缺血性二尖瓣反流是心肌梗死后常見并發癥，并且嚴重影響著患者預后，但對于中度缺血性二尖瓣反流的最佳外科治療措施仍存在較大爭議。爭議在于是否同期行冠狀動脈旁路移植術和二尖瓣手術。因此本文目的在于對現有的相關研究進行分析及未來展望。
引用本文： 于春宇, 鄭哲. 中度缺血性二尖瓣反流手術治療的現狀分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(7): 723-727. doi: 10.7507/1007-4848.201811064 復制
缺血性二尖瓣反流（ischemic mitral regurgitation，IMR）是心肌梗死后常見的并發癥之一[1]，心肌梗死患者有 40% 會出現不同程度的二尖瓣反流[2-3]，IMR 作為獨立危險因素嚴重影響患者的左室功能，增加死亡風險[4-5]。IMR 是由缺血導致的左室重構、二尖瓣各附屬成分形態或功能改變等多因素共同作用的結果。目前對于中度 IMR 的外科治療，對冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是否應同期行二尖瓣手術（mitral valve surgery，MVS）尚存較大爭議[6-10]。因此，我們討論了中度 IMR 行 CABG 是否應該同期行 MVS。
1 定義
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）包括原發性和繼發性。前者由二尖瓣瓣葉及瓣下結構本身病變引起，如風濕性瓣膜病、感染性心內膜炎、二尖瓣脫垂等。繼發性瓣膜病最常見的是 IMR[1]。IMR 是指排除二尖瓣瓣葉及瓣下結構本身病變，由于一支或多支冠狀動脈部分或完全堵塞，導致心肌血供不足或梗死，心室和二尖瓣結構及功能改變，引發二尖瓣瓣葉閉合不全出現 MR[11]。
2 發病機制
IMR 病理生理機制較為復雜。目前認為，心肌梗死或慢性心肌缺血后左心室重構，導致瓣環擴張、乳頭肌功能障礙、瓣葉閉合不良，進而導致二尖瓣關閉不全，是 IMR 發生的原因[4, 12-13]。乳頭肌移位造成收縮期瓣葉受到牽拉是 Carpentier Ⅲb 型 IMR 的發病機制，是目前最常見的 IMR 類型；另外有部分 IMR 存在二尖瓣環擴大，即 Carpentier Ⅰ型 IMR[14]。左心室收縮功能障礙和左心室電生理活動不同步也是引起 IMR 的重要機制[15]。
3 臨床診斷
二尖瓣反流程度大多根據多普勒超聲心動圖指標如有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）和反流體積（regurgitant volume，RV）等定量指標來評價。器質性二尖瓣反流定義為 EROA>0.4 cm2，RV>60 ml/beat；缺血性二尖瓣反流定義為 EROA>0.2 cm2，RV>30 ml/beat[16-17]。但對于評價個體患者的二尖瓣反流程度不能僅僅根據個別定量參數來評價，還要結合其他有價值的參數（例如肺靜脈流型、左房大小、左室內徑等）綜合評價[18]。實時三維超聲的應用使 IMR 的定量評價更加準確[19]，并可以顯示局部缺血性室壁功能障礙與 IMR 的關系，后壁心肌梗死如累及后乳頭肌則會引起 IMR[20]。因此心電圖出現后壁心肌梗死可能對 IMR 的診斷有一定的提示作用。
4 治療
外科手術為 IMR 的重要治療方式之一。手術方式主要有兩種，第一種為利用 CABG 處理原冠狀動脈病變，進而改善二尖瓣反流；另一種為在 CABG 時同期行 MVS，糾正二尖瓣反流。對于輕度 IMR 患者，單獨行 CABG 后能有效改善心肌血供及室壁異常活動，恢復左室功能，MR 會得到改善[21]。還有研究[22]指出輕度 IMR 不會從任何 MVS 中獲益。因此對于輕度 IMR 患者單獨行 CABG 可有效改善患者預后。重度 IMR 患者 CABG 同期行 MVS 已得到廣泛認可。2018 年歐洲血運重建指南中對重度繼發性二尖瓣反流伴有左心室射血分數<30%患者推薦行 CABG 同期行二尖瓣手術（推薦強度：Ⅰ級；證據等級：C 級）[23]。
對于中度 IMR 患者，行 CABG 是否應該同期行 MVS 仍存在較大爭議。2001 年Aklog 等[24]納入 136 例中度 IMR 單獨行 CABG 的患者，其中 68 例（50%）術后 6 周內進行了經胸超聲心動圖，結果顯示術后 40% 的患者仍有中度及以上程度的二尖瓣反流，認為對于大多數 IMR 患者來講，單獨行 CABG 并不是最好的治療方式。但該研究并沒有將單獨行 CABG 與 CABG 同期行 MVS 進行對照。在隨后的幾年中開展了大量回顧性研究，對比了中重度 IMR 患者單獨行 CABG 與 CABG 同期行 MVS 患者的臨床終點事件[25-34]（表 1）。有學者對這些回顧性研究進行了Meta 分析[35]，結果顯示，對于中重度 IMR 患者，CABG 同期行 MVS 與單獨行 CABG 相比，雖然 MVS 組較單獨 CABG 組可以明顯減輕術后二尖瓣反流程度（SMD=–0.9，95%CI –1.250～–0.559，P<0.000 1），但兩組遠期生存率差異無統計學意義（RR=1.02，95%CI 0.90～1.14，P=0.73）。從表 1 中可見，既往回顧性研究中，大多數研究納入的是中重度 IMR 患者，只有 2 個研究僅納入中度 IMR（反流等級 3+）的患者，單獨分析對比中度 IMR 行 CABG 同期行 MVS 與單獨行 CABG 手術之間的遠期預后。并且由于回顧性研究固有的偏倚、混雜等因素的存在，對于中度 IMR 患者，回顧性研究證據無法確定哪種手術方式更優。隨著研究的深入，隨機對照研究逐漸出現。
表1
?中重度 IMR 單純行CABG 與CABG 同期行 MVS 的臨床事件
2009 年，Fattouch 團隊[36]就中度 IMR 行 CABG 時是否應該同期行 MVS 發表第一個隨機對照研究，研究共納入 102 例患者，同期行 CABG 和 MVS 的只有 48 例，平均隨訪（32±18）個月，結果顯示 CABG 與 MVS 的 5 年生存率差異無統計學意義（88.8%±3.2% vs. 93.7%±3.1%），但在紐約心功能分級（NYHA）、左室收縮期末內徑、左室舒張期末內徑、左房大小等指標在 MVS 組明顯優于 CABG 組；同時，研究發現 CABG 組有 40% 的患者反流程度較術前明顯好轉，其余大部分患者反流程度加重，但由于隨訪時間較短，反流程度加重并沒有轉化成死亡等終點事件；并且該研究納入患者較少，且死亡這一終點事件發生率相對較低，因此出現終點事件的患者較少。2012 年歐洲瓣膜病管理指南對該問題進行如下推薦：中度繼發性二尖瓣反流行 CABG 手術時應該考慮瓣膜手術（推薦強度：Ⅱa 級，證據級別：C 級）[37]。該推薦大多依靠單中心、回顧性、小樣本的臨床研究，前瞻性研究較少，因此推薦等級和證據級別都不高。
隨后關于中度 IMR 行 CABG 是否同期行 MVS 的隨機對照研究逐漸涌現，Chan 團隊[38]和 Bouchard 團隊[39]分別在 2012 年和 2014 年就這一問題發表了隨機對照研究結果，所納入患者較少（入組患者分別為 73 例、31 例），隨訪時間只有 1 年，主要觀察指標分別為高峰氧耗值（peak oxygen consumption）和左室內徑改變（LV dimension changes）。Chan 等團隊的 1 年隨訪結果表明，在主要觀察指標上 CABG 同期行 MVS 組優于單獨行 CABG 組［CABG+MVS：3.3 ml/（kg?min）；CABG：0.8 ml/（kg?min），P<0.001］；Bouchard 團隊的 1 年隨訪結果顯示，在兩組患者左心室內徑差異無統計學意義。Chan團隊和 Bouchard 團隊的兩個研究存在相似的問題：納入患者過少，隨訪時間較短，所選結局指標均不是臨床終點事件，因此所得到的研究結果仍然無法回答“選擇哪種手術方式更安全、更有效”這一問題 。根據 Chan 團隊和 Bouchard 團隊的兩篇隨機對照研究，2014 年歐洲血運重建指南將這一推薦的證據級別提升到了 B 級（Ⅱa 推薦，B 級證據）[40]。
由 CTSN（Cardiothoracic Surgical Trials Network）發起的一項關于中度缺血性二尖瓣反流患者是否應該同期行 CABG 和 MVS 的隨機對照研究于 2012 年開展[41]，并于 2014 年和 2016 年給出了 1 年和 2 年隨訪結果[42-43]。研究共納入 301 例患者，以左室收縮期末容積指數（left ventricular end-systolic volume index， LVESVI）為主要終點事件，2 年隨訪結果表明，在改善左室重構方面兩者差異無統計學意義（Z=0.50，P=0.61 ；Z=0.38，P=0.71）；同時 2 年隨訪結果顯示[43]，聯合手術與單獨 CABG 手術相比，中度或重度殘余反流情況明顯減少（32.3% vs. 11.2%，P<0.001），但明顯增加早期心血管事件和室上性心律失常的發生風險。但同樣因為隨訪時間較短，兩種手術方式的利弊并未體現在死亡、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）等臨床事件上。
5 總結與展望
IMR 目前仍然是心肌梗死后重要的并發癥之一，嚴重影響著心功能、臨床預后。對于中度 IMR 的患者，CABG 同期行 MVS 的安全性和有效性并沒有得到有效的證實。目前的矛盾在于，CABG 同期行 MVS 必然會延長主動脈阻斷時間、體外循環時間，這些因素勢必會影響患者預后；但單獨行 CABG 而不處理二尖瓣，會有部分患者二尖瓣反流程度加重，心功能惡化，同樣影響著臨床轉歸。雖然 CTSN 已在 2016 年的《新英格蘭醫學雜志》上對此進行了 2 年隨訪結果的闡述，但由于樣本量和隨訪時間的限制，無法將臨床終點事件作為主要觀察事件。既往無論是回顧性研究還是隨機對照研究，均能得出聯合手術可明顯降低二尖瓣反流程度這一結論；但由于二尖瓣反流導致左心功能衰竭，再至死亡等事件的發生，需要漫長的過程，研究費用、時間等的局限性，無法隨訪到死亡等有意義的終點事件的出現。但殘留的二尖瓣反流會逐漸加重，進而使心功能惡化，影響患者預后，并且使患者遭受再次開胸手術的風險。即使聯合手術時間較長，但由于手術技術的飛速發展，聯合手術將不再是難題；因此筆者更加傾向于聯合手術治療。仍需要更有意義的研究結果來證實這一觀點。由于中度 IMR 近期臨床終點事件發生率不高，并且此類患者較少等諸多因素導致隨機對照研究的開展存在較大的困難。但大樣本、多中心的回顧性研究同樣可以提供證據，可嘗試進行多中心，大樣本的回顧性研究，雖然存在偏倚、數據準確性、隨訪丟失等問題， 仍然可能得到意想不到的結果。
缺血性二尖瓣反流（ischemic mitral regurgitation，IMR）是心肌梗死后常見的并發癥之一[1]，心肌梗死患者有 40% 會出現不同程度的二尖瓣反流[2-3]，IMR 作為獨立危險因素嚴重影響患者的左室功能，增加死亡風險[4-5]。IMR 是由缺血導致的左室重構、二尖瓣各附屬成分形態或功能改變等多因素共同作用的結果。目前對于中度 IMR 的外科治療，對冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是否應同期行二尖瓣手術（mitral valve surgery，MVS）尚存較大爭議[6-10]。因此，我們討論了中度 IMR 行 CABG 是否應該同期行 MVS。
1 定義
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）包括原發性和繼發性。前者由二尖瓣瓣葉及瓣下結構本身病變引起，如風濕性瓣膜病、感染性心內膜炎、二尖瓣脫垂等。繼發性瓣膜病最常見的是 IMR[1]。IMR 是指排除二尖瓣瓣葉及瓣下結構本身病變，由于一支或多支冠狀動脈部分或完全堵塞，導致心肌血供不足或梗死，心室和二尖瓣結構及功能改變，引發二尖瓣瓣葉閉合不全出現 MR[11]。
2 發病機制
IMR 病理生理機制較為復雜。目前認為，心肌梗死或慢性心肌缺血后左心室重構，導致瓣環擴張、乳頭肌功能障礙、瓣葉閉合不良，進而導致二尖瓣關閉不全，是 IMR 發生的原因[4, 12-13]。乳頭肌移位造成收縮期瓣葉受到牽拉是 Carpentier Ⅲb 型 IMR 的發病機制，是目前最常見的 IMR 類型；另外有部分 IMR 存在二尖瓣環擴大，即 Carpentier Ⅰ型 IMR[14]。左心室收縮功能障礙和左心室電生理活動不同步也是引起 IMR 的重要機制[15]。
3 臨床診斷
二尖瓣反流程度大多根據多普勒超聲心動圖指標如有效反流口面積（effective regurgitant orifice area，EROA）和反流體積（regurgitant volume，RV）等定量指標來評價。器質性二尖瓣反流定義為 EROA>0.4 cm2，RV>60 ml/beat；缺血性二尖瓣反流定義為 EROA>0.2 cm2，RV>30 ml/beat[16-17]。但對于評價個體患者的二尖瓣反流程度不能僅僅根據個別定量參數來評價，還要結合其他有價值的參數（例如肺靜脈流型、左房大小、左室內徑等）綜合評價[18]。實時三維超聲的應用使 IMR 的定量評價更加準確[19]，并可以顯示局部缺血性室壁功能障礙與 IMR 的關系，后壁心肌梗死如累及后乳頭肌則會引起 IMR[20]。因此心電圖出現后壁心肌梗死可能對 IMR 的診斷有一定的提示作用。
4 治療
外科手術為 IMR 的重要治療方式之一。手術方式主要有兩種，第一種為利用 CABG 處理原冠狀動脈病變，進而改善二尖瓣反流；另一種為在 CABG 時同期行 MVS，糾正二尖瓣反流。對于輕度 IMR 患者，單獨行 CABG 后能有效改善心肌血供及室壁異常活動，恢復左室功能，MR 會得到改善[21]。還有研究[22]指出輕度 IMR 不會從任何 MVS 中獲益。因此對于輕度 IMR 患者單獨行 CABG 可有效改善患者預后。重度 IMR 患者 CABG 同期行 MVS 已得到廣泛認可。2018 年歐洲血運重建指南中對重度繼發性二尖瓣反流伴有左心室射血分數<30%患者推薦行 CABG 同期行二尖瓣手術（推薦強度：Ⅰ級；證據等級：C 級）[23]。
對于中度 IMR 患者，行 CABG 是否應該同期行 MVS 仍存在較大爭議。2001 年Aklog 等[24]納入 136 例中度 IMR 單獨行 CABG 的患者，其中 68 例（50%）術后 6 周內進行了經胸超聲心動圖，結果顯示術后 40% 的患者仍有中度及以上程度的二尖瓣反流，認為對于大多數 IMR 患者來講，單獨行 CABG 并不是最好的治療方式。但該研究并沒有將單獨行 CABG 與 CABG 同期行 MVS 進行對照。在隨后的幾年中開展了大量回顧性研究，對比了中重度 IMR 患者單獨行 CABG 與 CABG 同期行 MVS 患者的臨床終點事件[25-34]（表 1）。有學者對這些回顧性研究進行了Meta 分析[35]，結果顯示，對于中重度 IMR 患者，CABG 同期行 MVS 與單獨行 CABG 相比，雖然 MVS 組較單獨 CABG 組可以明顯減輕術后二尖瓣反流程度（SMD=–0.9，95%CI –1.250～–0.559，P<0.000 1），但兩組遠期生存率差異無統計學意義（RR=1.02，95%CI 0.90～1.14，P=0.73）。從表 1 中可見，既往回顧性研究中，大多數研究納入的是中重度 IMR 患者，只有 2 個研究僅納入中度 IMR（反流等級 3+）的患者，單獨分析對比中度 IMR 行 CABG 同期行 MVS 與單獨行 CABG 手術之間的遠期預后。并且由于回顧性研究固有的偏倚、混雜等因素的存在，對于中度 IMR 患者，回顧性研究證據無法確定哪種手術方式更優。隨著研究的深入，隨機對照研究逐漸出現。
表1
?中重度 IMR 單純行CABG 與CABG 同期行 MVS 的臨床事件
2009 年，Fattouch 團隊[36]就中度 IMR 行 CABG 時是否應該同期行 MVS 發表第一個隨機對照研究，研究共納入 102 例患者，同期行 CABG 和 MVS 的只有 48 例，平均隨訪（32±18）個月，結果顯示 CABG 與 MVS 的 5 年生存率差異無統計學意義（88.8%±3.2% vs. 93.7%±3.1%），但在紐約心功能分級（NYHA）、左室收縮期末內徑、左室舒張期末內徑、左房大小等指標在 MVS 組明顯優于 CABG 組；同時，研究發現 CABG 組有 40% 的患者反流程度較術前明顯好轉，其余大部分患者反流程度加重，但由于隨訪時間較短，反流程度加重并沒有轉化成死亡等終點事件；并且該研究納入患者較少，且死亡這一終點事件發生率相對較低，因此出現終點事件的患者較少。2012 年歐洲瓣膜病管理指南對該問題進行如下推薦：中度繼發性二尖瓣反流行 CABG 手術時應該考慮瓣膜手術（推薦強度：Ⅱa 級，證據級別：C 級）[37]。該推薦大多依靠單中心、回顧性、小樣本的臨床研究，前瞻性研究較少，因此推薦等級和證據級別都不高。
隨后關于中度 IMR 行 CABG 是否同期行 MVS 的隨機對照研究逐漸涌現，Chan 團隊[38]和 Bouchard 團隊[39]分別在 2012 年和 2014 年就這一問題發表了隨機對照研究結果，所納入患者較少（入組患者分別為 73 例、31 例），隨訪時間只有 1 年，主要觀察指標分別為高峰氧耗值（peak oxygen consumption）和左室內徑改變（LV dimension changes）。Chan 等團隊的 1 年隨訪結果表明，在主要觀察指標上 CABG 同期行 MVS 組優于單獨行 CABG 組［CABG+MVS：3.3 ml/（kg?min）；CABG：0.8 ml/（kg?min），P<0.001］；Bouchard 團隊的 1 年隨訪結果顯示，在兩組患者左心室內徑差異無統計學意義。Chan團隊和 Bouchard 團隊的兩個研究存在相似的問題：納入患者過少，隨訪時間較短，所選結局指標均不是臨床終點事件，因此所得到的研究結果仍然無法回答“選擇哪種手術方式更安全、更有效”這一問題 。根據 Chan 團隊和 Bouchard 團隊的兩篇隨機對照研究，2014 年歐洲血運重建指南將這一推薦的證據級別提升到了 B 級（Ⅱa 推薦，B 級證據）[40]。
由 CTSN（Cardiothoracic Surgical Trials Network）發起的一項關于中度缺血性二尖瓣反流患者是否應該同期行 CABG 和 MVS 的隨機對照研究于 2012 年開展[41]，并于 2014 年和 2016 年給出了 1 年和 2 年隨訪結果[42-43]。研究共納入 301 例患者，以左室收縮期末容積指數（left ventricular end-systolic volume index， LVESVI）為主要終點事件，2 年隨訪結果表明，在改善左室重構方面兩者差異無統計學意義（Z=0.50，P=0.61 ；Z=0.38，P=0.71）；同時 2 年隨訪結果顯示[43]，聯合手術與單獨 CABG 手術相比，中度或重度殘余反流情況明顯減少（32.3% vs. 11.2%，P<0.001），但明顯增加早期心血管事件和室上性心律失常的發生風險。但同樣因為隨訪時間較短，兩種手術方式的利弊并未體現在死亡、主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）等臨床事件上。
5 總結與展望
IMR 目前仍然是心肌梗死后重要的并發癥之一，嚴重影響著心功能、臨床預后。對于中度 IMR 的患者，CABG 同期行 MVS 的安全性和有效性并沒有得到有效的證實。目前的矛盾在于，CABG 同期行 MVS 必然會延長主動脈阻斷時間、體外循環時間，這些因素勢必會影響患者預后；但單獨行 CABG 而不處理二尖瓣，會有部分患者二尖瓣反流程度加重，心功能惡化，同樣影響著臨床轉歸。雖然 CTSN 已在 2016 年的《新英格蘭醫學雜志》上對此進行了 2 年隨訪結果的闡述，但由于樣本量和隨訪時間的限制，無法將臨床終點事件作為主要觀察事件。既往無論是回顧性研究還是隨機對照研究，均能得出聯合手術可明顯降低二尖瓣反流程度這一結論；但由于二尖瓣反流導致左心功能衰竭，再至死亡等事件的發生，需要漫長的過程，研究費用、時間等的局限性，無法隨訪到死亡等有意義的終點事件的出現。但殘留的二尖瓣反流會逐漸加重，進而使心功能惡化，影響患者預后，并且使患者遭受再次開胸手術的風險。即使聯合手術時間較長，但由于手術技術的飛速發展，聯合手術將不再是難題；因此筆者更加傾向于聯合手術治療。仍需要更有意義的研究結果來證實這一觀點。由于中度 IMR 近期臨床終點事件發生率不高，并且此類患者較少等諸多因素導致隨機對照研究的開展存在較大的困難。但大樣本、多中心的回顧性研究同樣可以提供證據，可嘗試進行多中心，大樣本的回顧性研究，雖然存在偏倚、數據準確性、隨訪丟失等問題， 仍然可能得到意想不到的結果。
