先天性心臟病是指胚胎發育時期由于心臟及大血管的形成障礙或發育異常或出生后本應自動關閉的通道未能閉合，導致心臟或胸腔內大血管實體性結構或者功能意義上的異常。近幾年來逐步提出了新的更加廣泛的定義即結構性心臟病。結構性心臟病狹義上指的是心臟內解剖結構異常所致的心臟病理、生理變化，其中就包括先天性心臟病。幾十年前，先天性心臟病被認為是一種兒科疾病，因為大多數嚴重病變的患者很少存活到成年。由于近幾十年來超聲心動圖、麻醉、重癥監護，經皮介入尤其是心臟手術方面的重大進展，兒童先天性心臟病的治療和干預策略有了很大改善，曾經在兒童時期致命的缺陷現在可以被成功修復或減輕。由于這些成功，90% 以上的先天性心臟病患者有望生存至成年，這就導致了一個新的人群，即患有先天性心臟病的成年患者出現了。成人先天性心臟病患者不同于兒童，肺動脈高壓導致的右心衰竭最終進展為全心衰竭，艾森曼格綜合征的出現導致嚴重的紫紺和病情的惡化。目前機械輔助循環支持裝置和心或心肺聯合移植技術的不斷進步，提高了終末期成人先天性心臟病心力衰竭患者的生存率。妊娠患者心血管事件的高發需要綜合多學科的團隊護理，并對分娩進行早期協調規劃包括早期妊娠相關風險咨詢、密切監測患者心臟功能和定期對胎兒掃描評估。產前產后一體化診療模式以及胎兒宮內治療技術的開展通過胎兒時期的干預從源頭上降低了成人先天性心臟病的發病率。其它如心律失常、感染性心內膜炎、腦血管意外事件、其它內科基礎代謝性疾病等并發癥也對未來的診治提出了挑戰。現對成人先天性心臟病患者的發病率及流行病學、肺動脈高壓和終末期心力衰竭等并發癥以及產前產后一體化診療模式和胎兒宮內治療進行論述總結。
引用本文： 田苗, 張勇, 陳寄梅. 成人先天性心臟病的現狀與未來. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(6): 590-600. doi: 10.7507/1007-4848.201810056 復制
先天性心臟病（congenital heart disease）是指胚胎發育時期由于心臟及大血管的形成障礙或發育異常或出生后本應自動關閉的通道未能閉合，導致心臟或胸腔內大血管實體性結構或者功能意義上的異常[1-2]。近幾年來在心血管領域逐步提出了新的更加廣泛的定義即結構性心臟病（structural heart disease），泛指任何先天性或獲得性的以心臟和大血管解剖結構異常為主要表現的心臟疾病，包括傳統意義上的先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病和心臟腫瘤等。從狹義上來講，結構性心臟病是指心臟內解剖結構異常所致的心臟病理、生理變化，包括各種先天性心臟病如室間隔缺損、房間隔缺損、法洛四聯癥等，瓣膜性心臟病如二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣和肺動脈瓣狹窄和關閉不全以及肥厚性梗阻型心臟病、擴張型心肌病等心肌疾病，其顯著特征是存在心臟解剖和結構上的缺陷[3]。幾十年前，先天性心臟病被認為是一種兒科疾病，因為大多數嚴重病變的患者很少生存至成年[4]。由于近幾十年來超聲心動圖、麻醉、重癥監護，經皮介入尤其是心臟手術方面的重大進展，兒童先天性心臟病的治療和干預策略有了很大改善，曾經在兒童時期致命的缺陷現在可以被成功修復或減輕，由于這些成功，90% 以上的先天性心臟病患兒有望生存至成年，成人先天性心臟病患者的數量現在超過了兒童先天性心臟病患者[5-8]。這導致一個新的人群，即先天性心臟病的成年患者出現[7]。40 年前，85% 的患者會在兒童時期死亡，而今天，至少 85% 或者更多患者，預計會進入成年期，成人先天性心臟病的患病率為每 1 000 位成人 3～6 例。一項系統性回顧分析表明成人先天性心臟病的患病率大約是每百萬成年人 3 000 人[4]。挪威的一項研究[9]表明，復雜先天性心臟病患者在 16 歲之前的存活率從 1971 年的 62% 提高到 1990～2011 年的 87%（圖 1），并且隨著治療護理的改善，估計每 1 000 萬居民中患有先天性心臟病的成年人將最終增加到 75 000 人（圖 2）。一項來自加拿大魁北克從 1987 年 7 月至 2005 年 6 月的研究[10]表明：在嚴重先天性心臟病患者中，死亡年齡中位數從 1987～1993 年的 2 歲（IQR：1～13 歲）增加到 1999～2005 年的 23 歲（IQR：1～56 歲）（P<0.001），1987～1988 年先天性心臟病患者中 49.0% 的死亡發生在 20 歲以下，而 2004～2005 年只有 9.3% 的死亡發生在 20 歲以下。人口流行病學的研究表明，成年先天性心臟病患者的數量已經趕上了兒童嚴重先天性心臟缺陷患者的數量[11]。成人先天性心臟病患病率逐漸上升的原因可以歸為以下幾點：（1）以前由于手術技術和材料的限制，許多復雜畸形不能被矯正或者修復，20 世紀 50 年代引入體外循環后，對先天性心臟病患者進行了大規模的心內修復，隨后長期生存率顯著提高[7]。胎兒超聲心動圖技術的發展為了解先天性心臟病在子宮內的演變提供了一個窗口，在胎兒時期的干預有可能改變先天性心臟病的進程[12-13]。（2）在復雜先天性心臟病手術治療中，常常由于患兒術前病情嚴重，不能耐受一期根治術。這時，往往需先行姑息性手術以減輕癥狀，改善生活質量，待一般情況改善后，再行二次手術[14]。這就導致一些患者需要在成年以后面臨第二次手術。（3）大多數手術仍然是修復性的，而不是根治矯正性的，許多患者即使進行了早期矯正甚至完全修復后，對于在初次手術時無法修復或修復后的殘留缺陷，未來仍有面臨進一步心臟手術的可能，并可能出現遠期并發癥和過早死亡的風險[15-17]。法洛四聯癥患者的治療效果在手術修復后有了顯著的改善。肺動脈瓣反流是一種常見的修復后遺癥，可在數十年內得到良好的耐受。然而，眾所周知，它有長期的不利影響，包括運動不耐受，進行性右心室擴張和功能障礙，室性和房性心動過速，充血性心力衰竭，心臟猝死等[18]。這些患者可能會因更換肺動脈瓣面臨再次手術。大動脈轉位（TGA）患者在兒童時期經大動脈調轉術（Switch 手術）治療后可以獲得良好的效果，不幸的是，相當多的患者在未來可能因為右心室流出道梗阻（RVOTO）需要重新介入和手術治療[19]。主動脈縮窄占所有先天性心臟缺陷的 10%，經修復后修復部位的再狹窄和動脈瘤樣擴張被認為是修復后的并發癥，而且并不罕見，通常需要重新干預[20]。
圖1
挪威 1971～2011 年先天性心臟缺陷死亡率
圖2
成人先天性心臟病人口增長預期
正因為成人先天性心臟病獨有的病理生理特點，在診斷治療處理并發癥及預后方面不同于兒童，因此我們更多地關注成人先天性心臟常見合并癥的處理，以總結其規范化的處理原則，以期延長患者壽命和提高生存質量。本文將從以下幾個方面來介紹成人先天性心臟病相關的一些常見合并癥的發病情況以及處理原則。
1 成人先天性心臟病相關性肺動脈高壓
肺動脈高壓是一種進行性的肺部疾病，患者靜止平臥位時平均肺動脈壓>25 mm Hg，其特點是肺血管壓力升高，導致右心衰竭和過早死亡[21-22]。肺動脈高壓分為原發性和繼發性。原發性肺動脈高壓是一種無明顯的病因（如左心瓣膜病、心肌疾病、先天性心臟病和任何臨床重要的呼吸道、結締組織或慢性血栓栓塞疾病等），并以肺動脈壓力持續升高為特征的疾病[23]。繼發性肺動脈高壓通常可歸因于心臟或肺實質的結構或功能異常，比如：慢性阻塞性肺疾病（COPD）、結締組織病（肺纖維化）、肺栓塞、左心室功能障礙等[24]。
成人先天性心臟病患者發生肺動脈高壓的風險更高[25]。近一半（44%～47%）的成人先天性心臟病患者合并限制性肺疾病，其中 89% 在 Fontan 修復后，76% 合并法洛四聯癥[26-27]。肺動脈高壓的臨床表現是非特異性的，包括勞力性呼吸困難、疲勞、胸痛和暈厥[28]。毛細血管后肺動脈高壓常見于成人先天性心臟病患者，與瓣膜或心肌疾病或肺靜脈狹窄有關，由先天性心臟病引起的毛細血管前肺動脈高壓也很常見，影響 3% 的患者[29]。艾森曼格綜合征是先天性心臟相關性肺動脈高壓患者的極端表現，表現為嚴重的肺血管疾病，導致左向右分流和紫紺的逆轉[15]。總的來說，6% 的左向右分流患者，最常見的是室間隔缺損患者，最終會發展成艾森曼格綜合征[4]。目前美國有 100 多萬成年人患有先天性心臟缺陷，估計有 10% 患有肺動脈高壓，而未修復的患者中有多達 30% 患有肺動脈高壓。在這類患者中，有近 50% 的人會發展成艾森曼格綜合征，這種疾病會導致右向左的分流、嚴重的紫紺和隱匿性惡化[30]。
現在一般的治療措施包括支持性治療、靶向肺動脈高壓藥物治療以及介入和手術治療。當出現心力衰竭時選擇如呋塞米等利尿劑、血管擴張劑、洋地黃類藥物對癥支持治療[31]。肺動脈高壓患者應避免吸煙、從事體力活動、長時間停留高海拔地區以及妊娠等，低氧患者可給予持續低流量吸氧改善癥狀。肺動脈高壓患者易患肺炎，建議接種流感和肺炎球菌性肺炎疫苗[32]。臨床經驗表明，對液體負荷超載的右心衰患者使用利尿劑治療有明顯的癥狀益處，利尿劑的選擇和劑量由醫生決定[33]。醛固酮拮抗劑的加入應考慮血漿電解質水平，使用利尿劑時應監測患者的腎功能和血液生化，以避免低鉀血癥和血容量降低導致腎前性腎衰竭[32]。在特發性肺動脈高壓中，地高辛已被證明能顯著改善心排血量[34]，但其長期使用療效還不是很清楚。鐵缺乏在肺動脈高壓患者中很常見，發現缺鐵應尋找潛在原因并考慮補鐵治療[32]。鈣離子通道拮抗劑的選擇是基于患者的基礎心率，相對心動過緩傾向于硝苯地平和氨氯地平，相對心動過速傾向于地爾硫卓[32]。在肺動脈高壓患者的血漿和肺組織中都證實了內皮素系統的激活[35]，可選用內皮素受體拮抗劑如安倍生坦、波生坦、馬西替坦治療。由于肺血管含有大量的磷酸二酯酶-5（PDE-5），可以使用磷酸二酯酶-5 抑制劑（PDE-5i）如西地那非，他達拉非和伐地那非擴張肺血管[36]，改善臨床癥狀。同時可以使用前列腺素及其類似物如貝前列素、依前列醇起到擴張血管、抗血小板聚集、保護內皮細胞、抗增殖的作用[37]。除此之外可以選擇心內干預措施，通過球囊房間隔造口術（BAS）在心房內建立右向左分流通道以減低右心室壓力負荷，增加左心室前負荷和心輸出量[38-39]。針對嚴重肺動脈高壓靶向治療的出現減少并延遲了計劃肺移植患者的轉診[40]，但當患者確定出現嚴重肺動脈高壓且靶向治療無效時，治療方案通常僅限于姑息性措施或經高度選擇病例的肺或心肺聯合移植[41]。
2 成人先天性心臟病合并妊娠的處理
隨著醫療水平的進步，大多數患有先天性心臟病的女性可以生存至生育年齡。妊娠是先天性心臟病人群的一個重要問題，因為潛在的先天性心臟病可能會給母親和胎兒帶來額外的風險，在患有先天性心臟病并懷孕的成年婦女中，妊娠和分娩期間的不良心血管事件比一般人群更容易發生，特別是在患有復雜先天性心臟病或肺動脈高壓的婦女中。妊娠合并先天性心臟病的并發癥包括高血壓、心力衰竭和心律失常，但它們在不同形式的先天性心臟病中的流行情況尚不清楚[42-43]。除此之外，成人先天性心臟病患者在妊娠期間血栓栓塞的風險增加，黃體酮水平升高導致化學誘導的過度通氣，雌激素分泌增加導致動脈壁脆性增加[44]，這些都會增加妊娠期間心血管事件發生的風險。成人先天性心臟病合并妊娠分為以下幾種情況：（1）患者既往有先天性心臟病并且已經進行了外科的矯治，現可以正常妊娠。除了孤立的動脈導管未閉外，所有先天性心臟缺陷患者在修復后都會遇到不同程度的長期問題，經修復的動脈導管未閉、房室間隔缺損等在沒有心室功能受損、殘余缺損或肺動脈高壓的情況下，發生妊娠相關并發癥的風險較低[45]。房室間隔缺損（AVSD）要復雜得多，臨床結果也不盡相同，如果有心室功能受損、嚴重的房室瓣膜反流或無法控制的心律失常，則不能很好地耐受妊娠[46]。法洛四聯癥心內修復后，母胎結局取決于心臟功能級別、左室功能、肺動脈高壓程度、心律失常程度，最重要的是右室功能受損后肺反流的嚴重程度[47-48]。（2）患者既往有先天性心臟病需要進行分期或姑息手術治療導致只進行了部分的外科矯治，現妊娠。這部分患者成年后可能會面臨再次心臟缺陷矯治的風險，可能會因此終止妊娠或矯治后再妊娠。（3）患者妊娠后發現患有先天性心臟病。患有未修復的室間隔缺損的女性子癇前期的發病率更高[49]，同樣在未修復房間隔缺損的情況下，伴有左向右心內分流的女性子癇前期風險更高[50]。
對于成人先天性心臟病合并妊娠的患者應提供全面評估后的咨詢，最好是在懷孕前或懷孕早期進行[51]。有多種影像學方法可用于評估已知或疑似心臟病的孕婦。經胸和經食管超聲心動圖是一種安全、快速和有用的診斷工具，是評價孕婦心室功能、瓣膜心臟病、先天性心臟病、主動脈結構功能和心臟血流動力學的首選研究。心臟磁共振可以對特別是主動脈疾病和復雜的先天性心臟病進行成像[52-53]。所有妊娠期心力衰竭患者均需住院臥床休息，醫學治療包括限制鹽液、使用降低容積負荷的利尿劑和減輕后負荷的抗高血壓治療，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）可以誘導胎兒無尿，肺發育不全和顱骨畸形，特別是在第二期和第三期使用，因此，它們在懷孕期間是禁忌的[51, 54]。當出現心律失常時，β 受體阻滯劑或地高辛是首選，后者可用于心房顫動患者。心電復律是所有藥物難治性產婦心律失常的首選治療方法，可在懷孕期間安全進行[55]。對于心動過緩患者，必要時應植入心臟起搏器并將輻射控制在最低限度[53]。當妊娠期間心功能惡化或妊娠前心臟狀況不明或被低估時，可進行介入治療。在緊急情況下，介入治療程序是合理的。超聲引導和腹部屏蔽有助于限制胎兒暴露于可接受劑量的輻射[56]。只有當所有其他治療方法（藥物和經皮介入）都失敗時，才應該在懷孕期間進行心臟手術。術中低血壓和低體溫、栓塞并發癥、胎盤灌注不足和早產會導致 14%～33% 的胎兒死亡或 20% 的產婦死亡[57]。
如果紫紺型先天性心臟病被認為在生存率相適應的情況下不適用于根治性手術修復，那么未修復的紫紺型先天性心臟缺陷患者可能會進入成年期，如沒有嚴重癥狀而無需手術治療，許多患有這種心臟疾病的婦女希望懷孕，這就導致了孕婦和胎兒出現并發癥的高風險[58]。母體并發癥如心律失常、血栓栓塞事件和死亡與紫紺型先天性心臟病有關，胎兒并發癥包括胎齡小、流產和早產。繼續懷孕的紫紺型先天性心臟病患者需要多學科的團隊護理，并對分娩進行早期協調規劃。這些患者的管理包括早期咨詢妊娠相關風險，密切監測其心臟功能和定期對胎兒掃描評估。這些患者麻醉的選擇需要細致規劃，以在全身和肺部血管阻力之間達到良好的平衡，確保從右向左的分流變化最小[59]。妊娠是先天性心臟病合并肺動脈高壓的禁忌證，因為盡管進行了現代治療，懷孕的風險仍然很高[60-61]。妊娠會由于血小板聚集增加、纖維蛋白原和凝血因子濃度增加以及增大的子宮對靜脈回流的損害而導致高凝狀態。這可能增加肺血管血栓形成以及周圍靜脈血栓形成導致肺栓塞的風險，進一步加重或引起妊娠期肺動脈高壓[62]。先天性心臟病合并肺動脈高壓尤其是艾森曼格綜合征患者，由于妊娠期間全身血管阻力下降，右向左分流增加，動脈血氧飽和度下降，應建議不要懷孕[60]。當懷孕繼續進行時，由中心專家組成的多學科小組進行管理并建議終止妊娠是必要的[51, 62]。有機械心臟瓣膜的孕婦必須進行有效抗凝，口服抗凝劑提供了最好的母體抗血栓保護，但它們的使用可能與明顯的胎兒畸形和妊娠失敗風險相關。相比之下，肝素衍生物降低了胎兒損傷的風險，但增加了母親瓣膜血栓形成的風險，在妊娠期間推薦使用維生素 K 拮抗劑治療血栓栓塞風險最大的患者，并依賴于心臟和產科護理團隊之間密切的多學科合作[63]。
3 成人先天性心臟病常見合并癥的處理
3.1 心律失常
心律失常是先天性心臟患者中最常見的長期并發癥。無論是房性還是室性心律失常患者的治療都是一個日益嚴峻的問題，而且它們通常與發病率和死亡率的增加有關[7, 64]。一項研究表明，1998～2006 年，美國行緊急治療的成人先天性心臟病患者中被診斷為心律不齊的例數增加了 112%[65]。成人先天性心臟病患者易發生心律失常的原因是先天性心臟病的潛在病史、長期血流動力學改變以及手術干預[15]。最常見的相關病變是主動脈狹窄、二尖瓣畸形和未修復的單心室[66]。在法洛四聯癥中，多達 1/3 的患者在成年后出現癥狀性房性心律失常，10% 的患者出現嚴重的室性心律失常，5% 的法洛四聯癥患者需要植入起搏器以治療外科獲得性房室傳導阻滯或竇房結功能障礙，在大動脈轉位修復術后的 20 年里，60% 的患者會出現竇性心律不齊[67-68]。在過去的幾十年里，成人先天性心臟病患者心律失常的管理經歷了一個重大的變化，從保守的主要是藥理學的方法，到介入技術，如導管消融；到設備植入如起搏器，植入式心臟復律除顫器。這些策略的長期療效取決于患者的血流動力學狀態和心律失常的類型，同時取決于潛在的心臟缺陷和任何之前接受的手術。藥物和心電復律是治療快速心律失常的前沿方法，個性化血栓預防在急性和長期治療中起著重要作用，在室性心動過速的長期治療中，導管消融術似乎比藥理學方法有更好的效果。外科手術，包括心律失常手術（如 Fontan 轉換手術），可以改善心律失常并且可以在先天性心臟病修復或緩解時同時進行。對于有癥狀的心律失常患者，如竇房結功能障礙，通常需要起搏器植入，在室性心律失常的治療中，導管消融術的應用也越來越多[69-70]。
3.2 感染性心內膜炎
修復或未修復的先天性心臟病患者有相當大的風險發生感染性心內膜炎[41]。成人先天性心臟病患者感染性心內膜炎的發病率（每年在 1 000 例患者中就會有 1.1 例）是一般人群的 20 倍，復發率為 12%[71-72]。先天性心臟病患者在成長過程中，可能會因持續性紫紺、大量可增加感染機會的物品的植入、殘余缺損導致血液湍流、需要預防或治療性使用抗生素等原因而罹患感染性心內膜炎[7, 73]。鏈球菌依然是感染性心內膜炎最常見的致病菌，其次是葡萄球菌。由于這一人群需要越來越多的侵入性手術和住院治療，由葡萄球菌而不是鏈球菌感染引起的病例有增加的趨勢[74]。細菌會沉積在那些血流動力學發生改變（層流變為湍流）的地方，最常見的是在瓣膜上形成贅生物，導致瓣膜關閉不全或者狹窄從而影響心臟功能，嚴重的會導致心功能衰竭。贅生物脫落形成栓子隨血液進入循環系統中，可能會造成相應器官的栓塞。具體抗生素治療的選擇是基于病原體微生物及其抗生素敏感性，以及所涉及的瓣膜是生物的還是非生物的[75]。感染性心內膜炎患者的抗凝治療存在爭議，尤其是有機械瓣膜的心內膜炎患者。一般來說，對于最近發生中樞神經系統栓塞事件的金黃色葡萄球菌機械瓣膜心內膜炎患者，抗凝至少應該在患者抗生素治療的前兩周停止[75]由于抗菌素和心臟外科治療的進展，也或許是由于提高了早期診斷和認識，心內膜炎的總死亡率已經下降到 10%[76]。Kang 等[77]的研究表明，與常規治療相比，早期手術通過有效減少感染性心內膜炎和大面積贅生物患者的全身性栓塞風險，顯著降低了患者死亡的風險[77]。
3.3 腦血管意外事件
雖然先天性心臟病患者腦血管意外事件的發生率較低，但在同等年齡的對照組人群中，這一發生率是預期的 10～100 倍，風險最高的是那些患有先天性心臟病合并紫紺病變的患者，其患病率比平均水平高出 10 倍以上[78]。在成人先天性心臟病人群中，卒中可能與右向左分流的反常栓塞、既往姑息性和糾正性手術、感染性心內膜炎、青紫型心臟缺陷或血流動力學改變以及卒中的獲得性危險因素有關[79]。Lanz 等[79]的研究表明與一般人群相比，55 歲以下缺血性卒中發生率約為 9～12 倍，55～64 歲缺血性卒中發生率約為 2～4 倍；出血性卒中發生率為 5～6 倍（55 歲以下）和 2～3 倍（55～64 歲之間）。在成人先天性心臟病患者中，每 11 例男性和每 15 例女性中就有 1 例在 18～64 歲經歷過卒中。卒中的發病率比一般人群要高得多，特別是在年紀較輕的人群中。缺血性卒中最重要的預測因子是心力衰竭、糖尿病和近期心肌梗死。還需要進行更多的研究來觀察成人先天性心臟病的治療進展是否會降低卒中發生率[79]。
3.4 腦膿腫
腦膿腫是先天性心臟畸形患者的嚴重并發癥，絕大多數病例局限于紫紺型先天性心臟病，如法洛四聯癥和大血管轉位，年齡分布高峰出現在兒童時期[80]。由于紫紺型先天性心臟病患者右向左分流導致化膿性微栓子繞過肺循環，避開正常的肺毛細血管過濾，從而直接進入大腦循環，類似的現象也可能發生在肺動靜脈畸形[81]。腦膿腫的最佳治療包括大劑量腸外抗生素和神經外科引流，在立體定向引導下抽吸和引流膿腫，既有利于診斷，也有利于治療。完全切除細菌性膿腫通常適用于多房性膿腫或經立體定向失敗的膿腫[81]。
3.5 心血管系統的獲得性疾病或其他系統的基礎代謝性疾病
同兒童先天性心臟病患者相比不同的是，隨著成人先天性心臟病患者年齡的增大，除先天缺陷帶來的慢性問題外，一些心血管系統的獲得性疾病或其他系統的基礎代謝性疾病會逐漸出現。年齡大的先天性心臟病患者可能發展為獲得性心血管疾病，如冠心病、高血壓、高脂血癥和糖尿病等[15]。這可能會對異常的心肌解剖和生理產生額外的影響，增加心室功能障礙、心律失常和心力衰竭的風險。據報道，在成人先天性心臟病人群中，高血壓的患病率為 19%～35%，在已知合并冠心病的患者中高達 55%[82-85]，有主動脈縮窄病史的患者一生中發生高血壓的風險顯著增加[6]。患有先天性心臟病的肥胖成年人比未患有先天性心臟病的肥胖成年人更容易出現代謝綜合征[86]。那些發生紫紺的成人先天性心臟病患者可能會因為血氧含量較低導致胰島 β 細胞缺氧從而引起胰島素分泌不足造成糖尿病的產生。運動不耐受和耗氧量降低在成人先天性心臟病患者中是普遍的，特別是在復雜先天性心臟病患者中[42]，這樣會因運動量減少導致肥胖。對于成人先天性心臟病合并基礎代謝性疾病的患者應給予常規降血脂藥物治療，如伴隨高血壓則建議使用降壓藥控制血壓在正常范圍內，對于肥胖患者在可耐受的情況下建議增加運動量并且控制飲食和改善飲食結構。糖尿病患者給予口服或皮下注射胰島素治療。
3.6 心理障礙
許多成人先天性心臟病患者除了身體狀況外，還會出現心理障礙，如相當比例（9%～30%）的抑郁癥[87]。成人先天性心臟病患者發生創傷后應激障礙的風險增加，且抑郁癥狀是與創傷后應激障礙密切相關的因素之一，創傷后應激障礙也與最近1年的心臟手術密切相關[88]。除了對成人先天性心臟病本身和并發癥的治療外，這些患者所表現出來的焦慮和（或）抑郁癥狀在生活質量、醫療保健使用和預后方面的嚴重影響，強調滿足患者的心理社會需求也是充分照顧患者的重要組成部分[5]。
4 終末期成人先天性心臟病治療現狀
晚期心力衰竭的特征，如心室功能障礙，神經激素激活，功能能力受損以及需要利尿劑治療和（或）住院治療的液體潴留，都存在于越來越多的成人心衰患者中[11, 64, 89-90]。臨床表現為由于心臟不能向器官和組織輸送足夠的血量而引起的癥狀（如呼吸困難、周圍水腫）和體征（如肺泡羅音、中心靜脈壓增高）的結合[91]，同時伴有心源性惡病質、心律失常、肺動脈高壓、肝硬化和門靜脈高壓[92]。成人先天性心臟病合并心力衰竭患者的增加反映了終末期疾病需要高級治療的患者數量的增加，成人先天性心臟病患者心臟移植轉診日益增多[93]。在過去的 20 年里，接受成人先天性心臟病原發性心臟移植手術的成年人人數穩步增加[94-95]。成人終末期先天性心臟病和肺動脈高壓的治療方案包括肺移植、心肺聯合移植和基礎先天性心臟病病灶的聯合修復。復雜的心臟缺陷患者不建議聯合修復，因為延長手術時間和心肌缺血會增加左室舒張末期壓力和新移植肺的肺水腫[96]。心臟移植后，成人先天性心臟病患者因出血、腎功能衰竭和多器官功能衰竭而死亡的幾率更高[94]。終末期先天性心臟病的評估包括心臟移植資格的評估、成人先天性心臟病和心衰并發癥的鑒定以及對惡性心律失常和心源性猝死造成過早死亡的預防。盡管存在獨特的心衰病理生理特征和合并癥，但對于復雜成人先天性心臟病的成人心臟移植尚無明確的指導原則[92]。
5 成人先天性心臟病的治療展望
目前，植入機械輔助循環裝置仍然是治療先天性心臟病晚期心衰的唯一選擇，機械輔助循環作為晚期心衰的成人先天性心臟病患者過渡到心臟移植的橋梁在成人先天性心臟病中的應用仍相對較新，關于機械輔助循環裝置類型的選擇和最佳應用時間的資料較少[97- 98]。心室輔助裝置已被證明可以改善成人難治性心力衰竭的總體生活質量，從歷史上看，由于患者的大小、解剖復雜性、多器官功能障礙以及包括收縮期和舒張期功能障礙在內的復雜生理因素，心室輔助裝置的使用并沒有擴展到先天性疾病患者[99]。患有終末期心衰的先天性心臟病患者如果有殘留病灶則需要處理以便放置心室輔助裝置或雙心室輔助裝置，與單純的心肌病患者相比，其死亡率和發病率明顯不同[100]。由于機械循環支持裝置是根據左心室的形態學設計的，心臟在胸部的位置，患者的早期修復和殘余分流的存在都可能使裝置的放置和療效復雜化。鑒于設備定位的重要性，利用 3D 打印技術打印圍手術期三維心臟模型可能會有一些好處[98]。有必要采用新的治療方法來預防終末期疾病的發生，使用基因組測序和蛋白質組學創造了一個完善我們對患者分類理解的機會，并可能通過描繪新的生物標記物來識別有最大風險負面結果的患者。基因組學和新的臨床評價方法可能會使我們更好地了解這一異質性人群的心力衰竭機制，從而為新的醫學治療發展奠定基礎，下一代機械輔助循環支持裝置的開發可能為所有成人先天性心臟病晚期患者帶來希望[98]。與非先天性心臟病患者相比，先天性心臟病患者可能不會優先接受器官捐贈[101]，在確定合適的捐贈器官時，器官的選擇和獲取也是重要的因素，受者因解剖原因通常需要更長的供體組織和血管來重建[102]。成人先天性心臟病的晚期心衰很常見，如果不進行移植，預后很差。雖然這些患者在考慮心臟移植或機械循環支持時存在重大挑戰，但越來越多的文獻表明，移植和機械循環支持可以安全有效地用于改善精心挑選的患者的發病率和生存率。適當的患者選擇和多學科的協作護理對這些患者的最佳管理至關重要。在成人先天性心臟病學、先天性心臟手術、成人心臟移植和機械循環支持方面具有專業知識的從業人員的定期輸入對亞專業交流至關重要。應考慮到成人先天性心臟病晚期心衰的非典型表現，并在需要時盡早轉診進行移植評估和啟動機械循環支持[101]。
胎兒先天性心臟病可能在懷孕期間進展，導致不可逆轉的心肌或肺損傷。胎兒心內干預的基本原理是改變胎兒血流動力學，防止繼發性損害，改善母親和胎兒在可接受風險下的長期預后[103]。1991 年，倫敦的一個研究小組首次嘗試通過擴張狹窄的主動脈瓣來進行胎兒心內干預[104]。如今，隨著小兒心臟外科手術、小兒心臟重癥監護、小兒心臟病學等方面的成就，胎兒和產后生存不再是主要問題，取而代之的是發病率和遠期預后的改善[103]。通過產前產后一體化診療模式以及適當的胎兒宮內干預措施可以從源頭上減少成人先天性心臟病的發病率。先天性心臟病的產前診斷對于受累胎兒合并癥的調查、預后、為產后管理做準備和父母選擇是否繼續懷孕至關重要，對于特殊的心臟病變，包括大動脈轉位、主動脈縮窄和左心發育不全綜合征，產前診斷可以改善預后。先天性心臟病的產前診斷在大多數情況下為產后干預的準備打下基礎，在少數情況下（主要是嚴重的左心損傷），可以考慮進行胎兒心臟介入治療[105]。主動脈瓣狹窄合并左心發育不全綜合征是先天性心臟病的一種形式，胎兒宮內介入治療的目的是通過球囊擴張狹窄的主動脈瓣改善左心功能和左心血流，扭轉對左心結構的持續損傷最終達到促進左心生長并防止左心發育不全綜合征的進展[12]。產前產后一體化診療模式，可以早期診斷先心病，并根據實際情況做出醫學建議，有利于優生優育；產前產后一體化診療模式，便于掌握先天性心臟病患嬰，特別是重癥患嬰的最佳治療時機，提高療效，降低病死率。此外，產前產后一體化診療模式可能有利于降低先天性心臟病患嬰的治療費用。協調好產科、新生兒科、麻醉科、心兒科、心臟外科、醫學影像科等多個科室的合作，是能否體現產前產后一體化診療模式優勢的關鍵[106]。
我中心（廣東省心血管病研究所）在國內首次形成先天性心臟病病因流行病學、產前干預和產后治療相互銜接的三級防治體系。建立了覆蓋廣東全省的先心病防治網絡，制定了國內首個胎兒心臟病超聲檢查技術規范；首創產前產后一體化診療模式的臨床應用，制定了國內首個胎兒先天性心臟病產前咨詢規范；建立了與國際接軌的先天性心臟病手術數據評價系統，實現了先天性心臟病外科手術質量控制與評價標準國際化。首次在我國進行大樣本人群（121 萬）前瞻性流行病學研究，明確了先心病發病水平、發病趨勢及亞型特點；通過病例對照研究 11 500 例，闡明了我國人群先心病的環境危險因素及人群特點。在國際上首次成功開展產時胎兒心臟外科手術，拓展了產時外科手術的適用范圍；在國內首次成功開展胎兒心臟介入治療，實施肺動脈瓣球囊擴張術治療復雜心臟畸形。應用影像學新技術，創新外科術式，優化治療策略，提高復雜先天性心臟病外科治療水平，從源頭上降低了成人先天性心臟病的發病率。
6 總結
在過去的 50 年里，成人先天性心臟病的情況發生了巨大的變化。由于診斷、經皮介入、手術和護理方面的巨大進步，患者人口已經擴大，外科死亡率正在下降，預期壽命將進一步增加。這些成功的另一面是晚期并發癥的增加，需要再次手術、經皮介入和植入設備以降低晚期發病率和死亡率。臨床研究的改進，包括試驗、干預研究和大量的患者注冊，改變了我們的治療方法，使其更有證據支持[10]。未來的一段時間，處理心臟疾病以外的并發癥我們還面臨著許多的挑戰，雖然新的藥物和手術技術對于并發癥的處理帶來了不錯的效果，但還有一些如終末期心力衰竭等嚴重并發癥還有待于我們研究出更好的處理方法，更加完善的機械輔助循環裝置的研發延長了終末期心力衰竭和等待心臟移植的患者的壽命。對于妊娠患者建立的產前產后一體化診療模式有助于從源頭上減少成人先天性心臟病的發病率。此外，對于成人先天性心臟病患者的終身隨訪也需要普及，并將這些數據納入統一的數據庫。對于成人先天性心臟病專科醫生的專業化培訓和成人先天性心臟病治療中心和數據庫的建立也至關重要。這一領域的未來很可能會進一步發展為以團隊為基礎的管理方式、卓越的護理中心并且關注他們的心理健康、就業能力和社會關系[42]。綜上所述，成人先天性心臟病是一門新興的、正在穩步增長的專科，未來幾年患者數量及相關心臟工作以及面臨的挑戰將繼續增加。
先天性心臟病（congenital heart disease）是指胚胎發育時期由于心臟及大血管的形成障礙或發育異常或出生后本應自動關閉的通道未能閉合，導致心臟或胸腔內大血管實體性結構或者功能意義上的異常[1-2]。近幾年來在心血管領域逐步提出了新的更加廣泛的定義即結構性心臟病（structural heart disease），泛指任何先天性或獲得性的以心臟和大血管解剖結構異常為主要表現的心臟疾病，包括傳統意義上的先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病和心臟腫瘤等。從狹義上來講，結構性心臟病是指心臟內解剖結構異常所致的心臟病理、生理變化，包括各種先天性心臟病如室間隔缺損、房間隔缺損、法洛四聯癥等，瓣膜性心臟病如二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣和肺動脈瓣狹窄和關閉不全以及肥厚性梗阻型心臟病、擴張型心肌病等心肌疾病，其顯著特征是存在心臟解剖和結構上的缺陷[3]。幾十年前，先天性心臟病被認為是一種兒科疾病，因為大多數嚴重病變的患者很少生存至成年[4]。由于近幾十年來超聲心動圖、麻醉、重癥監護，經皮介入尤其是心臟手術方面的重大進展，兒童先天性心臟病的治療和干預策略有了很大改善，曾經在兒童時期致命的缺陷現在可以被成功修復或減輕，由于這些成功，90% 以上的先天性心臟病患兒有望生存至成年，成人先天性心臟病患者的數量現在超過了兒童先天性心臟病患者[5-8]。這導致一個新的人群，即先天性心臟病的成年患者出現[7]。40 年前，85% 的患者會在兒童時期死亡，而今天，至少 85% 或者更多患者，預計會進入成年期，成人先天性心臟病的患病率為每 1 000 位成人 3～6 例。一項系統性回顧分析表明成人先天性心臟病的患病率大約是每百萬成年人 3 000 人[4]。挪威的一項研究[9]表明，復雜先天性心臟病患者在 16 歲之前的存活率從 1971 年的 62% 提高到 1990～2011 年的 87%（圖 1），并且隨著治療護理的改善，估計每 1 000 萬居民中患有先天性心臟病的成年人將最終增加到 75 000 人（圖 2）。一項來自加拿大魁北克從 1987 年 7 月至 2005 年 6 月的研究[10]表明：在嚴重先天性心臟病患者中，死亡年齡中位數從 1987～1993 年的 2 歲（IQR：1～13 歲）增加到 1999～2005 年的 23 歲（IQR：1～56 歲）（P<0.001），1987～1988 年先天性心臟病患者中 49.0% 的死亡發生在 20 歲以下，而 2004～2005 年只有 9.3% 的死亡發生在 20 歲以下。人口流行病學的研究表明，成年先天性心臟病患者的數量已經趕上了兒童嚴重先天性心臟缺陷患者的數量[11]。成人先天性心臟病患病率逐漸上升的原因可以歸為以下幾點：（1）以前由于手術技術和材料的限制，許多復雜畸形不能被矯正或者修復，20 世紀 50 年代引入體外循環后，對先天性心臟病患者進行了大規模的心內修復，隨后長期生存率顯著提高[7]。胎兒超聲心動圖技術的發展為了解先天性心臟病在子宮內的演變提供了一個窗口，在胎兒時期的干預有可能改變先天性心臟病的進程[12-13]。（2）在復雜先天性心臟病手術治療中，常常由于患兒術前病情嚴重，不能耐受一期根治術。這時，往往需先行姑息性手術以減輕癥狀，改善生活質量，待一般情況改善后，再行二次手術[14]。這就導致一些患者需要在成年以后面臨第二次手術。（3）大多數手術仍然是修復性的，而不是根治矯正性的，許多患者即使進行了早期矯正甚至完全修復后，對于在初次手術時無法修復或修復后的殘留缺陷，未來仍有面臨進一步心臟手術的可能，并可能出現遠期并發癥和過早死亡的風險[15-17]。法洛四聯癥患者的治療效果在手術修復后有了顯著的改善。肺動脈瓣反流是一種常見的修復后遺癥，可在數十年內得到良好的耐受。然而，眾所周知，它有長期的不利影響，包括運動不耐受，進行性右心室擴張和功能障礙，室性和房性心動過速，充血性心力衰竭，心臟猝死等[18]。這些患者可能會因更換肺動脈瓣面臨再次手術。大動脈轉位（TGA）患者在兒童時期經大動脈調轉術（Switch 手術）治療后可以獲得良好的效果，不幸的是，相當多的患者在未來可能因為右心室流出道梗阻（RVOTO）需要重新介入和手術治療[19]。主動脈縮窄占所有先天性心臟缺陷的 10%，經修復后修復部位的再狹窄和動脈瘤樣擴張被認為是修復后的并發癥，而且并不罕見，通常需要重新干預[20]。
圖1
挪威 1971～2011 年先天性心臟缺陷死亡率
圖2
成人先天性心臟病人口增長預期
正因為成人先天性心臟病獨有的病理生理特點，在診斷治療處理并發癥及預后方面不同于兒童，因此我們更多地關注成人先天性心臟常見合并癥的處理，以總結其規范化的處理原則，以期延長患者壽命和提高生存質量。本文將從以下幾個方面來介紹成人先天性心臟病相關的一些常見合并癥的發病情況以及處理原則。
1 成人先天性心臟病相關性肺動脈高壓
肺動脈高壓是一種進行性的肺部疾病，患者靜止平臥位時平均肺動脈壓>25 mm Hg，其特點是肺血管壓力升高，導致右心衰竭和過早死亡[21-22]。肺動脈高壓分為原發性和繼發性。原發性肺動脈高壓是一種無明顯的病因（如左心瓣膜病、心肌疾病、先天性心臟病和任何臨床重要的呼吸道、結締組織或慢性血栓栓塞疾病等），并以肺動脈壓力持續升高為特征的疾病[23]。繼發性肺動脈高壓通常可歸因于心臟或肺實質的結構或功能異常，比如：慢性阻塞性肺疾病（COPD）、結締組織病（肺纖維化）、肺栓塞、左心室功能障礙等[24]。
成人先天性心臟病患者發生肺動脈高壓的風險更高[25]。近一半（44%～47%）的成人先天性心臟病患者合并限制性肺疾病，其中 89% 在 Fontan 修復后，76% 合并法洛四聯癥[26-27]。肺動脈高壓的臨床表現是非特異性的，包括勞力性呼吸困難、疲勞、胸痛和暈厥[28]。毛細血管后肺動脈高壓常見于成人先天性心臟病患者，與瓣膜或心肌疾病或肺靜脈狹窄有關，由先天性心臟病引起的毛細血管前肺動脈高壓也很常見，影響 3% 的患者[29]。艾森曼格綜合征是先天性心臟相關性肺動脈高壓患者的極端表現，表現為嚴重的肺血管疾病，導致左向右分流和紫紺的逆轉[15]。總的來說，6% 的左向右分流患者，最常見的是室間隔缺損患者，最終會發展成艾森曼格綜合征[4]。目前美國有 100 多萬成年人患有先天性心臟缺陷，估計有 10% 患有肺動脈高壓，而未修復的患者中有多達 30% 患有肺動脈高壓。在這類患者中，有近 50% 的人會發展成艾森曼格綜合征，這種疾病會導致右向左的分流、嚴重的紫紺和隱匿性惡化[30]。
現在一般的治療措施包括支持性治療、靶向肺動脈高壓藥物治療以及介入和手術治療。當出現心力衰竭時選擇如呋塞米等利尿劑、血管擴張劑、洋地黃類藥物對癥支持治療[31]。肺動脈高壓患者應避免吸煙、從事體力活動、長時間停留高海拔地區以及妊娠等，低氧患者可給予持續低流量吸氧改善癥狀。肺動脈高壓患者易患肺炎，建議接種流感和肺炎球菌性肺炎疫苗[32]。臨床經驗表明，對液體負荷超載的右心衰患者使用利尿劑治療有明顯的癥狀益處，利尿劑的選擇和劑量由醫生決定[33]。醛固酮拮抗劑的加入應考慮血漿電解質水平，使用利尿劑時應監測患者的腎功能和血液生化，以避免低鉀血癥和血容量降低導致腎前性腎衰竭[32]。在特發性肺動脈高壓中，地高辛已被證明能顯著改善心排血量[34]，但其長期使用療效還不是很清楚。鐵缺乏在肺動脈高壓患者中很常見，發現缺鐵應尋找潛在原因并考慮補鐵治療[32]。鈣離子通道拮抗劑的選擇是基于患者的基礎心率，相對心動過緩傾向于硝苯地平和氨氯地平，相對心動過速傾向于地爾硫卓[32]。在肺動脈高壓患者的血漿和肺組織中都證實了內皮素系統的激活[35]，可選用內皮素受體拮抗劑如安倍生坦、波生坦、馬西替坦治療。由于肺血管含有大量的磷酸二酯酶-5（PDE-5），可以使用磷酸二酯酶-5 抑制劑（PDE-5i）如西地那非，他達拉非和伐地那非擴張肺血管[36]，改善臨床癥狀。同時可以使用前列腺素及其類似物如貝前列素、依前列醇起到擴張血管、抗血小板聚集、保護內皮細胞、抗增殖的作用[37]。除此之外可以選擇心內干預措施，通過球囊房間隔造口術（BAS）在心房內建立右向左分流通道以減低右心室壓力負荷，增加左心室前負荷和心輸出量[38-39]。針對嚴重肺動脈高壓靶向治療的出現減少并延遲了計劃肺移植患者的轉診[40]，但當患者確定出現嚴重肺動脈高壓且靶向治療無效時，治療方案通常僅限于姑息性措施或經高度選擇病例的肺或心肺聯合移植[41]。
2 成人先天性心臟病合并妊娠的處理
隨著醫療水平的進步，大多數患有先天性心臟病的女性可以生存至生育年齡。妊娠是先天性心臟病人群的一個重要問題，因為潛在的先天性心臟病可能會給母親和胎兒帶來額外的風險，在患有先天性心臟病并懷孕的成年婦女中，妊娠和分娩期間的不良心血管事件比一般人群更容易發生，特別是在患有復雜先天性心臟病或肺動脈高壓的婦女中。妊娠合并先天性心臟病的并發癥包括高血壓、心力衰竭和心律失常，但它們在不同形式的先天性心臟病中的流行情況尚不清楚[42-43]。除此之外，成人先天性心臟病患者在妊娠期間血栓栓塞的風險增加，黃體酮水平升高導致化學誘導的過度通氣，雌激素分泌增加導致動脈壁脆性增加[44]，這些都會增加妊娠期間心血管事件發生的風險。成人先天性心臟病合并妊娠分為以下幾種情況：（1）患者既往有先天性心臟病并且已經進行了外科的矯治，現可以正常妊娠。除了孤立的動脈導管未閉外，所有先天性心臟缺陷患者在修復后都會遇到不同程度的長期問題，經修復的動脈導管未閉、房室間隔缺損等在沒有心室功能受損、殘余缺損或肺動脈高壓的情況下，發生妊娠相關并發癥的風險較低[45]。房室間隔缺損（AVSD）要復雜得多，臨床結果也不盡相同，如果有心室功能受損、嚴重的房室瓣膜反流或無法控制的心律失常，則不能很好地耐受妊娠[46]。法洛四聯癥心內修復后，母胎結局取決于心臟功能級別、左室功能、肺動脈高壓程度、心律失常程度，最重要的是右室功能受損后肺反流的嚴重程度[47-48]。（2）患者既往有先天性心臟病需要進行分期或姑息手術治療導致只進行了部分的外科矯治，現妊娠。這部分患者成年后可能會面臨再次心臟缺陷矯治的風險，可能會因此終止妊娠或矯治后再妊娠。（3）患者妊娠后發現患有先天性心臟病。患有未修復的室間隔缺損的女性子癇前期的發病率更高[49]，同樣在未修復房間隔缺損的情況下，伴有左向右心內分流的女性子癇前期風險更高[50]。
對于成人先天性心臟病合并妊娠的患者應提供全面評估后的咨詢，最好是在懷孕前或懷孕早期進行[51]。有多種影像學方法可用于評估已知或疑似心臟病的孕婦。經胸和經食管超聲心動圖是一種安全、快速和有用的診斷工具，是評價孕婦心室功能、瓣膜心臟病、先天性心臟病、主動脈結構功能和心臟血流動力學的首選研究。心臟磁共振可以對特別是主動脈疾病和復雜的先天性心臟病進行成像[52-53]。所有妊娠期心力衰竭患者均需住院臥床休息，醫學治療包括限制鹽液、使用降低容積負荷的利尿劑和減輕后負荷的抗高血壓治療，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）可以誘導胎兒無尿，肺發育不全和顱骨畸形，特別是在第二期和第三期使用，因此，它們在懷孕期間是禁忌的[51, 54]。當出現心律失常時，β 受體阻滯劑或地高辛是首選，后者可用于心房顫動患者。心電復律是所有藥物難治性產婦心律失常的首選治療方法，可在懷孕期間安全進行[55]。對于心動過緩患者，必要時應植入心臟起搏器并將輻射控制在最低限度[53]。當妊娠期間心功能惡化或妊娠前心臟狀況不明或被低估時，可進行介入治療。在緊急情況下，介入治療程序是合理的。超聲引導和腹部屏蔽有助于限制胎兒暴露于可接受劑量的輻射[56]。只有當所有其他治療方法（藥物和經皮介入）都失敗時，才應該在懷孕期間進行心臟手術。術中低血壓和低體溫、栓塞并發癥、胎盤灌注不足和早產會導致 14%～33% 的胎兒死亡或 20% 的產婦死亡[57]。
如果紫紺型先天性心臟病被認為在生存率相適應的情況下不適用于根治性手術修復，那么未修復的紫紺型先天性心臟缺陷患者可能會進入成年期，如沒有嚴重癥狀而無需手術治療，許多患有這種心臟疾病的婦女希望懷孕，這就導致了孕婦和胎兒出現并發癥的高風險[58]。母體并發癥如心律失常、血栓栓塞事件和死亡與紫紺型先天性心臟病有關，胎兒并發癥包括胎齡小、流產和早產。繼續懷孕的紫紺型先天性心臟病患者需要多學科的團隊護理，并對分娩進行早期協調規劃。這些患者的管理包括早期咨詢妊娠相關風險，密切監測其心臟功能和定期對胎兒掃描評估。這些患者麻醉的選擇需要細致規劃，以在全身和肺部血管阻力之間達到良好的平衡，確保從右向左的分流變化最小[59]。妊娠是先天性心臟病合并肺動脈高壓的禁忌證，因為盡管進行了現代治療，懷孕的風險仍然很高[60-61]。妊娠會由于血小板聚集增加、纖維蛋白原和凝血因子濃度增加以及增大的子宮對靜脈回流的損害而導致高凝狀態。這可能增加肺血管血栓形成以及周圍靜脈血栓形成導致肺栓塞的風險，進一步加重或引起妊娠期肺動脈高壓[62]。先天性心臟病合并肺動脈高壓尤其是艾森曼格綜合征患者，由于妊娠期間全身血管阻力下降，右向左分流增加，動脈血氧飽和度下降，應建議不要懷孕[60]。當懷孕繼續進行時，由中心專家組成的多學科小組進行管理并建議終止妊娠是必要的[51, 62]。有機械心臟瓣膜的孕婦必須進行有效抗凝，口服抗凝劑提供了最好的母體抗血栓保護，但它們的使用可能與明顯的胎兒畸形和妊娠失敗風險相關。相比之下，肝素衍生物降低了胎兒損傷的風險，但增加了母親瓣膜血栓形成的風險，在妊娠期間推薦使用維生素 K 拮抗劑治療血栓栓塞風險最大的患者，并依賴于心臟和產科護理團隊之間密切的多學科合作[63]。
3 成人先天性心臟病常見合并癥的處理
3.1 心律失常
心律失常是先天性心臟患者中最常見的長期并發癥。無論是房性還是室性心律失常患者的治療都是一個日益嚴峻的問題，而且它們通常與發病率和死亡率的增加有關[7, 64]。一項研究表明，1998～2006 年，美國行緊急治療的成人先天性心臟病患者中被診斷為心律不齊的例數增加了 112%[65]。成人先天性心臟病患者易發生心律失常的原因是先天性心臟病的潛在病史、長期血流動力學改變以及手術干預[15]。最常見的相關病變是主動脈狹窄、二尖瓣畸形和未修復的單心室[66]。在法洛四聯癥中，多達 1/3 的患者在成年后出現癥狀性房性心律失常，10% 的患者出現嚴重的室性心律失常，5% 的法洛四聯癥患者需要植入起搏器以治療外科獲得性房室傳導阻滯或竇房結功能障礙，在大動脈轉位修復術后的 20 年里，60% 的患者會出現竇性心律不齊[67-68]。在過去的幾十年里，成人先天性心臟病患者心律失常的管理經歷了一個重大的變化，從保守的主要是藥理學的方法，到介入技術，如導管消融；到設備植入如起搏器，植入式心臟復律除顫器。這些策略的長期療效取決于患者的血流動力學狀態和心律失常的類型，同時取決于潛在的心臟缺陷和任何之前接受的手術。藥物和心電復律是治療快速心律失常的前沿方法，個性化血栓預防在急性和長期治療中起著重要作用，在室性心動過速的長期治療中，導管消融術似乎比藥理學方法有更好的效果。外科手術，包括心律失常手術（如 Fontan 轉換手術），可以改善心律失常并且可以在先天性心臟病修復或緩解時同時進行。對于有癥狀的心律失常患者，如竇房結功能障礙，通常需要起搏器植入，在室性心律失常的治療中，導管消融術的應用也越來越多[69-70]。
3.2 感染性心內膜炎
修復或未修復的先天性心臟病患者有相當大的風險發生感染性心內膜炎[41]。成人先天性心臟病患者感染性心內膜炎的發病率（每年在 1 000 例患者中就會有 1.1 例）是一般人群的 20 倍，復發率為 12%[71-72]。先天性心臟病患者在成長過程中，可能會因持續性紫紺、大量可增加感染機會的物品的植入、殘余缺損導致血液湍流、需要預防或治療性使用抗生素等原因而罹患感染性心內膜炎[7, 73]。鏈球菌依然是感染性心內膜炎最常見的致病菌，其次是葡萄球菌。由于這一人群需要越來越多的侵入性手術和住院治療，由葡萄球菌而不是鏈球菌感染引起的病例有增加的趨勢[74]。細菌會沉積在那些血流動力學發生改變（層流變為湍流）的地方，最常見的是在瓣膜上形成贅生物，導致瓣膜關閉不全或者狹窄從而影響心臟功能，嚴重的會導致心功能衰竭。贅生物脫落形成栓子隨血液進入循環系統中，可能會造成相應器官的栓塞。具體抗生素治療的選擇是基于病原體微生物及其抗生素敏感性，以及所涉及的瓣膜是生物的還是非生物的[75]。感染性心內膜炎患者的抗凝治療存在爭議，尤其是有機械瓣膜的心內膜炎患者。一般來說，對于最近發生中樞神經系統栓塞事件的金黃色葡萄球菌機械瓣膜心內膜炎患者，抗凝至少應該在患者抗生素治療的前兩周停止[75]由于抗菌素和心臟外科治療的進展，也或許是由于提高了早期診斷和認識，心內膜炎的總死亡率已經下降到 10%[76]。Kang 等[77]的研究表明，與常規治療相比，早期手術通過有效減少感染性心內膜炎和大面積贅生物患者的全身性栓塞風險，顯著降低了患者死亡的風險[77]。
3.3 腦血管意外事件
雖然先天性心臟病患者腦血管意外事件的發生率較低，但在同等年齡的對照組人群中，這一發生率是預期的 10～100 倍，風險最高的是那些患有先天性心臟病合并紫紺病變的患者，其患病率比平均水平高出 10 倍以上[78]。在成人先天性心臟病人群中，卒中可能與右向左分流的反常栓塞、既往姑息性和糾正性手術、感染性心內膜炎、青紫型心臟缺陷或血流動力學改變以及卒中的獲得性危險因素有關[79]。Lanz 等[79]的研究表明與一般人群相比，55 歲以下缺血性卒中發生率約為 9～12 倍，55～64 歲缺血性卒中發生率約為 2～4 倍；出血性卒中發生率為 5～6 倍（55 歲以下）和 2～3 倍（55～64 歲之間）。在成人先天性心臟病患者中，每 11 例男性和每 15 例女性中就有 1 例在 18～64 歲經歷過卒中。卒中的發病率比一般人群要高得多，特別是在年紀較輕的人群中。缺血性卒中最重要的預測因子是心力衰竭、糖尿病和近期心肌梗死。還需要進行更多的研究來觀察成人先天性心臟病的治療進展是否會降低卒中發生率[79]。
3.4 腦膿腫
腦膿腫是先天性心臟畸形患者的嚴重并發癥，絕大多數病例局限于紫紺型先天性心臟病，如法洛四聯癥和大血管轉位，年齡分布高峰出現在兒童時期[80]。由于紫紺型先天性心臟病患者右向左分流導致化膿性微栓子繞過肺循環，避開正常的肺毛細血管過濾，從而直接進入大腦循環，類似的現象也可能發生在肺動靜脈畸形[81]。腦膿腫的最佳治療包括大劑量腸外抗生素和神經外科引流，在立體定向引導下抽吸和引流膿腫，既有利于診斷，也有利于治療。完全切除細菌性膿腫通常適用于多房性膿腫或經立體定向失敗的膿腫[81]。
3.5 心血管系統的獲得性疾病或其他系統的基礎代謝性疾病
同兒童先天性心臟病患者相比不同的是，隨著成人先天性心臟病患者年齡的增大，除先天缺陷帶來的慢性問題外，一些心血管系統的獲得性疾病或其他系統的基礎代謝性疾病會逐漸出現。年齡大的先天性心臟病患者可能發展為獲得性心血管疾病，如冠心病、高血壓、高脂血癥和糖尿病等[15]。這可能會對異常的心肌解剖和生理產生額外的影響，增加心室功能障礙、心律失常和心力衰竭的風險。據報道，在成人先天性心臟病人群中，高血壓的患病率為 19%～35%，在已知合并冠心病的患者中高達 55%[82-85]，有主動脈縮窄病史的患者一生中發生高血壓的風險顯著增加[6]。患有先天性心臟病的肥胖成年人比未患有先天性心臟病的肥胖成年人更容易出現代謝綜合征[86]。那些發生紫紺的成人先天性心臟病患者可能會因為血氧含量較低導致胰島 β 細胞缺氧從而引起胰島素分泌不足造成糖尿病的產生。運動不耐受和耗氧量降低在成人先天性心臟病患者中是普遍的，特別是在復雜先天性心臟病患者中[42]，這樣會因運動量減少導致肥胖。對于成人先天性心臟病合并基礎代謝性疾病的患者應給予常規降血脂藥物治療，如伴隨高血壓則建議使用降壓藥控制血壓在正常范圍內，對于肥胖患者在可耐受的情況下建議增加運動量并且控制飲食和改善飲食結構。糖尿病患者給予口服或皮下注射胰島素治療。
3.6 心理障礙
許多成人先天性心臟病患者除了身體狀況外，還會出現心理障礙，如相當比例（9%～30%）的抑郁癥[87]。成人先天性心臟病患者發生創傷后應激障礙的風險增加，且抑郁癥狀是與創傷后應激障礙密切相關的因素之一，創傷后應激障礙也與最近1年的心臟手術密切相關[88]。除了對成人先天性心臟病本身和并發癥的治療外，這些患者所表現出來的焦慮和（或）抑郁癥狀在生活質量、醫療保健使用和預后方面的嚴重影響，強調滿足患者的心理社會需求也是充分照顧患者的重要組成部分[5]。
4 終末期成人先天性心臟病治療現狀
晚期心力衰竭的特征，如心室功能障礙，神經激素激活，功能能力受損以及需要利尿劑治療和（或）住院治療的液體潴留，都存在于越來越多的成人心衰患者中[11, 64, 89-90]。臨床表現為由于心臟不能向器官和組織輸送足夠的血量而引起的癥狀（如呼吸困難、周圍水腫）和體征（如肺泡羅音、中心靜脈壓增高）的結合[91]，同時伴有心源性惡病質、心律失常、肺動脈高壓、肝硬化和門靜脈高壓[92]。成人先天性心臟病合并心力衰竭患者的增加反映了終末期疾病需要高級治療的患者數量的增加，成人先天性心臟病患者心臟移植轉診日益增多[93]。在過去的 20 年里，接受成人先天性心臟病原發性心臟移植手術的成年人人數穩步增加[94-95]。成人終末期先天性心臟病和肺動脈高壓的治療方案包括肺移植、心肺聯合移植和基礎先天性心臟病病灶的聯合修復。復雜的心臟缺陷患者不建議聯合修復，因為延長手術時間和心肌缺血會增加左室舒張末期壓力和新移植肺的肺水腫[96]。心臟移植后，成人先天性心臟病患者因出血、腎功能衰竭和多器官功能衰竭而死亡的幾率更高[94]。終末期先天性心臟病的評估包括心臟移植資格的評估、成人先天性心臟病和心衰并發癥的鑒定以及對惡性心律失常和心源性猝死造成過早死亡的預防。盡管存在獨特的心衰病理生理特征和合并癥，但對于復雜成人先天性心臟病的成人心臟移植尚無明確的指導原則[92]。
5 成人先天性心臟病的治療展望
目前，植入機械輔助循環裝置仍然是治療先天性心臟病晚期心衰的唯一選擇，機械輔助循環作為晚期心衰的成人先天性心臟病患者過渡到心臟移植的橋梁在成人先天性心臟病中的應用仍相對較新，關于機械輔助循環裝置類型的選擇和最佳應用時間的資料較少[97- 98]。心室輔助裝置已被證明可以改善成人難治性心力衰竭的總體生活質量，從歷史上看，由于患者的大小、解剖復雜性、多器官功能障礙以及包括收縮期和舒張期功能障礙在內的復雜生理因素，心室輔助裝置的使用并沒有擴展到先天性疾病患者[99]。患有終末期心衰的先天性心臟病患者如果有殘留病灶則需要處理以便放置心室輔助裝置或雙心室輔助裝置，與單純的心肌病患者相比，其死亡率和發病率明顯不同[100]。由于機械循環支持裝置是根據左心室的形態學設計的，心臟在胸部的位置，患者的早期修復和殘余分流的存在都可能使裝置的放置和療效復雜化。鑒于設備定位的重要性，利用 3D 打印技術打印圍手術期三維心臟模型可能會有一些好處[98]。有必要采用新的治療方法來預防終末期疾病的發生，使用基因組測序和蛋白質組學創造了一個完善我們對患者分類理解的機會，并可能通過描繪新的生物標記物來識別有最大風險負面結果的患者。基因組學和新的臨床評價方法可能會使我們更好地了解這一異質性人群的心力衰竭機制，從而為新的醫學治療發展奠定基礎，下一代機械輔助循環支持裝置的開發可能為所有成人先天性心臟病晚期患者帶來希望[98]。與非先天性心臟病患者相比，先天性心臟病患者可能不會優先接受器官捐贈[101]，在確定合適的捐贈器官時，器官的選擇和獲取也是重要的因素，受者因解剖原因通常需要更長的供體組織和血管來重建[102]。成人先天性心臟病的晚期心衰很常見，如果不進行移植，預后很差。雖然這些患者在考慮心臟移植或機械循環支持時存在重大挑戰，但越來越多的文獻表明，移植和機械循環支持可以安全有效地用于改善精心挑選的患者的發病率和生存率。適當的患者選擇和多學科的協作護理對這些患者的最佳管理至關重要。在成人先天性心臟病學、先天性心臟手術、成人心臟移植和機械循環支持方面具有專業知識的從業人員的定期輸入對亞專業交流至關重要。應考慮到成人先天性心臟病晚期心衰的非典型表現，并在需要時盡早轉診進行移植評估和啟動機械循環支持[101]。
胎兒先天性心臟病可能在懷孕期間進展，導致不可逆轉的心肌或肺損傷。胎兒心內干預的基本原理是改變胎兒血流動力學，防止繼發性損害，改善母親和胎兒在可接受風險下的長期預后[103]。1991 年，倫敦的一個研究小組首次嘗試通過擴張狹窄的主動脈瓣來進行胎兒心內干預[104]。如今，隨著小兒心臟外科手術、小兒心臟重癥監護、小兒心臟病學等方面的成就，胎兒和產后生存不再是主要問題，取而代之的是發病率和遠期預后的改善[103]。通過產前產后一體化診療模式以及適當的胎兒宮內干預措施可以從源頭上減少成人先天性心臟病的發病率。先天性心臟病的產前診斷對于受累胎兒合并癥的調查、預后、為產后管理做準備和父母選擇是否繼續懷孕至關重要，對于特殊的心臟病變，包括大動脈轉位、主動脈縮窄和左心發育不全綜合征，產前診斷可以改善預后。先天性心臟病的產前診斷在大多數情況下為產后干預的準備打下基礎，在少數情況下（主要是嚴重的左心損傷），可以考慮進行胎兒心臟介入治療[105]。主動脈瓣狹窄合并左心發育不全綜合征是先天性心臟病的一種形式，胎兒宮內介入治療的目的是通過球囊擴張狹窄的主動脈瓣改善左心功能和左心血流，扭轉對左心結構的持續損傷最終達到促進左心生長并防止左心發育不全綜合征的進展[12]。產前產后一體化診療模式，可以早期診斷先心病，并根據實際情況做出醫學建議，有利于優生優育；產前產后一體化診療模式，便于掌握先天性心臟病患嬰，特別是重癥患嬰的最佳治療時機，提高療效，降低病死率。此外，產前產后一體化診療模式可能有利于降低先天性心臟病患嬰的治療費用。協調好產科、新生兒科、麻醉科、心兒科、心臟外科、醫學影像科等多個科室的合作，是能否體現產前產后一體化診療模式優勢的關鍵[106]。
我中心（廣東省心血管病研究所）在國內首次形成先天性心臟病病因流行病學、產前干預和產后治療相互銜接的三級防治體系。建立了覆蓋廣東全省的先心病防治網絡，制定了國內首個胎兒心臟病超聲檢查技術規范；首創產前產后一體化診療模式的臨床應用，制定了國內首個胎兒先天性心臟病產前咨詢規范；建立了與國際接軌的先天性心臟病手術數據評價系統，實現了先天性心臟病外科手術質量控制與評價標準國際化。首次在我國進行大樣本人群（121 萬）前瞻性流行病學研究，明確了先心病發病水平、發病趨勢及亞型特點；通過病例對照研究 11 500 例，闡明了我國人群先心病的環境危險因素及人群特點。在國際上首次成功開展產時胎兒心臟外科手術，拓展了產時外科手術的適用范圍；在國內首次成功開展胎兒心臟介入治療，實施肺動脈瓣球囊擴張術治療復雜心臟畸形。應用影像學新技術，創新外科術式，優化治療策略，提高復雜先天性心臟病外科治療水平，從源頭上降低了成人先天性心臟病的發病率。
6 總結
在過去的 50 年里，成人先天性心臟病的情況發生了巨大的變化。由于診斷、經皮介入、手術和護理方面的巨大進步，患者人口已經擴大，外科死亡率正在下降，預期壽命將進一步增加。這些成功的另一面是晚期并發癥的增加，需要再次手術、經皮介入和植入設備以降低晚期發病率和死亡率。臨床研究的改進，包括試驗、干預研究和大量的患者注冊，改變了我們的治療方法，使其更有證據支持[10]。未來的一段時間，處理心臟疾病以外的并發癥我們還面臨著許多的挑戰，雖然新的藥物和手術技術對于并發癥的處理帶來了不錯的效果，但還有一些如終末期心力衰竭等嚴重并發癥還有待于我們研究出更好的處理方法，更加完善的機械輔助循環裝置的研發延長了終末期心力衰竭和等待心臟移植的患者的壽命。對于妊娠患者建立的產前產后一體化診療模式有助于從源頭上減少成人先天性心臟病的發病率。此外，對于成人先天性心臟病患者的終身隨訪也需要普及，并將這些數據納入統一的數據庫。對于成人先天性心臟病專科醫生的專業化培訓和成人先天性心臟病治療中心和數據庫的建立也至關重要。這一領域的未來很可能會進一步發展為以團隊為基礎的管理方式、卓越的護理中心并且關注他們的心理健康、就業能力和社會關系[42]。綜上所述，成人先天性心臟病是一門新興的、正在穩步增長的專科，未來幾年患者數量及相關心臟工作以及面臨的挑戰將繼續增加。
