esophagectomy，MIE）以來，食管癌的手術治療已經走上了精細化的道路，且發展迅速，方法也逐年在改進。Melvin 等[6]于 2002 年報道了世界上第 1 例機器人輔助食管癌切除術（robotic assisted MIE，RAMIE），在 Da vinci 機器人的幫助下成功完成了胃體游離和胸段食管切除，并用改善的 Ivor-Lewis 術式進行胃食管吻合，手術共花費 7.7 h，術后恢復好，12 d 后出院。成功確定了機器人切除食管癌的安全性和可行性。2003 年，Horgan 等[7]報道了第 1 例機器人輔助經膈肌裂孔食管癌切除術（robotic assisted transphrenic esophagectomy，RATE），成功切除食管下段腺癌。2004 年，Kernstein 等[8]報道了第 1 例機器人輔助經胸食管癌切除術。而國內在食管疾病運用機器人手術較晚，首次報道在 2010 年，陳秀等[9]報道了 17 例 RAMIE，范虹等[10]報道了 2 例 RAMIE，都非常成功。通過其發展歷程可以看出，在食管癌治療中越來越微創化，機器人輔助食管癌手術的安全性得到了肯定，應用越來越廣泛。
2 手術方式
經過十多年的發展和探索，機器人經歷了許多混合手術方法。例如 Hernandez 等[11]對 50 例食管癌患者進行了食管癌切除術，其中一半患者接受了完全機器人 Ivor-Lewis 治療，其余的患者采用了胸部機器人輔助治療和標準腹腔鏡或手部輔助治療的混合腹部手術，結果無患者死亡，1 例吻合口瘺。現目前 RAMIE 方式主要包括 3 種：McKeown 食管切除術、Ivor-Lewis 食管切除術（robotic assisted Ivor-Lewis esophagectomy，RAILE）和經膈肌裂孔食管切除術（RATE）等。但在臨床應用中，外科技術和方法的選擇取決于腫瘤位置和范圍、淋巴節清掃、患者整體情況、手術設備和外科醫生的喜好。
2.1 機器人 McKeown 術式
此術式在臨床應用較為廣泛，世界上大多數食管癌機器人術式多為 McKeown 術式。其治療的腫瘤主要位于胸中上段[12]，為患者提供了徹底切除縱隔內上食管腫瘤的可能性[13]。根據 Clark 等的薈萃分析[14]，發現機器人食管切除術的 30 d 死亡率為 2.4%，住院時間為 1～3 周。機器人 McKeown 手術與 RAILE 不同的是先進行的是胸部操作，但與 Ivor-Lewis 法相比，McKeown 法在頸部進行吻合，其吻合口瘺和術后肺部感染的機率更大[13]。在手術方式上，其與胸腹腔鏡 McKeown 手術在大體上并無太大的差異，與腔鏡手術相比，患者同樣取左臥位，經左頸-右胸-上腹徑路進行手術。但與開放手術不同的是，其需要在相應位置打開 4 個或 5 個孔位，開放手術需要 3 個較長切口。胸腔內的操作與腔鏡并無不同，但對于深部腔隙的操作更加精細，并且清掃淋巴更徹底，在喉返神經淋巴結上的清掃具有更大的優勢。在手術過程中，只需要 1 名助手，術者只需要操作操作桿，助手來進行換臂和輔助吸引牽拉。腹腔操作可選擇開放手術或機器人輔助手術，機器人輔助與腔鏡操作相似，同樣轉為平臥位并在相應位置打開 5 個孔位，孔位兩者相似，但需做適當調整，放置機器人機械臂進入腹腔完成操作，最后在左側胸鎖乳突肌前緣做一斜行切口，并進行頸部淋巴結清掃和食管胃吻合[15]。
2.2 機器人 Ivor-Lewis 術式
機器人 Ivor-Lewis 術式（RAILE）主要治療胸部中下段食管癌患者[12]，逐漸成為機器人輔助食管癌手術的主流治療方法。2013 年 Cerfolio 等[16]報道 22 例 RAILE 術，有 5 例發生了嚴重的并發癥，吻合口瘺 1 例。而 2014 年 Trugeda 等[17]報道了 14 例 RAILE 術，相比開放手術，并發癥減少了很多。近年來國內也報道了多例 RAILE 術，如 2018 年上海瑞金醫院張亞杰等[18]回顧性分析 70 例 RAILE 術的中下段食管癌患者，其中 2 例（2.9%）患者中轉開胸手術，R0 切除率為 100.0%，術后住院時間中位數 9.0 d，全部患者均未在 30 d 內死亡。其手術方式仍需遵循傳統外科手術原則，總體上，lvor-Lewis 術式在機器人手術和腔鏡手術中的應用大同小異，兩者在腹部操作時取平臥位，進行胸部操作時轉為左側臥位，都經右胸-上腹正中小切口進入，孔位的選擇也大致一致，可做適當調整，而數量上機器人手術要比腔鏡手術多 2 個左右，以利于術者和助手更好的操作。在腹部操作時，約半數采用腹腔鏡手術，半數采用機器人手術，并且手術總時間上沒有太大的差別。對于其游離組織和清掃淋巴結的順序和腔鏡并沒有太大的區別，但機器人手術更為精細與靈活，且濾除了手的顫抖，對組織傷害很小，出血量降低，可以減少意外發生。最終都把管胃從食管裂孔拉至胸腔，用吻合器或手工吻合進行胃食管吻合，并固定于縱隔胸膜上[19]。
2.3 經膈肌裂孔食管癌切除術
經膈肌裂孔食管癌切除術（RATE）主要適用于食管胃結合部腫瘤，并不適合食管中上段、晚期腫瘤[12]。如今 McKeown 術和 Ivor-Lewis 術在大多數情況下取代了 RATE 術，但對于患者年老、消瘦、病變較早期、肺功能差、不易行較大手術時可選擇 RATE 術[20]。2013 年美國 Dunn 等[21]報道了 40 例 RATE 術，其中手術中位時間和術中出血量分別為 311 min 和 97.2 ml。術后 27 例患者出現吻合口狹窄，18 例胸腔積液，14 例喉返神經麻痹，10 例吻合口瘺，8 例肺炎，1 例患者在術后 30 d 內死亡。其與 McKeown 和 Ivor-Lewis 相比，避免了再行經胸手術操作，可以減少胸部相關的并發癥，尤其是肺部并發癥，使用 RATE，其對心肺影響小可能會降低總體死亡率。但由于經裂孔手術切除的不徹底性，無法徹底進行縱隔淋巴結清掃，僅限于部分胃食管交界和食管下段腫瘤，并且經食管裂孔操作對于血管處理非常困難，因此推廣非常有限[15]。
3 RAMIE 圍手術期療效
表 1 和表 2 總結了近 8 年來 RAMIE 的研究包括術中情況和術后并發癥等圍手術期在內的相關數據。回顧文獻發現，國內外各中心 RAMIE 的術中失血量大致為 40～1 800 ml，淋巴結清掃數大致 2.0～43.5 枚，見表 1。所有報道的病例基本為 R0 切除，中轉開胸的概率也非常小，可知 RAMIE 這項技術是可以做到穩定有效切除食管癌。2010 年日本 Kuwabara 等[22]報導 98 例 RAMIE，術中平均出血量為 350 ml，清掃淋巴結平均數為 11 枚。2014 年，Kim 等[23]使用 McKeown 術對 40 例患者進行手術，發現術中出血量（156.0±15.0）ml，雙側喉返神經鏈淋巴結清掃數為（9.7±0.7）枚。可知機器人清掃雙側喉返神經鏈淋巴結是安全可行的，但還應降低喉返神經麻痹的發生率。隨著技術發展，2015 年英國 Puntambekar 等[24]和 2016 年 Wee 等[25]研究兩項指標較前些年下降了很多。RAMIE 手術越來越精進，術中出血量明顯得到很大改善，淋巴結清掃也越來越徹底。而國內因較晚應用機器人技術而有一些差異，如國內楊煜團隊[26]和張亞杰團隊[18]等發現出血量越多，淋巴結清掃得更少，但其喉返神經麻痹發生率可控制在 8.0% 以內。
表1
RAMIE 圍手術期療效相關資料［
/中位數（四分位數間距）］
表2
RAMIE 術后相關并發癥資料［例（%）］
國內外多個中心的 RAMIE 手術時間大致為 180～765 min[19]，但各個中心手術定義的時間不同，見表 1。例如 Wee 等[25]報道手術時間 455.5（318～765）min，salem 等[27]報道手術時間（465±83）min，韓丁培等[28]報道手術時間（334±85）min。國內外 RAMIE 的手術時間大致相似。而 Trugeda 等[17]報道手術中位時間為 222（190～285）min，明顯低于其他中心，這是因其手術時間只計算了操作時間，而沒有包含裝機時間。2016 年 Giugliano 等[29]報道的 RAILE 和 RATE 的手術平均時間分別為 329 min 和 299 min；英國 Puntambekar 等[24]回顧性分析報道手術時間為 204.94（180～300）min，也未包括裝機時間。隨著技術的熟練，目前大多數報道短于機器人手術平均時間。
RAMIE 和 TLE 因小切口都能夠有效減少手術創傷，但 RAMIE 更具有操作精準、創傷更小、更好的肺功能保護、更輕的術后疼痛等優點，與 TLE 相比，它可以減少更多術后并發癥，加快術后恢復。并且 RAMIE 較傳統腔鏡手術的術后短期疼痛較輕，但對長期疼痛的影響有待進一步研究[30]。回顧相關文獻，術后并發癥情況總結見表 2。英國 Puntambekar 等[24]回顧性觀察 83 例 RAMIE 后報告 16 例（19.28%）并發癥，包含吞咽困難，胸腔積液和吻合口瘺。但 Khan 等[31]報導的 RAILE 與 RATE 術后肺炎發生率分別為 29% 與 57%，都比當前報道的術后肺炎發生率高。Kuwabara 等[22]的一個回顧性研究顯示，使用俯臥位的患者術后呼吸系統并發癥明顯減少，術后并發癥發生率降至 34.3%，其中吻合口瘺發生率 8.6%；西班牙 Trugeda 等[32]2015 年報道了一個隊列研究，結果顯示 5 例吻合口瘺、3 例乳糜胸、1 例胃管壞死。也采用俯臥位進行 RAILE，沒有術后肺炎的病例出現。俯臥位能顯著減少相關并發癥。而 de la Fuente 等[33]使用吻合器吻合的 50 例手術中有 2% 發生了吻合口瘺；Wee 等[25]采用環形端端吻合器吻合的 20 例患者中沒有吻合口瘺發生；Hodari 等[34]采用的后壁吻合器吻合、前壁手工吻合的 54 例患者有 3 例（6%）吻合口瘺；而不同 RAILE 研究中發現吻合技術、吻合部位以及新輔助化療等因素都可能會影響瘺的發生率。
4 RAMIE 術后遠期療效
目前，因機器人發展的時間還不是很長，RAMIE 遠期預后的研究并不多，見表 3。美國 van der Sluis PC 團隊[35]對 2007～2011 年的 108 例患者進行了長期隨訪，中位住院時間 16.0（9～123）d，ICU 中位住院時間 1.0（1～76）d，中位隨訪時間 58 個月，5 年總生存（OS）率為 42.0%，中位無病生存期（DFS）為 21 個月，分別有 6 例（5.5%）發生局部復發轉移、31 例（28.7%）發生血行復發轉移、14 例（13.0%）患者發生混合性復發轉移。但該研究的患者多為胃食管交界處腺癌（72%），其中 cT3～4 期患者占 78.0%，cN1～3 期患者占 68.0%，其余分期患者占比較少，不能全面反映 RAMIE 長期腫瘤學效果。2018 年 Guerra 等[36]報道了 38 例患者 RAMIE，所有患者均為 R0 切除，均未轉開放手術，中位住院時間 10.0（6～64）d，ICU 住院中位住院時間 2.0（1～60）d，總體死亡率為 10%，1 年總生存率為 84.2%，無復發生存（DFS） 率為 78.9%。另外來自韓國 Park[37]的研究報道了平均隨訪時間為 32 個月的 115 例未接受新輔助治療的 RAMIE 食管鱗癌患者的臨床結果，5 年 OS 率為 76.2%，3 年 OS 率和 DFS 率分別為 85.0% 和 79.4%。分層分析結果顯示：Ⅰ期患者 3 年 OS 率和 DFS 率分別為 94.4% 和 96.2%，Ⅱ期患者分別為 86.2% 和 80.1%，Ⅲa 期患者分別為 77.8% 和 79.5%。因此，RAMIE 能夠獲得較好的長期生存，但準確評價其對食管癌患者術后遠期生存的影響還需更嚴謹的 RCT 提供證據。
表3
RAMIE 術后遠期療效資料［例（%）/中位數（四分位數間距）］
5 RAMIE 與開胸手術的對比研究
傳統開放式食管癌手術損傷大、恢復慢、死亡率高、并發癥多。而機器人微創手術可以顯著減少術后并發癥，縮短住院時間。然而手術方法的選擇取決于腫瘤位置和范圍以及外科醫生的技術經驗。2012 年荷蘭 van der Sluis 等[38]開始了一個 5 年期限的 RAMIE 與開放手術的 RCT，研究人員希望從中證明 RAMIE 具有出血量更低、術后并發癥更少、住院時間更短以及術后生存質量更好等優點，并希望可以獲得與開胸食管切除術相當的預后，但結果尚未見其報道。回顧相關對照研究，見表 4。2016 年韓丁培團隊等[28]發現機器人手術時間長于傳統組［（333.5±85.0）min vs. （203.9±24.8）min，t=6.357，P=0.000］，機器人組術后住院時間明顯短于常規組［（9.8±2.0）d vs.（12.6±5.5）d，t=2.076，P=0.046］。而手術出血量機器人組和傳統組相似為［（182.3±78.9）ml vs. （195.3±149.2）ml，t=–0.319，P=0.752］，淋巴結清掃數機器人組比傳統組略少［（17.4±7.7）枚 vs. （20.0±9.1）枚，t=–0.913，P=0.367］，出血量和淋巴清掃數差異均無統計學意義。兩組均 R0 切除，吻合口切緣為陰性，術后 30 d 內均無死亡。2018 年美國 Osaka 等[39]回顧性分析同時期 RAMIE 和開放手術各 30 例，發現淋巴清掃兩組大致一致，而術中出血量機器人組明顯少于開放組，術后住院時間也大大縮短，但機器人組手術時間明顯長于開放組。但該手術減少出血和術后住院非常明顯，大大減少手術創傷，利于患者恢復，且術后并發癥明顯減少，死亡率也下降了。可以看出，RAMIE 是明顯優于傳統開放手術，但其短期療效尚需進一步研究和驗證。
表4
RAMIE 與開放手術、TLE 對比［
/中位數（四分位數間距）］
6 RAMIE 與 TLE 的對比研究
這兩者都為微創手術，并且都有著開放手術沒有的優點。但胸腔鏡手術操作空間很有限，操作容易受到干擾，會延長手術時間，增加手術難度，而機器人系統能減少腔鏡手術中遇到的很多麻煩，如深部血管縫合和吻合重建及全面淋巴結清掃[40]。關于 RAMIE 與 TLE 的對比見表 4。2012 年日本 Suda 等[41]分析了 16 例行 RAMIE 和 20 例行 TLE 的患者資料，發現 RAMIE 能降低嘶啞和聲帶麻痹的發生率，縮短使用呼吸機時間和術后住院時間，但在手術時間和手術出血量等方面類似。而 2017 年張曉彬、楊煜團隊[42]對比 RAMIE 和 TLE 各 58 例，發現 RAMIE 住院時間短于 TLE 組［11（7～81）d vs. 13（9～131）d，Z=2.361，P<0.05］，RAMIE 喉返神經鏈淋巴結清掃數目多于 TLE 組［（4.8±3.7）枚 vs.（2.8±2.2）枚，t=3.480，P<0.05］，兩組手術時間和術中出血量差異均無統計學意義（P>0.05）。同年，Park 等[37]對比 RAMIE 與 TLE，發現兩種手術的總時間（490 min vs. 458 min）和術中出血量（4 962 ml vs. 466 ml）也并無差別，但 RAMIE 胸部手術時間短于 TLE（120 min vs. 185 min），淋巴結清掃數目（總體、腹腔、上縱隔）均高于 TLE（37 枚 vs. 28 枚、12 枚 vs. 7 枚、10 枚 vs. 6 枚），術后并發癥、聲音嘶啞、吻合口瘺、術后 30 d 死亡率差異均無統計學意義。因此 RAMIE 比 TLE 更能減少術后并發癥和縮短住院時間，能更好地清掃深處淋巴結，使患者恢復得更快。
7 學習曲線
對于達芬奇機器人手術剛起步的醫院來說，因其與腔鏡手術操作有很大不同，常常需要經過一段時間學習。之所以如此，可能主要有以下三方面因素[4]：（1）由于醫師只是用操作桿控制手術，不能直接接觸器械和手術刀，沒有觸覺反饋，而無法感知力度，在無形中提高了手術復雜性；（2）由于達芬奇機器人系統的復雜性，醫師需要精確協調手眼腳；（3）醫師沒在患者身邊，而只讓助手留在患者身邊，操作過程中需要助手很多操作，這就需要雙方有很好的默契和配合度。2013 年 Hernandez 及同事[11]發現在完成 20 例患者的手術后，平均手術時間從 514 min 縮短至 397 min。而國內 2016 年我國楊煜等[26]報道了 75 例 RAMIE，經過 20 例左右學習曲線后，手術時間從（318.00±48.13）min 縮減到（259.67±51.80）min，并可熟練掌握縱隔淋巴結的清掃，特別是對雙側喉返神經鏈的淋巴結清掃效果會明顯增強。而 Sloan-Kettering 癌癥中心[43]認為需要大約 30 例才能克服大部分 RAMIE 的學習曲線。目前大多數研究認為大約 20 例是完成 RAMIE 學習曲線的分界點，而 TLE 通常需要 35～40 例才能完成學習曲線。由此可知 RAMIE 的學習曲線更短，這大概是由于行機器人手術的大部分醫師已掌握開放和腔鏡手術的緣故，且機器人有特別的 3D 視野和穩定的操作平臺，使得術者可以很快適應 RAMIE。
8 總結與展望
筆者通過查詢大量的國內外文獻資料綜合分析認為，目前大多數機器人食管癌手術的研究仍存在一定的局限性，由于其以早中期食管癌患者為手術對象，樣本量也較小，且均為回顧性研究，缺乏大規模隨機對照研究，所以研究的推廣性很有限。在臨床工作中，任何醫師首次使用機器人手術都需要一段時間的學習，且其使用無標準的適應證，也沒有標準的切口和手術方式。但是目前大多數研究已證實 RAMIE 安全有效[3, 8-9, 17-19, 25, 27, 29, 32, 36-37, 44-45]，是可以做到規范的腫瘤切除及系統的淋巴結清掃，并且可以獲得與腔鏡手術相當的治療效果和長期存活率。然而由于其昂貴的設備和后期維護，使得當前開展機器人手術的醫院有限，累積的臨床病例較少，其與腔鏡手術間的優劣對比尚缺乏高質量證據。隨著科技發展，機器人手術系統未來將在硬件的發展和進步中得到改善[4]：（1）會不斷加強其觸覺反饋，以提高人機互動，增加手術治療效果；（2）目前機器人系統非常龐大，其設計將越來越小型化和智能化，使得手術更加微創化；（3）其術前裝機時間將縮短，且隨著手術技巧的改進，手術時間也會縮短，整體耗費巨大將會得到很大改善；（4）遠程控制將逐步達到以實現更遠距離救治。但對于現階段，有報道認為可以從技術和流程上得到改善，以提高其治療和預后效果[46]：（1）術前應選擇適宜的體位和孔位；（2）優化機器人手術室的布局和手術前準備流程，使操作簡便；（3）加強團隊的配合。這樣可以明顯提高手術效率，減少手術出血，減輕患者的痛苦。雖然我國機器人系統在食管癌方面起步較晚，但我國食管癌的發病率很高、手術量特別大，機器人的使用也在迅速增長，手術方式也不斷優化，已普遍被胸外科醫生所認可，相信很快能接近國際先進水平。所以機器人在食管癌的應用還有很長一段路要走，雖然還有很多局限性，但其必然是未來微創發展的重心。對于 RAMIE 的療效在將來是否能持續比 TLE 和開放手術更好，需要未來更多機器人手術經驗和隨機對照研究來驗證當前文獻的發現并指導今后的工作。
我國是世界上食管癌發病率和病死率最高的國家之一[1]，腫瘤的微創化治療是臨床癌癥主要研究方向。據 2017 年統計，惡性腫瘤中食管癌的發病率居全國第 3 位，部分地區分布較為密集，食管癌的總死亡率排名第 4，整體 5 年生存率低，約為 5%～34%[1]。目前早中期食管癌治療原則仍是以手術切除為基礎的綜合性治療為主，徹底清掃淋巴結能有效提高患者的生存率[2]。
腔鏡的誕生讓外科進入微創時代，因其小切口和組織損傷的減少而井噴式地應用于外科各領域。雖然已經證實胸腹腔鏡輔助食管癌切除術（thoracoscopic laparoscopic esophagectomy，TLE）有更好的術后短期療效及美觀程度，但由于一些解剖部位而限制了其手術視野，使得很多外科醫生更傾向于開放性手術[3]。在此背景下，以微創外科為基礎的機器人手術系統快速應用于食管癌治療，帶來了外科手術微創領域新的革命。應用最多的是達芬奇機器人手術系統（Da Vinci surgical system，DVSS），因其卓越的機械臂活動度以及三維成像技術，部分彌補了腔鏡食管切除的不足[4]。本文通過回顧相關文獻，探討機器人治療食管癌的技術進展，并對機器人食管癌手術的發展進行展望。
1 機器人在食管癌治療中的發展歷程
隨著時代的發展，機器人系統在外科手術的發展中日新月異。當前，機器人正在越來越廣泛地用于治療胸外科疾病，方法越來越精進。早在 1992 年，自研究者[5]首次報道微創食管切除術（mnimally invasive esophagectomy，MIE）以來，食管癌的手術治療已經走上了精細化的道路，且發展迅速，方法也逐年在改進。Melvin 等[6]于 2002 年報道了世界上第 1 例機器人輔助食管癌切除術（robotic assisted MIE，RAMIE），在 Da vinci 機器人的幫助下成功完成了胃體游離和胸段食管切除，并用改善的 Ivor-Lewis 術式進行胃食管吻合，手術共花費 7.7 h，術后恢復好，12 d 后出院。成功確定了機器人切除食管癌的安全性和可行性。2003 年，Horgan 等[7]報道了第 1 例機器人輔助經膈肌裂孔食管癌切除術（robotic assisted transphrenic esophagectomy，RATE），成功切除食管下段腺癌。2004 年，Kernstein 等[8]報道了第 1 例機器人輔助經胸食管癌切除術。而國內在食管疾病運用機器人手術較晚，首次報道在 2010 年，陳秀等[9]報道了 17 例 RAMIE，范虹等[10]報道了 2 例 RAMIE，都非常成功。通過其發展歷程可以看出，在食管癌治療中越來越微創化，機器人輔助食管癌手術的安全性得到了肯定，應用越來越廣泛。
2 手術方式
經過十多年的發展和探索，機器人經歷了許多混合手術方法。例如 Hernandez 等[11]對 50 例食管癌患者進行了食管癌切除術，其中一半患者接受了完全機器人 Ivor-Lewis 治療，其余的患者采用了胸部機器人輔助治療和標準腹腔鏡或手部輔助治療的混合腹部手術，結果無患者死亡，1 例吻合口瘺。現目前 RAMIE 方式主要包括 3 種：McKeown 食管切除術、Ivor-Lewis 食管切除術（robotic assisted Ivor-Lewis esophagectomy，RAILE）和經膈肌裂孔食管切除術（RATE）等。但在臨床應用中，外科技術和方法的選擇取決于腫瘤位置和范圍、淋巴節清掃、患者整體情況、手術設備和外科醫生的喜好。
2.1 機器人 McKeown 術式
此術式在臨床應用較為廣泛，世界上大多數食管癌機器人術式多為 McKeown 術式。其治療的腫瘤主要位于胸中上段[12]，為患者提供了徹底切除縱隔內上食管腫瘤的可能性[13]。根據 Clark 等的薈萃分析[14]，發現機器人食管切除術的 30 d 死亡率為 2.4%，住院時間為 1～3 周。機器人 McKeown 手術與 RAILE 不同的是先進行的是胸部操作，但與 Ivor-Lewis 法相比，McKeown 法在頸部進行吻合，其吻合口瘺和術后肺部感染的機率更大[13]。在手術方式上，其與胸腹腔鏡 McKeown 手術在大體上并無太大的差異，與腔鏡手術相比，患者同樣取左臥位，經左頸-右胸-上腹徑路進行手術。但與開放手術不同的是，其需要在相應位置打開 4 個或 5 個孔位，開放手術需要 3 個較長切口。胸腔內的操作與腔鏡并無不同，但對于深部腔隙的操作更加精細，并且清掃淋巴更徹底，在喉返神經淋巴結上的清掃具有更大的優勢。在手術過程中，只需要 1 名助手，術者只需要操作操作桿，助手來進行換臂和輔助吸引牽拉。腹腔操作可選擇開放手術或機器人輔助手術，機器人輔助與腔鏡操作相似，同樣轉為平臥位并在相應位置打開 5 個孔位，孔位兩者相似，但需做適當調整，放置機器人機械臂進入腹腔完成操作，最后在左側胸鎖乳突肌前緣做一斜行切口，并進行頸部淋巴結清掃和食管胃吻合[15]。
2.2 機器人 Ivor-Lewis 術式
機器人 Ivor-Lewis 術式（RAILE）主要治療胸部中下段食管癌患者[12]，逐漸成為機器人輔助食管癌手術的主流治療方法。2013 年 Cerfolio 等[16]報道 22 例 RAILE 術，有 5 例發生了嚴重的并發癥，吻合口瘺 1 例。而 2014 年 Trugeda 等[17]報道了 14 例 RAILE 術，相比開放手術，并發癥減少了很多。近年來國內也報道了多例 RAILE 術，如 2018 年上海瑞金醫院張亞杰等[18]回顧性分析 70 例 RAILE 術的中下段食管癌患者，其中 2 例（2.9%）患者中轉開胸手術，R0 切除率為 100.0%，術后住院時間中位數 9.0 d，全部患者均未在 30 d 內死亡。其手術方式仍需遵循傳統外科手術原則，總體上，lvor-Lewis 術式在機器人手術和腔鏡手術中的應用大同小異，兩者在腹部操作時取平臥位，進行胸部操作時轉為左側臥位，都經右胸-上腹正中小切口進入，孔位的選擇也大致一致，可做適當調整，而數量上機器人手術要比腔鏡手術多 2 個左右，以利于術者和助手更好的操作。在腹部操作時，約半數采用腹腔鏡手術，半數采用機器人手術，并且手術總時間上沒有太大的差別。對于其游離組織和清掃淋巴結的順序和腔鏡并沒有太大的區別，但機器人手術更為精細與靈活，且濾除了手的顫抖，對組織傷害很小，出血量降低，可以減少意外發生。最終都把管胃從食管裂孔拉至胸腔，用吻合器或手工吻合進行胃食管吻合，并固定于縱隔胸膜上[19]。
2.3 經膈肌裂孔食管癌切除術
經膈肌裂孔食管癌切除術（RATE）主要適用于食管胃結合部腫瘤，并不適合食管中上段、晚期腫瘤[12]。如今 McKeown 術和 Ivor-Lewis 術在大多數情況下取代了 RATE 術，但對于患者年老、消瘦、病變較早期、肺功能差、不易行較大手術時可選擇 RATE 術[20]。2013 年美國 Dunn 等[21]報道了 40 例 RATE 術，其中手術中位時間和術中出血量分別為 311 min 和 97.2 ml。術后 27 例患者出現吻合口狹窄，18 例胸腔積液，14 例喉返神經麻痹，10 例吻合口瘺，8 例肺炎，1 例患者在術后 30 d 內死亡。其與 McKeown 和 Ivor-Lewis 相比，避免了再行經胸手術操作，可以減少胸部相關的并發癥，尤其是肺部并發癥，使用 RATE，其對心肺影響小可能會降低總體死亡率。但由于經裂孔手術切除的不徹底性，無法徹底進行縱隔淋巴結清掃，僅限于部分胃食管交界和食管下段腫瘤，并且經食管裂孔操作對于血管處理非常困難，因此推廣非常有限[15]。
3 RAMIE 圍手術期療效
表 1 和表 2 總結了近 8 年來 RAMIE 的研究包括術中情況和術后并發癥等圍手術期在內的相關數據。回顧文獻發現，國內外各中心 RAMIE 的術中失血量大致為 40～1 800 ml，淋巴結清掃數大致 2.0～43.5 枚，見表 1。所有報道的病例基本為 R0 切除，中轉開胸的概率也非常小，可知 RAMIE 這項技術是可以做到穩定有效切除食管癌。2010 年日本 Kuwabara 等[22]報導 98 例 RAMIE，術中平均出血量為 350 ml，清掃淋巴結平均數為 11 枚。2014 年，Kim 等[23]使用 McKeown 術對 40 例患者進行手術，發現術中出血量（156.0±15.0）ml，雙側喉返神經鏈淋巴結清掃數為（9.7±0.7）枚。可知機器人清掃雙側喉返神經鏈淋巴結是安全可行的，但還應降低喉返神經麻痹的發生率。隨著技術發展，2015 年英國 Puntambekar 等[24]和 2016 年 Wee 等[25]研究兩項指標較前些年下降了很多。RAMIE 手術越來越精進，術中出血量明顯得到很大改善，淋巴結清掃也越來越徹底。而國內因較晚應用機器人技術而有一些差異，如國內楊煜團隊[26]和張亞杰團隊[18]等發現出血量越多，淋巴結清掃得更少，但其喉返神經麻痹發生率可控制在 8.0% 以內。
表1
RAMIE 圍手術期療效相關資料［/中位數（四分位數間距）］
表2
RAMIE 術后相關并發癥資料［例（%）］
國內外多個中心的 RAMIE 手術時間大致為 180～765 min[19]，但各個中心手術定義的時間不同，見表 1。例如 Wee 等[25]報道手術時間 455.5（318～765）min，salem 等[27]報道手術時間（465±83）min，韓丁培等[28]報道手術時間（334±85）min。國內外 RAMIE 的手術時間大致相似。而 Trugeda 等[17]報道手術中位時間為 222（190～285）min，明顯低于其他中心，這是因其手術時間只計算了操作時間，而沒有包含裝機時間。2016 年 Giugliano 等[29]報道的 RAILE 和 RATE 的手術平均時間分別為 329 min 和 299 min；英國 Puntambekar 等[24]回顧性分析報道手術時間為 204.94（180～300）min，也未包括裝機時間。隨著技術的熟練，目前大多數報道短于機器人手術平均時間。
RAMIE 和 TLE 因小切口都能夠有效減少手術創傷，但 RAMIE 更具有操作精準、創傷更小、更好的肺功能保護、更輕的術后疼痛等優點，與 TLE 相比，它可以減少更多術后并發癥，加快術后恢復。并且 RAMIE 較傳統腔鏡手術的術后短期疼痛較輕，但對長期疼痛的影響有待進一步研究[30]。回顧相關文獻，術后并發癥情況總結見表 2。英國 Puntambekar 等[24]回顧性觀察 83 例 RAMIE 后報告 16 例（19.28%）并發癥，包含吞咽困難，胸腔積液和吻合口瘺。但 Khan 等[31]報導的 RAILE 與 RATE 術后肺炎發生率分別為 29% 與 57%，都比當前報道的術后肺炎發生率高。Kuwabara 等[22]的一個回顧性研究顯示，使用俯臥位的患者術后呼吸系統并發癥明顯減少，術后并發癥發生率降至 34.3%，其中吻合口瘺發生率 8.6%；西班牙 Trugeda 等[32]2015 年報道了一個隊列研究，結果顯示 5 例吻合口瘺、3 例乳糜胸、1 例胃管壞死。也采用俯臥位進行 RAILE，沒有術后肺炎的病例出現。俯臥位能顯著減少相關并發癥。而 de la Fuente 等[33]使用吻合器吻合的 50 例手術中有 2% 發生了吻合口瘺；Wee 等[25]采用環形端端吻合器吻合的 20 例患者中沒有吻合口瘺發生；Hodari 等[34]采用的后壁吻合器吻合、前壁手工吻合的 54 例患者有 3 例（6%）吻合口瘺；而不同 RAILE 研究中發現吻合技術、吻合部位以及新輔助化療等因素都可能會影響瘺的發生率。
4 RAMIE 術后遠期療效
目前，因機器人發展的時間還不是很長，RAMIE 遠期預后的研究并不多，見表 3。美國 van der Sluis PC 團隊[35]對 2007～2011 年的 108 例患者進行了長期隨訪，中位住院時間 16.0（9～123）d，ICU 中位住院時間 1.0（1～76）d，中位隨訪時間 58 個月，5 年總生存（OS）率為 42.0%，中位無病生存期（DFS）為 21 個月，分別有 6 例（5.5%）發生局部復發轉移、31 例（28.7%）發生血行復發轉移、14 例（13.0%）患者發生混合性復發轉移。但該研究的患者多為胃食管交界處腺癌（72%），其中 cT3～4 期患者占 78.0%，cN1～3 期患者占 68.0%，其余分期患者占比較少，不能全面反映 RAMIE 長期腫瘤學效果。2018 年 Guerra 等[36]報道了 38 例患者 RAMIE，所有患者均為 R0 切除，均未轉開放手術，中位住院時間 10.0（6～64）d，ICU 住院中位住院時間 2.0（1～60）d，總體死亡率為 10%，1 年總生存率為 84.2%，無復發生存（DFS） 率為 78.9%。另外來自韓國 Park[37]的研究報道了平均隨訪時間為 32 個月的 115 例未接受新輔助治療的 RAMIE 食管鱗癌患者的臨床結果，5 年 OS 率為 76.2%，3 年 OS 率和 DFS 率分別為 85.0% 和 79.4%。分層分析結果顯示：Ⅰ期患者 3 年 OS 率和 DFS 率分別為 94.4% 和 96.2%，Ⅱ期患者分別為 86.2% 和 80.1%，Ⅲa 期患者分別為 77.8% 和 79.5%。因此，RAMIE 能夠獲得較好的長期生存，但準確評價其對食管癌患者術后遠期生存的影響還需更嚴謹的 RCT 提供證據。
表3
RAMIE 術后遠期療效資料［例（%）/中位數（四分位數間距）］
5 RAMIE 與開胸手術的對比研究
傳統開放式食管癌手術損傷大、恢復慢、死亡率高、并發癥多。而機器人微創手術可以顯著減少術后并發癥，縮短住院時間。然而手術方法的選擇取決于腫瘤位置和范圍以及外科醫生的技術經驗。2012 年荷蘭 van der Sluis 等[38]開始了一個 5 年期限的 RAMIE 與開放手術的 RCT，研究人員希望從中證明 RAMIE 具有出血量更低、術后并發癥更少、住院時間更短以及術后生存質量更好等優點，并希望可以獲得與開胸食管切除術相當的預后，但結果尚未見其報道。回顧相關對照研究，見表 4。2016 年韓丁培團隊等[28]發現機器人手術時間長于傳統組［（333.5±85.0）min vs. （203.9±24.8）min，t=6.357，P=0.000］，機器人組術后住院時間明顯短于常規組［（9.8±2.0）d vs.（12.6±5.5）d，t=2.076，P=0.046］。而手術出血量機器人組和傳統組相似為［（182.3±78.9）ml vs. （195.3±149.2）ml，t=–0.319，P=0.752］，淋巴結清掃數機器人組比傳統組略少［（17.4±7.7）枚 vs. （20.0±9.1）枚，t=–0.913，P=0.367］，出血量和淋巴清掃數差異均無統計學意義。兩組均 R0 切除，吻合口切緣為陰性，術后 30 d 內均無死亡。2018 年美國 Osaka 等[39]回顧性分析同時期 RAMIE 和開放手術各 30 例，發現淋巴清掃兩組大致一致，而術中出血量機器人組明顯少于開放組，術后住院時間也大大縮短，但機器人組手術時間明顯長于開放組。但該手術減少出血和術后住院非常明顯，大大減少手術創傷，利于患者恢復，且術后并發癥明顯減少，死亡率也下降了。可以看出，RAMIE 是明顯優于傳統開放手術，但其短期療效尚需進一步研究和驗證。
表4
RAMIE 與開放手術、TLE 對比［/中位數（四分位數間距）］
6 RAMIE 與 TLE 的對比研究
這兩者都為微創手術，并且都有著開放手術沒有的優點。但胸腔鏡手術操作空間很有限，操作容易受到干擾，會延長手術時間，增加手術難度，而機器人系統能減少腔鏡手術中遇到的很多麻煩，如深部血管縫合和吻合重建及全面淋巴結清掃[40]。關于 RAMIE 與 TLE 的對比見表 4。2012 年日本 Suda 等[41]分析了 16 例行 RAMIE 和 20 例行 TLE 的患者資料，發現 RAMIE 能降低嘶啞和聲帶麻痹的發生率，縮短使用呼吸機時間和術后住院時間，但在手術時間和手術出血量等方面類似。而 2017 年張曉彬、楊煜團隊[42]對比 RAMIE 和 TLE 各 58 例，發現 RAMIE 住院時間短于 TLE 組［11（7～81）d vs. 13（9～131）d，Z=2.361，P<0.05］，RAMIE 喉返神經鏈淋巴結清掃數目多于 TLE 組［（4.8±3.7）枚 vs.（2.8±2.2）枚，t=3.480，P<0.05］，兩組手術時間和術中出血量差異均無統計學意義（P>0.05）。同年，Park 等[37]對比 RAMIE 與 TLE，發現兩種手術的總時間（490 min vs. 458 min）和術中出血量（4 962 ml vs. 466 ml）也并無差別，但 RAMIE 胸部手術時間短于 TLE（120 min vs. 185 min），淋巴結清掃數目（總體、腹腔、上縱隔）均高于 TLE（37 枚 vs. 28 枚、12 枚 vs. 7 枚、10 枚 vs. 6 枚），術后并發癥、聲音嘶啞、吻合口瘺、術后 30 d 死亡率差異均無統計學意義。因此 RAMIE 比 TLE 更能減少術后并發癥和縮短住院時間，能更好地清掃深處淋巴結，使患者恢復得更快。
7 學習曲線
對于達芬奇機器人手術剛起步的醫院來說，因其與腔鏡手術操作有很大不同，常常需要經過一段時間學習。之所以如此，可能主要有以下三方面因素[4]：（1）由于醫師只是用操作桿控制手術，不能直接接觸器械和手術刀，沒有觸覺反饋，而無法感知力度，在無形中提高了手術復雜性；（2）由于達芬奇機器人系統的復雜性，醫師需要精確協調手眼腳；（3）醫師沒在患者身邊，而只讓助手留在患者身邊，操作過程中需要助手很多操作，這就需要雙方有很好的默契和配合度。2013 年 Hernandez 及同事[11]發現在完成 20 例患者的手術后，平均手術時間從 514 min 縮短至 397 min。而國內 2016 年我國楊煜等[26]報道了 75 例 RAMIE，經過 20 例左右學習曲線后，手術時間從（318.00±48.13）min 縮減到（259.67±51.80）min，并可熟練掌握縱隔淋巴結的清掃，特別是對雙側喉返神經鏈的淋巴結清掃效果會明顯增強。而 Sloan-Kettering 癌癥中心[43]認為需要大約 30 例才能克服大部分 RAMIE 的學習曲線。目前大多數研究認為大約 20 例是完成 RAMIE 學習曲線的分界點，而 TLE 通常需要 35～40 例才能完成學習曲線。由此可知 RAMIE 的學習曲線更短，這大概是由于行機器人手術的大部分醫師已掌握開放和腔鏡手術的緣故，且機器人有特別的 3D 視野和穩定的操作平臺，使得術者可以很快適應 RAMIE。
8 總結與展望
筆者通過查詢大量的國內外文獻資料綜合分析認為，目前大多數機器人食管癌手術的研究仍存在一定的局限性，由于其以早中期食管癌患者為手術對象，樣本量也較小，且均為回顧性研究，缺乏大規模隨機對照研究，所以研究的推廣性很有限。在臨床工作中，任何醫師首次使用機器人手術都需要一段時間的學習，且其使用無標準的適應證，也沒有標準的切口和手術方式。但是目前大多數研究已證實 RAMIE 安全有效[3, 8-9, 17-19, 25, 27, 29, 32, 36-37, 44-45]，是可以做到規范的腫瘤切除及系統的淋巴結清掃，并且可以獲得與腔鏡手術相當的治療效果和長期存活率。然而由于其昂貴的設備和后期維護，使得當前開展機器人手術的醫院有限，累積的臨床病例較少，其與腔鏡手術間的優劣對比尚缺乏高質量證據。隨著科技發展，機器人手術系統未來將在硬件的發展和進步中得到改善[4]：（1）會不斷加強其觸覺反饋，以提高人機互動，增加手術治療效果；（2）目前機器人系統非常龐大，其設計將越來越小型化和智能化，使得手術更加微創化；（3）其術前裝機時間將縮短，且隨著手術技巧的改進，手術時間也會縮短，整體耗費巨大將會得到很大改善；（4）遠程控制將逐步達到以實現更遠距離救治。但對于現階段，有報道認為可以從技術和流程上得到改善，以提高其治療和預后效果[46]：（1）術前應選擇適宜的體位和孔位；（2）優化機器人手術室的布局和手術前準備流程，使操作簡便；（3）加強團隊的配合。這樣可以明顯提高手術效率，減少手術出血，減輕患者的痛苦。雖然我國機器人系統在食管癌方面起步較晚，但我國食管癌的發病率很高、手術量特別大，機器人的使用也在迅速增長，手術方式也不斷優化，已普遍被胸外科醫生所認可，相信很快能接近國際先進水平。所以機器人在食管癌的應用還有很長一段路要走，雖然還有很多局限性，但其必然是未來微創發展的重心。對于 RAMIE 的療效在將來是否能持續比 TLE 和開放手術更好，需要未來更多機器人手術經驗和隨機對照研究來驗證當前文獻的發現并指導今后的工作。
