二尖瓣反流是心臟外科中常見的疾病，病因較多，可大致分為原發性二尖瓣反流和繼發性二尖瓣反流兩類。隨著近年來心臟導管技術的發展，更多的高風險二尖瓣反流患者因不能耐受開胸手術而行導管介入治療，并取得了令人滿意的效果。目前針對二尖瓣反流的導管技術包括瓣葉修復、瓣環環縮以及人工腱索植入。相較于原發性二尖瓣反流，繼發性二尖瓣反流病理生理機制復雜，手術效果通常不理想。因此本文將以外科經導管介入二尖瓣成形術為中心，以治療原發性二尖瓣反流為重點，以外科的角度從手術風險、手術種類、展望三個方面對經導管二尖瓣修復的研究進展綜述。
引用本文： 姜晨煜, 趙強, 葉曉峰. 外科經導管二尖瓣修復的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(7): 708-714. doi: 10.7507/1007-4848.201810014 復制
上世紀 70 年代出現的經皮冠狀動脈成形術（percutaneous coronary intervention，PCI）掀起了一場改變醫學進程的經皮導管介入治療的革命。隨著技術進步和經驗積累，PCI 成為現今各大指南中推薦的治療策略[1-2]，而經導管治療也被擴展到其他心臟結構性疾病。二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是一類病因復雜的疾病，可大致分為原發性和繼發性兩類。盡管由于二尖瓣特殊的解剖結構及復雜的病理生理問題，經導管治療 MR 的發展相對遲緩，但也在過去十多年中取得許多進展。隨著人們對二尖瓣復合體的重視，二尖瓣修復成為焦點。基于傳統手術“緣對緣”、“縮環”以及人工腱索植入技術認識上出現的經導管二尖瓣成形術，翻開了 MR 導管治療和微創外科的新篇章。相較于繼發性二尖瓣反流，原發性反流發病機制相對簡單，手術開展數量多且效果尚可。因此本文將以外科經導管二尖瓣修復為中心，以治療原發性二尖瓣反流為重點，以外科角度從手術風險、手術種類、展望三個方面對經導管二尖瓣修復的研究進展綜述。
1 手術風險
2012 年歐洲瓣膜病指南首次將經導管二尖瓣修復（transcatheter mitral valve repair，TMVRe）用于無法耐受開胸手術的高危人群[3]。一項關于在傳統手術禁忌人群中實施 TMVRe 干預的 REALISM 研究證實了 TMVRe 在高風險人群中應用的安全性和有效性[4]。但針對劃分“高風險”的標準仍有爭議。Lapar[5]等對 REALISM 研究中高風險入選標準提出質疑，認為使用 REALISM 標準可能會高估開胸手術死亡風險。他們在 STS（Society of Thoracic Surgeons）數據庫中尋找了 2 440 例患者并按 REALSM 的高危入選標準分為高風險組和非高風險組，使用多變量回歸分析，風險調整后的結果提示大部分高危入選標準與開胸手術死亡率呈現弱相關或不相關，且僅有兩個高危標準與死亡率呈正相關，分別是 STS PROMscore>12% 和≥3 個 STS 高危標準［血清肌肝（Cr）>2.5 mg/dL，胸外手術史，年齡>75 歲，射血分數<35%］，這樣的相關性結果提示我們需要尋找一個合適的風險評估標準來篩選適合 TMVRe 的人群。
過去人們大多數使用 EuroSCORE 或 STS score 等評分系統來較為準確地進行風險分層并預測瓣膜病患者接受外科手術的死亡率及其預后。即便隨著經導管治療的廣泛開展，由于數據的缺乏，人們依然沿用這兩套評分系統篩選、預測 TMVRe 的目標患者[6-7]。 EuroSCORE 和 STS score 能否勝任 TMVRe 的風險評估仍是疑問。近日，Velu 等[8]構建了一個針對 TMVRe 的風險評估模型。他們前瞻性地隨訪了荷蘭 5 家醫院接受 TMVRe 治療的 618 例患者，其隨訪時間為 5 年。采用多變量 Cox 回歸分析來評估臨床特征與生存率的關系。對風險比（hazard ratio，HR）成比例的個體預測因子應用權重來獲得簡化的風險分層模型。患者風險分數由其分類項目分數相加而得，根據得分將患者劃分為低風險、中風險和高風險，分數越高意味死亡風險越高。此外，Velu 等[9]還同期分析了心房顫動對 TMVRe 患者預后影響。他們發現心房顫動與非心房顫動患者術后 1 年生存率基本一致，但兩者 5 年生存率差異具有統計學意義，且心房顫動患者術后癥狀改善程度也較非心房顫動患者差，特別是研究已證實 TMVRe 對癥狀的改善作用[10]。心房顫動患者大多具有老年、男性、腦鈉素（BNP）>5 000 ng/L 等特征，而這些特征本身對患者預后就有影響[11-12]，所以 Velu 等[9]認為心房顫動并不適合用來預測長期生存預后，對于術后 1 個月內心功能變化的預測仍起作用。
當然，并發癥風險對預后也尤為重要。在外科導管治療中，常見的入路是通過小切口經心尖入路，不當操作會造成心尖撕裂或破裂，但發生概率極低；不過，在外科暴露過程中也可導致繼發性出血，尤其是服用雙聯抗血小板藥物的患者。其他并發癥還包括二尖瓣狹窄、房室傳導阻滯、醫源性房間隔缺損、術后殘余反流等[13-15]。在實際臨床工作中制定患者治療決策時不能依靠單一的風險評估分數，患者預期壽命、生活質量的期望以及患者偏好也應納入考慮[16]。
2 手術種類
外科經導管二尖瓣修復對象主要圍繞二尖瓣復合體展開，即瓣膜、瓣環、腱索、乳頭肌。從外科角度，導管修復大概可以分為瓣葉成形術、瓣環環縮術、人工腱索植入三類。導管入路的主要方式有經外周血管及外科小切口經心尖，也有其他方式如經肺靜脈或右心房入路。其中外科小切口經心尖的方法比經外周血管的方法具有以下優點，首先經心尖不會產生外周血管并發癥，不會受外周血管缺失或畸形等情況限制，其次左心室頂端有足夠大的空間，從心尖到二尖瓣的距離很短，很容易實現與二尖瓣的同軸對齊，并且設備位置和角度可以直接控制。即便經心尖入路有較多優點，但實際操作中可有心尖撕裂或是術后更易出現腎功能不全的情況。
2.1 瓣葉成形術
外科經皮導管二尖瓣瓣葉成形術的技術原型來源于傳統外科中的“緣對緣”技術。其原理大致是將二尖瓣前葉中點和后葉中點夾合形成雙孔流入道繼而糾正反流。這種修復方式對僅累及一個瓣葉的粘連或瓣葉脫垂病例有較好的效果。目前經導管瓣葉緣對緣修復主要用于癥狀嚴重如心功能分級 Ⅲ～Ⅳ 級或難治性心功能不全且難以接受傳統開胸手術高風險患者[17]。當前絕大多數經皮導管瓣葉成形術的完成依賴 MitraClip 手術系統。
MitraClipTMSystem 是于 2003 年推出并經美國 FDA 批準的 TMVRe 手術設備[18-19]。EVEREST-Ⅱ、ACCESS-EU 研究及其他相關研究均證實 MitraClip 在高危人群如老年、進展期腎病等人群中的安全性、有效性[20-26]。最近，針對高風險人群的隊列研究結果表明在校正患者基礎情況后，MitraClip 術后 5 年生存率與傳統手術像的差異無統計學意義，且明顯優于藥物治療[27]。并且關于術后 5 年預后的 EVEREST-ⅡHRS（High Risk Study）研究同樣肯定了 MitraClip 在高風險人群中的長期表現，同時 HRS 研究還發現術后 5 年內隔側瓣環直徑變化無統計學jn義，考慮與瓣葉閉合緣間形成的組織纖維膠原橋有關[28]。不過也有研究指出 MitraClip 術后早期易出現殘余反流[26, 29]。Kaneko 等[30]發現殘余二尖瓣反流大于 2 級與左室功能受損、腎功能不全和嚴重心力衰竭患者的不良預后相關，提示 MitraClip 可接受的術后殘余反流量應根據患者自身情況調整。同時，有研究在 Amplatzer Duct OccluderⅡ于開胸手術后處理瓣周漏[31]的認識上將其應用在糾正 MitraClip 術后反流，也取得了較好的手術效果[32-33]。此外，相關薈萃分析表示 MitraClip 在原發性和繼發性二尖瓣反流中的術后 1 年預后無明顯差異[34]，且在除外缺血因素的繼發性反流中，MitraClip 治療效果滿意[35-36]。近日新英格蘭醫學雜志先后發表了 MITRA-FR 研究和 COAPT 研究的相關結果，兩項研究的共同點在于二者入選患者均是中重度繼發性二尖瓣反流伴心功能不全的高危人群，且均分為介入治療組和藥物對照組，但前者結果是 MitraClip 術后 1 年終點事件發生率與藥物對照組無差異[37]，而后者結果卻表明 MitraClip 術后 2 年終點事件發生率明顯低于藥物對照組[38-39]；這兩項研究結果的差異可能歸因于：第一，入選患者基礎情況差異，如心房顫動、BNP、心肌缺血程度或心肌病變時期；第二，研究所在的醫學中心導管技術經驗差異；第三，介入組和對照組之間服用的血管緊張素轉換酶抑制劑 （ACEI ）類或其他新型抗心衰藥物如 LCZ696[40]差異；第四，實際入選人數以及隨訪時間和質量差異。即便兩項權威性研究結果并不完全一致，但其并未否定 MitraClip 帶來的治療效果，同時我們也需要權威的薈萃分析將各研究結果更為客觀綜合地反映。
對于因瓣葉解剖結構問題而不能順利或無法植入 MitraClip 夾閉器的情況，由愛德華公司研發的 Pascal 手術系統可起到很好的替代作用[41]。Pascal 系統工作原理與 MitraClip 基本一致，均是通過股靜脈入路經房間隔穿刺進入左心房，釋放夾閉器夾合前后二尖瓣瓣葉來起到治療作用。不同的是 Pascal 的夾閉器寬而長，且可分別夾合，適用的解剖類型更多，解剖禁忌更少，操作難度也較 MitraClip 小。目前 Pascal 的首次臨床應用研究肯定了其安全性及早期有效性[42]。而 Pascal 系統能否滿足臨床需求仍需要針對 Pascal 長期效果及與 MitralClip 間的比較研究。
除 MitraClip 手術系統外，完全由國內自主研發的 MitraStitchTMSystem 也于近日實現全球首例臨床應用[43]。與 MitraClip 和 Valve Clamp 不同的是，MitraStitch 將人工腱索植入與緣對緣技術相結合，既可修復原發性二尖瓣反流，又可矯治繼發性二尖瓣反流，并且前后葉間距可以根據需求進行調節，避免術后出現二尖瓣狹窄的并發癥。而對于未來 Valve Clamp 和 MitraStitch 能否媲美或趕超 MitraClip 問題的回答仍需更全面嚴謹的臨床研究。同時，由復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊自主設計轉化的導管二尖瓣緣對緣修復設備 Valve Clamp 也獲得國家專利授權并順利完成臨床前期動物試驗。Valve Clamp 原理與 MitraClip 相似，均基于外科緣對緣技術，不同的是結構上 Valve Clamp 在夾合瓣膜時通過上下臂整體平移而非上臂向下臂擺動擠壓，這樣可獲得更大的瓣膜捕獲空間。而該款導管修復設備已進行人體試驗。
實際工作中尚不缺乏外周血管變異、畸形的患者。這類患者無法采用外周血管介入的方式，需要傳統外科手段將導管送入靶位置。Tiroch 等[44]報道了第 1 例通過胸廓小切口將導管經右上肺靜脈送入下腔靜脈畸形患者的左心房及左心室以完成二尖瓣修復術的案例。此外也有學者通過對右心房直接穿刺將 MitraClip 導管送入左心房內完成二尖瓣修復[45]。尚有學者在 TAVI 術后二尖瓣反流的患者中成功使用 MitraClip 技術糾正反流[46]。
2.2 瓣環環縮術
外科經皮導管二尖瓣瓣環縮減術可分為直接環縮和間接環縮兩大類。直接環縮常見手段是通過導管在瓣環處放置可調節人工瓣環帶使其瓣環直徑縮小達到治療目的，代表性的手術系統是 CardiobandTMSystem，還有如 Mitralign Bient System 在內的其他手術系統。后者成形方式與 Cardioband 相似，但由股動脈入路，可以避免穿刺房間隔[47]；此外如 Quantumcor System 等通過能量設備使瓣環皺縮而達到治療目的。而間接環縮的代表方式有 Monarc，它通過冠狀靜脈竇植入器械包繞并縮小瓣環達到治療目的，但冠狀靜脈竇、二尖瓣瓣環和冠狀動脈回旋支之間常有解剖變異，所以應用較少。本節將主要介紹 Cardioband 手術系統。
CardiobandTMSystem 是由 Valtech Cardio 公司研發并獲歐洲 CE 認證的經導管二尖瓣瓣環成形術。其理念建立在開胸手術中“縮環”技術基礎上。大致流程是在經食管超聲心動圖（TEE）、X 顯影成像的引導下將人工瓣環帶置于心房側后瓣環之上并調整人工瓣環帶的長度，直至糾正二尖瓣反流。文獻[48-49]報道 Cardioband 在中度至重度功能性 MR 伴心力衰竭和射血分數低下的患者中應用的安全性和有效性。而一項關于 Cardioband 術后一年預后的多中心單組臨床研究也于近期肯定了 Cardioband 在減輕反流和改善心功能方面起到較為滿意的作用[50]。Cardioband 優點之一是可與其他經導管修復設備同時或先后使用，譬如 von Bardeleben 等[51]將 Cardioband 與 NeoChord 聯合治療重度反流患者，亦有學者報道將 Cardioband 應用于糾正 MitraClip 術后二尖瓣反流[52]以及糾正重度三尖瓣反流[53]。從目前的使用情況推測，Cardioband 會較 MitraClip 有著更少的術后反流量和更穩定的成形效果。然而 Cardioband 也并非完美。首先 Cardioband 使用的是非完整固定環，有學者認為使用非完整固定環較完整固定環會出現更多的術后反流復發[54]；其次，對于固定環釋放位置尚無統一標準[55]，同時在植入 Cardioband 的過程中會出現錨定裝置脫落的情況[48-49]，這無疑延長了手術時間及難度，也延長操作者的學習曲線，不易于廣泛開展。此外 Cardioband 仍缺乏足夠的循證醫學證據，迫切需要多中心隨機雙盲臨床試驗來充實證據鏈。而一項關于 Cardioband 與指南藥物治療比較的 ACTIVE 研究已在美國開展。目前 Cardioband 大多由股靜脈并穿刺房間隔入路，還未見由外科小切口入路的相關報道。
2.3 人工腱索植入術
傳統外科手術對于腱索過長或斷裂的 Carpentier Ⅱ型患者可使用膨體聚四氟乙烯（ePTFE）為主的人工腱索對脫垂瓣葉再固定。近年來，這一理念也被運用到導管治療中。
NeoChordTMSystem 是目前唯一經美國 FDA 批準的經心尖人工腱索植入設備，其大致流程是通過小切口在心尖處將植入設備放入左心室內，在 TEE 的引導下抓住脫垂瓣葉并植入人工腱索，調整腱索長度后將其固定于心室壁[56]。Rucinskas 等[57]根據 13 例單中心病例數據最早報道了 NeoChord 的安全性及有效性。隨后 Colli 等[58]的研究結果也支持了 NeoChord 短期的有效性及安全性。此外關于 NeoChord 1 年預后的隊列研究也于近期發表[59]，其納入了 213 例 Carpentier Ⅱ型的二尖瓣反流患者，并比較了瓣葉不同解剖類型患者預后的差異，其結果表明 NeoChord 總體來說仍是安全、有效、易操作的治療方式，但瓣葉不同解剖類型患者 1 年預后差異顯著，這也提示我們對于 NeoChord 來說需要一個解剖分類標準來篩選可治療患者。據此，又有學者分析了葉-環指數（leaflet-to-annulus index，LAI）對患者 1 年預后的影響，結果提示 LAI 雖在術后 1 個月時與二尖瓣反流分級不相關，但卻是術后 1 年二尖瓣反流是否小于 1 級的預測因子，可被用來預測經 NeoChord 獲益最大的二尖瓣反流人群[60]。
此外，Colli 等[61]最早將緣對緣技術與腱索植入結合并提出了 NeoChord 腱索-緣對緣技術。在 1 例高風險不適合其他導管治療的病例中，他們使用 NeoChord 設備經心尖同時捕獲前葉、后葉并植入腱索，在 TEE 的引導下調整腱索長度使前后葉同時對合形成雙孔流入道以達到治療作用。該技術的出現同時彌補了 MitraClip 與 NeoChord 的缺點，并出現了 1+1>2 的效果。因為流入道過小會造成二尖瓣狹窄，所以不是每例瓣葉脫垂的患者都適合使用腱索-緣對緣技術，但 Colli 等打開了外科導管多手段結合的新思路[62]。
除 NeoChord 之外，Gammie 等[63]首次報道了成功使用預制的膨體聚四氟乙烯（ePTFE）結節植入裝置（Harpoon TSD-5）完成二尖瓣反流修復的人體臨床經驗。隨后開展的 30 例多中心研究也肯定了 Harpoon TSD-5 短期內的安全性及有效性[64]。這提示 Harpoon TSD-5 設備可能會成為二尖瓣反流手術的重要補充。現有資料表明使用 NeoChord 或 Harpoon 糾正二尖瓣反流短期內安全、有效，但這一類技術仍處于初步階段且操作難度大，尚缺乏可靠及足夠的循證醫學證據。
2.4 其他
除了已有的對瓣葉、瓣環以及腱索進行導管修復，還有學者提出了經導管心室重構術。這是基于對功能性 MR 的病理生理認識而出現的。由于左心室增大繼而瓣環擴大，導致瓣葉閉合不全出現反流。理論上通過恢復左室形態，能縮短二尖瓣瓣環前壁至后壁的距離以減輕二尖瓣反流。其代表的設備有 iCoapsy System。主要的操作步驟在胸壁小切口置入心包導管形成心包間隙，在間隙中使用特殊的輸送系統在心室前后外壁植入墊片，并用人工腱索穿左心室腔將前后墊片收緊調整心腔大小，可在縮小二尖瓣環的同時改善左心室功能障礙。該項技術雖然在動物實驗上取得了不錯的效果[65]，但缺乏人體上應用的數據，安全性和有效性無法驗證。
3 不足與展望
瓣膜疾病的經導管治療不論是對醫生還是對患者都極富有吸引力，因為它對醫患雙方來說意味著較少的并發癥和較短的住院時間，尤其對于傳統手術高風險的患者，這些治療方式起到挽救生命的作用。首先在標準上，與傳統手術相比，TMVRe 尚待完善，譬如患者入選標準和反流糾正程度標準。其次在證據上，現有的臨床數據已推動 MitraClip 的進一步開展，并且多數學者認為 MitraClip 所能做的不僅是簡單的瓣葉成形，更是對二尖瓣復合體的治療；相較于 MitraClip，其他新技術新設備大多缺乏可靠的循證醫學證據，對于患者長期預后尚不清楚。再次在技術上，穩定二尖瓣瓣環是預防反流復發的關鍵，未來能否將 Cardioband 與其他導管修復設備結合，在穩定瓣環的同時進行其他類型修復并帶來更多的臨床獲益？未來能否將外科醫生導管手術視野由二維 X 線熒光屏或超聲圖像轉變為血管內或心腔內的三維立體結構，從而簡化手術流程并為患者帶來更安全有效的導管治療？最后在突破上，隨著因缺血性心肌病而致的繼發性二尖瓣反流患者數量逐年上升，我們需要打破傳統尋找新的治療理念，譬如在已有的導管技術基礎之上結合相關材料學在心肌力學支持方面的研究成果，更安全有效地解決繼發性二尖瓣反流問題。
上世紀 70 年代出現的經皮冠狀動脈成形術（percutaneous coronary intervention，PCI）掀起了一場改變醫學進程的經皮導管介入治療的革命。隨著技術進步和經驗積累，PCI 成為現今各大指南中推薦的治療策略[1-2]，而經導管治療也被擴展到其他心臟結構性疾病。二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是一類病因復雜的疾病，可大致分為原發性和繼發性兩類。盡管由于二尖瓣特殊的解剖結構及復雜的病理生理問題，經導管治療 MR 的發展相對遲緩，但也在過去十多年中取得許多進展。隨著人們對二尖瓣復合體的重視，二尖瓣修復成為焦點。基于傳統手術“緣對緣”、“縮環”以及人工腱索植入技術認識上出現的經導管二尖瓣成形術，翻開了 MR 導管治療和微創外科的新篇章。相較于繼發性二尖瓣反流，原發性反流發病機制相對簡單，手術開展數量多且效果尚可。因此本文將以外科經導管二尖瓣修復為中心，以治療原發性二尖瓣反流為重點，以外科角度從手術風險、手術種類、展望三個方面對經導管二尖瓣修復的研究進展綜述。
1 手術風險
2012 年歐洲瓣膜病指南首次將經導管二尖瓣修復（transcatheter mitral valve repair，TMVRe）用于無法耐受開胸手術的高危人群[3]。一項關于在傳統手術禁忌人群中實施 TMVRe 干預的 REALISM 研究證實了 TMVRe 在高風險人群中應用的安全性和有效性[4]。但針對劃分“高風險”的標準仍有爭議。Lapar[5]等對 REALISM 研究中高風險入選標準提出質疑，認為使用 REALISM 標準可能會高估開胸手術死亡風險。他們在 STS（Society of Thoracic Surgeons）數據庫中尋找了 2 440 例患者并按 REALSM 的高危入選標準分為高風險組和非高風險組，使用多變量回歸分析，風險調整后的結果提示大部分高危入選標準與開胸手術死亡率呈現弱相關或不相關，且僅有兩個高危標準與死亡率呈正相關，分別是 STS PROMscore>12% 和≥3 個 STS 高危標準［血清肌肝（Cr）>2.5 mg/dL，胸外手術史，年齡>75 歲，射血分數<35%］，這樣的相關性結果提示我們需要尋找一個合適的風險評估標準來篩選適合 TMVRe 的人群。
過去人們大多數使用 EuroSCORE 或 STS score 等評分系統來較為準確地進行風險分層并預測瓣膜病患者接受外科手術的死亡率及其預后。即便隨著經導管治療的廣泛開展，由于數據的缺乏，人們依然沿用這兩套評分系統篩選、預測 TMVRe 的目標患者[6-7]。 EuroSCORE 和 STS score 能否勝任 TMVRe 的風險評估仍是疑問。近日，Velu 等[8]構建了一個針對 TMVRe 的風險評估模型。他們前瞻性地隨訪了荷蘭 5 家醫院接受 TMVRe 治療的 618 例患者，其隨訪時間為 5 年。采用多變量 Cox 回歸分析來評估臨床特征與生存率的關系。對風險比（hazard ratio，HR）成比例的個體預測因子應用權重來獲得簡化的風險分層模型。患者風險分數由其分類項目分數相加而得，根據得分將患者劃分為低風險、中風險和高風險，分數越高意味死亡風險越高。此外，Velu 等[9]還同期分析了心房顫動對 TMVRe 患者預后影響。他們發現心房顫動與非心房顫動患者術后 1 年生存率基本一致，但兩者 5 年生存率差異具有統計學意義，且心房顫動患者術后癥狀改善程度也較非心房顫動患者差，特別是研究已證實 TMVRe 對癥狀的改善作用[10]。心房顫動患者大多具有老年、男性、腦鈉素（BNP）>5 000 ng/L 等特征，而這些特征本身對患者預后就有影響[11-12]，所以 Velu 等[9]認為心房顫動并不適合用來預測長期生存預后，對于術后 1 個月內心功能變化的預測仍起作用。
當然，并發癥風險對預后也尤為重要。在外科導管治療中，常見的入路是通過小切口經心尖入路，不當操作會造成心尖撕裂或破裂，但發生概率極低；不過，在外科暴露過程中也可導致繼發性出血，尤其是服用雙聯抗血小板藥物的患者。其他并發癥還包括二尖瓣狹窄、房室傳導阻滯、醫源性房間隔缺損、術后殘余反流等[13-15]。在實際臨床工作中制定患者治療決策時不能依靠單一的風險評估分數，患者預期壽命、生活質量的期望以及患者偏好也應納入考慮[16]。
2 手術種類
外科經導管二尖瓣修復對象主要圍繞二尖瓣復合體展開，即瓣膜、瓣環、腱索、乳頭肌。從外科角度，導管修復大概可以分為瓣葉成形術、瓣環環縮術、人工腱索植入三類。導管入路的主要方式有經外周血管及外科小切口經心尖，也有其他方式如經肺靜脈或右心房入路。其中外科小切口經心尖的方法比經外周血管的方法具有以下優點，首先經心尖不會產生外周血管并發癥，不會受外周血管缺失或畸形等情況限制，其次左心室頂端有足夠大的空間，從心尖到二尖瓣的距離很短，很容易實現與二尖瓣的同軸對齊，并且設備位置和角度可以直接控制。即便經心尖入路有較多優點，但實際操作中可有心尖撕裂或是術后更易出現腎功能不全的情況。
2.1 瓣葉成形術
外科經皮導管二尖瓣瓣葉成形術的技術原型來源于傳統外科中的“緣對緣”技術。其原理大致是將二尖瓣前葉中點和后葉中點夾合形成雙孔流入道繼而糾正反流。這種修復方式對僅累及一個瓣葉的粘連或瓣葉脫垂病例有較好的效果。目前經導管瓣葉緣對緣修復主要用于癥狀嚴重如心功能分級 Ⅲ～Ⅳ 級或難治性心功能不全且難以接受傳統開胸手術高風險患者[17]。當前絕大多數經皮導管瓣葉成形術的完成依賴 MitraClip 手術系統。
MitraClipTMSystem 是于 2003 年推出并經美國 FDA 批準的 TMVRe 手術設備[18-19]。EVEREST-Ⅱ、ACCESS-EU 研究及其他相關研究均證實 MitraClip 在高危人群如老年、進展期腎病等人群中的安全性、有效性[20-26]。最近，針對高風險人群的隊列研究結果表明在校正患者基礎情況后，MitraClip 術后 5 年生存率與傳統手術像的差異無統計學意義，且明顯優于藥物治療[27]。并且關于術后 5 年預后的 EVEREST-ⅡHRS（High Risk Study）研究同樣肯定了 MitraClip 在高風險人群中的長期表現，同時 HRS 研究還發現術后 5 年內隔側瓣環直徑變化無統計學jn義，考慮與瓣葉閉合緣間形成的組織纖維膠原橋有關[28]。不過也有研究指出 MitraClip 術后早期易出現殘余反流[26, 29]。Kaneko 等[30]發現殘余二尖瓣反流大于 2 級與左室功能受損、腎功能不全和嚴重心力衰竭患者的不良預后相關，提示 MitraClip 可接受的術后殘余反流量應根據患者自身情況調整。同時，有研究在 Amplatzer Duct OccluderⅡ于開胸手術后處理瓣周漏[31]的認識上將其應用在糾正 MitraClip 術后反流，也取得了較好的手術效果[32-33]。此外，相關薈萃分析表示 MitraClip 在原發性和繼發性二尖瓣反流中的術后 1 年預后無明顯差異[34]，且在除外缺血因素的繼發性反流中，MitraClip 治療效果滿意[35-36]。近日新英格蘭醫學雜志先后發表了 MITRA-FR 研究和 COAPT 研究的相關結果，兩項研究的共同點在于二者入選患者均是中重度繼發性二尖瓣反流伴心功能不全的高危人群，且均分為介入治療組和藥物對照組，但前者結果是 MitraClip 術后 1 年終點事件發生率與藥物對照組無差異[37]，而后者結果卻表明 MitraClip 術后 2 年終點事件發生率明顯低于藥物對照組[38-39]；這兩項研究結果的差異可能歸因于：第一，入選患者基礎情況差異，如心房顫動、BNP、心肌缺血程度或心肌病變時期；第二，研究所在的醫學中心導管技術經驗差異；第三，介入組和對照組之間服用的血管緊張素轉換酶抑制劑 （ACEI ）類或其他新型抗心衰藥物如 LCZ696[40]差異；第四，實際入選人數以及隨訪時間和質量差異。即便兩項權威性研究結果并不完全一致，但其并未否定 MitraClip 帶來的治療效果，同時我們也需要權威的薈萃分析將各研究結果更為客觀綜合地反映。
對于因瓣葉解剖結構問題而不能順利或無法植入 MitraClip 夾閉器的情況，由愛德華公司研發的 Pascal 手術系統可起到很好的替代作用[41]。Pascal 系統工作原理與 MitraClip 基本一致，均是通過股靜脈入路經房間隔穿刺進入左心房，釋放夾閉器夾合前后二尖瓣瓣葉來起到治療作用。不同的是 Pascal 的夾閉器寬而長，且可分別夾合，適用的解剖類型更多，解剖禁忌更少，操作難度也較 MitraClip 小。目前 Pascal 的首次臨床應用研究肯定了其安全性及早期有效性[42]。而 Pascal 系統能否滿足臨床需求仍需要針對 Pascal 長期效果及與 MitralClip 間的比較研究。
除 MitraClip 手術系統外，完全由國內自主研發的 MitraStitchTMSystem 也于近日實現全球首例臨床應用[43]。與 MitraClip 和 Valve Clamp 不同的是，MitraStitch 將人工腱索植入與緣對緣技術相結合，既可修復原發性二尖瓣反流，又可矯治繼發性二尖瓣反流，并且前后葉間距可以根據需求進行調節，避免術后出現二尖瓣狹窄的并發癥。而對于未來 Valve Clamp 和 MitraStitch 能否媲美或趕超 MitraClip 問題的回答仍需更全面嚴謹的臨床研究。同時，由復旦大學附屬中山醫院葛均波院士團隊自主設計轉化的導管二尖瓣緣對緣修復設備 Valve Clamp 也獲得國家專利授權并順利完成臨床前期動物試驗。Valve Clamp 原理與 MitraClip 相似，均基于外科緣對緣技術，不同的是結構上 Valve Clamp 在夾合瓣膜時通過上下臂整體平移而非上臂向下臂擺動擠壓，這樣可獲得更大的瓣膜捕獲空間。而該款導管修復設備已進行人體試驗。
實際工作中尚不缺乏外周血管變異、畸形的患者。這類患者無法采用外周血管介入的方式，需要傳統外科手段將導管送入靶位置。Tiroch 等[44]報道了第 1 例通過胸廓小切口將導管經右上肺靜脈送入下腔靜脈畸形患者的左心房及左心室以完成二尖瓣修復術的案例。此外也有學者通過對右心房直接穿刺將 MitraClip 導管送入左心房內完成二尖瓣修復[45]。尚有學者在 TAVI 術后二尖瓣反流的患者中成功使用 MitraClip 技術糾正反流[46]。
2.2 瓣環環縮術
外科經皮導管二尖瓣瓣環縮減術可分為直接環縮和間接環縮兩大類。直接環縮常見手段是通過導管在瓣環處放置可調節人工瓣環帶使其瓣環直徑縮小達到治療目的，代表性的手術系統是 CardiobandTMSystem，還有如 Mitralign Bient System 在內的其他手術系統。后者成形方式與 Cardioband 相似，但由股動脈入路，可以避免穿刺房間隔[47]；此外如 Quantumcor System 等通過能量設備使瓣環皺縮而達到治療目的。而間接環縮的代表方式有 Monarc，它通過冠狀靜脈竇植入器械包繞并縮小瓣環達到治療目的，但冠狀靜脈竇、二尖瓣瓣環和冠狀動脈回旋支之間常有解剖變異，所以應用較少。本節將主要介紹 Cardioband 手術系統。
CardiobandTMSystem 是由 Valtech Cardio 公司研發并獲歐洲 CE 認證的經導管二尖瓣瓣環成形術。其理念建立在開胸手術中“縮環”技術基礎上。大致流程是在經食管超聲心動圖（TEE）、X 顯影成像的引導下將人工瓣環帶置于心房側后瓣環之上并調整人工瓣環帶的長度，直至糾正二尖瓣反流。文獻[48-49]報道 Cardioband 在中度至重度功能性 MR 伴心力衰竭和射血分數低下的患者中應用的安全性和有效性。而一項關于 Cardioband 術后一年預后的多中心單組臨床研究也于近期肯定了 Cardioband 在減輕反流和改善心功能方面起到較為滿意的作用[50]。Cardioband 優點之一是可與其他經導管修復設備同時或先后使用，譬如 von Bardeleben 等[51]將 Cardioband 與 NeoChord 聯合治療重度反流患者，亦有學者報道將 Cardioband 應用于糾正 MitraClip 術后二尖瓣反流[52]以及糾正重度三尖瓣反流[53]。從目前的使用情況推測，Cardioband 會較 MitraClip 有著更少的術后反流量和更穩定的成形效果。然而 Cardioband 也并非完美。首先 Cardioband 使用的是非完整固定環，有學者認為使用非完整固定環較完整固定環會出現更多的術后反流復發[54]；其次，對于固定環釋放位置尚無統一標準[55]，同時在植入 Cardioband 的過程中會出現錨定裝置脫落的情況[48-49]，這無疑延長了手術時間及難度，也延長操作者的學習曲線，不易于廣泛開展。此外 Cardioband 仍缺乏足夠的循證醫學證據，迫切需要多中心隨機雙盲臨床試驗來充實證據鏈。而一項關于 Cardioband 與指南藥物治療比較的 ACTIVE 研究已在美國開展。目前 Cardioband 大多由股靜脈并穿刺房間隔入路，還未見由外科小切口入路的相關報道。
2.3 人工腱索植入術
傳統外科手術對于腱索過長或斷裂的 Carpentier Ⅱ型患者可使用膨體聚四氟乙烯（ePTFE）為主的人工腱索對脫垂瓣葉再固定。近年來，這一理念也被運用到導管治療中。
NeoChordTMSystem 是目前唯一經美國 FDA 批準的經心尖人工腱索植入設備，其大致流程是通過小切口在心尖處將植入設備放入左心室內，在 TEE 的引導下抓住脫垂瓣葉并植入人工腱索，調整腱索長度后將其固定于心室壁[56]。Rucinskas 等[57]根據 13 例單中心病例數據最早報道了 NeoChord 的安全性及有效性。隨后 Colli 等[58]的研究結果也支持了 NeoChord 短期的有效性及安全性。此外關于 NeoChord 1 年預后的隊列研究也于近期發表[59]，其納入了 213 例 Carpentier Ⅱ型的二尖瓣反流患者，并比較了瓣葉不同解剖類型患者預后的差異，其結果表明 NeoChord 總體來說仍是安全、有效、易操作的治療方式，但瓣葉不同解剖類型患者 1 年預后差異顯著，這也提示我們對于 NeoChord 來說需要一個解剖分類標準來篩選可治療患者。據此，又有學者分析了葉-環指數（leaflet-to-annulus index，LAI）對患者 1 年預后的影響，結果提示 LAI 雖在術后 1 個月時與二尖瓣反流分級不相關，但卻是術后 1 年二尖瓣反流是否小于 1 級的預測因子，可被用來預測經 NeoChord 獲益最大的二尖瓣反流人群[60]。
此外，Colli 等[61]最早將緣對緣技術與腱索植入結合并提出了 NeoChord 腱索-緣對緣技術。在 1 例高風險不適合其他導管治療的病例中，他們使用 NeoChord 設備經心尖同時捕獲前葉、后葉并植入腱索，在 TEE 的引導下調整腱索長度使前后葉同時對合形成雙孔流入道以達到治療作用。該技術的出現同時彌補了 MitraClip 與 NeoChord 的缺點，并出現了 1+1>2 的效果。因為流入道過小會造成二尖瓣狹窄，所以不是每例瓣葉脫垂的患者都適合使用腱索-緣對緣技術，但 Colli 等打開了外科導管多手段結合的新思路[62]。
除 NeoChord 之外，Gammie 等[63]首次報道了成功使用預制的膨體聚四氟乙烯（ePTFE）結節植入裝置（Harpoon TSD-5）完成二尖瓣反流修復的人體臨床經驗。隨后開展的 30 例多中心研究也肯定了 Harpoon TSD-5 短期內的安全性及有效性[64]。這提示 Harpoon TSD-5 設備可能會成為二尖瓣反流手術的重要補充。現有資料表明使用 NeoChord 或 Harpoon 糾正二尖瓣反流短期內安全、有效，但這一類技術仍處于初步階段且操作難度大，尚缺乏可靠及足夠的循證醫學證據。
2.4 其他
除了已有的對瓣葉、瓣環以及腱索進行導管修復，還有學者提出了經導管心室重構術。這是基于對功能性 MR 的病理生理認識而出現的。由于左心室增大繼而瓣環擴大，導致瓣葉閉合不全出現反流。理論上通過恢復左室形態，能縮短二尖瓣瓣環前壁至后壁的距離以減輕二尖瓣反流。其代表的設備有 iCoapsy System。主要的操作步驟在胸壁小切口置入心包導管形成心包間隙，在間隙中使用特殊的輸送系統在心室前后外壁植入墊片，并用人工腱索穿左心室腔將前后墊片收緊調整心腔大小，可在縮小二尖瓣環的同時改善左心室功能障礙。該項技術雖然在動物實驗上取得了不錯的效果[65]，但缺乏人體上應用的數據，安全性和有效性無法驗證。
3 不足與展望
瓣膜疾病的經導管治療不論是對醫生還是對患者都極富有吸引力，因為它對醫患雙方來說意味著較少的并發癥和較短的住院時間，尤其對于傳統手術高風險的患者，這些治療方式起到挽救生命的作用。首先在標準上，與傳統手術相比，TMVRe 尚待完善，譬如患者入選標準和反流糾正程度標準。其次在證據上，現有的臨床數據已推動 MitraClip 的進一步開展，并且多數學者認為 MitraClip 所能做的不僅是簡單的瓣葉成形，更是對二尖瓣復合體的治療；相較于 MitraClip，其他新技術新設備大多缺乏可靠的循證醫學證據，對于患者長期預后尚不清楚。再次在技術上，穩定二尖瓣瓣環是預防反流復發的關鍵，未來能否將 Cardioband 與其他導管修復設備結合，在穩定瓣環的同時進行其他類型修復并帶來更多的臨床獲益？未來能否將外科醫生導管手術視野由二維 X 線熒光屏或超聲圖像轉變為血管內或心腔內的三維立體結構，從而簡化手術流程并為患者帶來更安全有效的導管治療？最后在突破上，隨著因缺血性心肌病而致的繼發性二尖瓣反流患者數量逐年上升，我們需要打破傳統尋找新的治療理念，譬如在已有的導管技術基礎之上結合相關材料學在心肌力學支持方面的研究成果，更安全有效地解決繼發性二尖瓣反流問題。