由于左心房壓力的升高而導致肺動脈壓力升高稱為被動肺高壓（passive pulmonary hypertension，pPH），多由左心疾病導致，其實質是肺血容量增多，在 PH 分類中 pPH 屬第二類。最近，我們小組鑒定出另一類 pPH，它由血管收縮藥物引起，與左心疾病導致的 pPH 有相似的病理生理表現，二者可以疊加而加重 pPH。圍心臟手術期，手術創傷導致的心臟功能不全時常使用血管收縮藥物，因此臨床中 pPH 的疊加現象可能極為普遍。然而，此類肺高壓診斷困難而臨床上對此認識不足而常被忽視。為增加對 pPH 的了解，減輕其臨床危害，本文對兩類 pPH 的病理生理及其疊加效應進行綜述。
引用本文： 譚趙霞, 羅南富, 秦臻, 杜磊. 圍心臟手術期被動肺動脈高壓：從基礎到臨床. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(6): 601-605. doi: 10.7507/1007-4848.201809035 復制
完善的免疫系統和獨特的低壓脈管系統使肺臟成為最易受損的器官之一。根據損傷原因的不同，肺損傷可大致分為炎性損傷和血流動力學改變導致的損傷。前者多由過度激活的炎癥反應引起，而后者多與肺高壓（PH）密切相關。PH 可由肺血管疾病、慢性左心或肺部疾病、肺栓塞或其他病因引起[1-3]。
當平均肺動脈壓（PAP）≥25 mm Hg，無論分類[2, 4]，即可診斷為 PH。根據病理生理的變化，PH 可分為毛細血管前型（肺動脈高壓，PAH）、后型和混合型。毛細血管前型 PH 多見于肺動脈收縮、增厚；而毛細血管后型常見于左心疾病[3]和血管收縮藥物的使用[5]，是由左心房充盈壓升高[6]，壓力逆傳至肺動脈而引起，因此稱被動肺高壓（pPH）[7]，其實質是血流動力學變換導致肺血容量升高。依靠肺動脈楔壓（PAWP），或左心室舒張期末壓（LVEDP）、左心房壓（LAP），即可對兩者做臨床診斷。當 PAWP ≤15 mm Hg 時為毛細血管前型，當 PAWP> 15 mm Hg 時為毛細血管后型[3]。除 PAWP 的特點外，pPH 的另一特點是跨肺壓（TPG = mPAP – PAWP，≤12 mm Hg）和肺血管阻力（PVR，≤3 Wood?U）正常或接近正常[3]。
圍心臟手術期，pPH 極為普遍，因此它可能是導致機械通氣時間、ICU 時間延長以及心肺功能障礙、缺氧性損傷等并發癥發生的主要原因，甚至可能增加遠期死亡率及心血管事件發生率[8]。
1 心衰導致的 pPH 病理生理與臨床
在體循環中，下游充盈壓（右心房壓力）對全身動脈壓的貢獻很小（5%）。然而，在肺循環中，下游充盈壓（左心房壓，LAP）對 PAP 影響顯著（50%），而心力衰竭時則影響更大[9]。pPH 常見于左心疾病，如二尖瓣疾病和左心衰（HF） [3]。本文聚焦至 HF 導致的 pPH。
1.1 心臟手術中心衰
根據射血分數（EF），HF 可分為 EF 下降型（HFrEF）和正常型（HFpEF）。前者由于影像學診斷較為明確，因此早為人們所熟知和重視。而后者由于心臟大小、排血量基本正常，因此極具隱匿性，近年來才為人們所認識。然而臨床上超過 50% 的 HF 患者為 HFpEF[3, 10]。HFrEF 和 HFpEF 導致的 PH 約占全部患者的 65%～80%[2, 11]。
心臟手術患者的術前心肌損傷、術中缺血/再灌注（I/R）和體外循環相關炎癥損傷，導致 2.1%～7.6% 的患者發生 HF。這些患者中，HFpEF 最為常見，其特點是左室收縮，特別是舒張功能障礙；肌壁緊張，心肌耗氧量增高；壓力反射和心率調節異常，表現為心率對 β 受體興奮藥的反應異常；對容量的耐受性差，多見于老年女性（≥60 歲）、肥胖、術前有心肌肥厚、缺血、心衰史、高血壓史和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。然而迄今極少關于心臟術后 HFpEF 的報道。
1.2 左心房衰竭
生理狀態下，20% 的心室充盈依賴于舒張晚期的心房收縮，因此左房成為左室與肺循環之間的重要屏障。當 HF 導致左室舒張期末壓升高時，心房的收縮對于心室充盈具有極其重要的意義。然而隨著左房壓的持續升高，心房進行性擴張、僵硬、間質纖維化，收縮力下降，室上性心律失常發生，特別是心房顫動最為常見，屏障功能被破壞[12]，患者表現為運動耐量下降，pPH 加劇，肺毛細血管壓力升高而衰竭，主要表現為肺水的大量滲出和肺交換功能的下降，患者死亡風險增加[13-14]。
1.3 肺毛細血管壓力性衰竭
突然增高的左房壓可能導致急性“肺泡-毛細血管壓力性衰竭”，病理可見血管內皮層通透性增加，紅細胞、蛋白、液體漏出至肺泡腔，金屬基質蛋白酶被激活，Ⅳ纖維蛋白降解，肺間質和肺泡水腫，氧合能力下降[15]。此病變早期可逆，但隨著損傷時間的延長和反復出現，炎性細胞浸潤，肺泡-毛細血管膜厚度增加，嚴重肺水腫形成，通氣-血流比例失調，X 線可見肺透明膜變等類似呼吸衰竭綜合征（ARDS）表現，氧合能力進一步下降。更長時間的 pPH 將導致纖維母細胞大量增生而造成肺纖維化[16]，這將影響患者的遠期生存質量[17]。
體外循環中，急性肺泡-毛細血管壓力性衰竭可導致停機困難甚至發展為急性右心室功能衰竭，而長時間 pPH 將導致肺血管收縮、阻力血管重塑、右心室肥厚甚至功能衰竭，患者死亡率顯著增加。因此 pPH 患者預后較差：1 年死亡率 18%，2 年死亡率高達 26%[18]！
1.4 肺動脈變化
肺毛細血管壓力性衰竭引起的缺氧將促進血管收縮[19]，并隨時間的推移重構肺阻力動脈[3]：其組織病理學變化包括肺泡毛細血管膜增厚、中膜肥厚、內膜和外膜纖維化、肺小動脈管腔閉塞。這些變化早期可逆，晚期逐漸不可逆[20]。肺血管的結構和功能異常導致 PVR 和 TPG 升高，平均肺動脈壓進一步增加，超過 PAWP 的水平[21-22] ，pPH 逐漸演變為混合型 PH。但肺血管病變極具隱匿性[23-24] 。
從 pPH 到混合型 PH 的變化極具個體化差異，與 LAP 的增加程度相關性不強[24]。
2 血管收縮藥介導的 pPH
pPH 的病理生理學實質是肺血容量的增加。由于肺循環為低壓系統，因此任何增加血容量的措施可能導致 pPH。例如，即使 HFpEF 患者在靜息狀態下無任何癥狀，給予 500 ml 鹽水將會使 22% 的患者誘導出 pPH[25]。通過增加回心血量而致肺血容量增加也可誘導 pPH。例如，僅僅被動抬高 HFpEF 患者雙腿，有時也可誘發 pPH [25]；運動試驗導致的 pPH 增加是鹽水試驗的 2 倍[26]。
臨床中，血管加壓藥（苯腎上腺素、血管加壓素）和正性肌力藥（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素）常用于治療心臟功能異常[27-30]。臨床和動物實驗研究均發現這些藥物會導致 PH[31-33]，其原因可能是藥物導致的肺血管收縮[31, 34-35]。然而我們的研究發現[5]，血管收縮藥（去氧腎上腺素）不引起肺動脈的強烈收縮，甚至擴張肺動脈（精氨酸加壓素），然而兩者均能導致體循環血管的強烈收縮，使 10%～20% 的血容量從體循環轉移至肺循環，從而誘導出肺高壓。與左心衰竭相關肺高壓的特點相似，此類肺高壓特點也是肺血容量、左心房壓和 PCWP 的升高，但肺血管阻力不變，因此也被歸類為 pPH[5]。
3 pPH 的疊加效應
當 HF 時給予血管收縮藥物，將會導致 PH 更加顯著的升高，我們稱之為 pPH 的疊加作用。多數心臟手術患者在術后早期會使用不同劑量的血管活性藥物，以支持損傷的心臟功能，因此術后心衰和血管收縮藥物引起的 pPH 的疊加效應可能并不罕見。
我們的研究與文獻均發現[36-39]，在 20%～30% 的圍術期嚴重并發癥中，7.5%～13% 患者為呼吸衰竭，遠高于其他器官功能障礙。以前的研究[40]發現，炎癥相關急性肺損傷可能是呼吸衰竭的主要原因，然而急性肺損傷死亡率高達 20.3%～41%[8, 41]，但心臟圍術期因呼吸衰竭而死亡患者遠低于這一數值，提示炎癥相關急性肺損傷并非術后呼吸衰竭的主要原因。
隨著 HF 與血管收縮藥的疊加效應，pPH 進一步升高，加劇急性肺泡-毛細血管壓力性衰竭，這不僅導致氧合功能下降，而且將會通過減少左心灌注而加劇左心衰竭，后期將會影響右心功能，從而導致患者圍術期心、肺功能異常和其他并發癥的發生，甚至影響患者的遠期預后。然而迄今鮮見心臟術后 pPH 的報道，提示臨床上其未被充分認識和了解。
4 pPH 臨床治療的特殊性
基于擴張肺動脈的 HFpEF 治療無效，如內皮素受體拮抗劑[42]、前列環素類藥物[43]，甚至會增加患者死亡率。磷酸二酯酶抑制劑如西地那非治療，能改善血流動力學指標，但不影響患者預后：24 周的治療未改善氧供需平衡，未改善 6 分鐘步行距離，未降低患者死亡率和住院率，也未提高患者的生活質量[44]。吸入 NO 的治療效果也極不確定。
以降低肺動脈壓（PAP）為目標，通過治療左心衰、調整利尿劑以減少血容量[45-47]，將有助于降低左心充盈壓力和 PAP[3]，降低相關住院率[47]。此外，植入左心室輔助裝置可以通過降低左心室負荷從而降低肺動脈壓力，而不會增加植入后右心室衰竭的風險[48-49] 。
最近兩個小樣本研究[45-46]發現，在房間隔放置一分流裝置，導致左向右分流，能夠降低運動和靜息狀態下的肺毛嵌壓，改善患者運動耐量和生活質量，右房壓僅升高 2 mm Hg，肺高壓無惡化。我們也發現，從左心房緩慢放血，以減少左心前負荷，能夠完全逆轉 pPH 的形成[5]。這些證據提示，減少左室前負荷可能為治療 pPH 提供可行的途徑。
5 結語
心臟功能異常導致的 pPH 仍是圍心臟手術期患者死亡和其他并發癥發生的重要原因。而在心臟手術后，血管升壓藥的大量而廣泛使用使 pPH 可能更頻繁地出現。然而對心臟手術后患者 HFpEF、HFrEF 相關 pPH 的研究極為罕見，而血管收縮藥物引起的 pPH 剛剛由我們研究組所鑒定[5]，因此兩者的疊加效應至今仍不被臨床所認識，導致 pPH 被錯誤歸類，其對患者的危害也被長期忽視。當 pPH 常被錯誤歸類為肺血管收縮引起的 PAH，并使用擴張血管的藥物治療，這可能會加重肺血管擴張、增加肺血流量，從而加重肺水腫和心臟失代償，因此對 pPH 治療無效[48]甚至可能有害[3]。因此目前急需系列臨床研究，以深刻理解 pPH 的病理生理變化，并建立 pPH 的診斷和治療方法，這對于改善心臟手術患者預后極其重要。
完善的免疫系統和獨特的低壓脈管系統使肺臟成為最易受損的器官之一。根據損傷原因的不同，肺損傷可大致分為炎性損傷和血流動力學改變導致的損傷。前者多由過度激活的炎癥反應引起，而后者多與肺高壓（PH）密切相關。PH 可由肺血管疾病、慢性左心或肺部疾病、肺栓塞或其他病因引起[1-3]。
當平均肺動脈壓（PAP）≥25 mm Hg，無論分類[2, 4]，即可診斷為 PH。根據病理生理的變化，PH 可分為毛細血管前型（肺動脈高壓，PAH）、后型和混合型。毛細血管前型 PH 多見于肺動脈收縮、增厚；而毛細血管后型常見于左心疾病[3]和血管收縮藥物的使用[5]，是由左心房充盈壓升高[6]，壓力逆傳至肺動脈而引起，因此稱被動肺高壓（pPH）[7]，其實質是血流動力學變換導致肺血容量升高。依靠肺動脈楔壓（PAWP），或左心室舒張期末壓（LVEDP）、左心房壓（LAP），即可對兩者做臨床診斷。當 PAWP ≤15 mm Hg 時為毛細血管前型，當 PAWP> 15 mm Hg 時為毛細血管后型[3]。除 PAWP 的特點外，pPH 的另一特點是跨肺壓（TPG = mPAP – PAWP，≤12 mm Hg）和肺血管阻力（PVR，≤3 Wood?U）正常或接近正常[3]。
圍心臟手術期，pPH 極為普遍，因此它可能是導致機械通氣時間、ICU 時間延長以及心肺功能障礙、缺氧性損傷等并發癥發生的主要原因，甚至可能增加遠期死亡率及心血管事件發生率[8]。
1 心衰導致的 pPH 病理生理與臨床
在體循環中，下游充盈壓（右心房壓力）對全身動脈壓的貢獻很小（5%）。然而，在肺循環中，下游充盈壓（左心房壓，LAP）對 PAP 影響顯著（50%），而心力衰竭時則影響更大[9]。pPH 常見于左心疾病，如二尖瓣疾病和左心衰（HF） [3]。本文聚焦至 HF 導致的 pPH。
1.1 心臟手術中心衰
根據射血分數（EF），HF 可分為 EF 下降型（HFrEF）和正常型（HFpEF）。前者由于影像學診斷較為明確，因此早為人們所熟知和重視。而后者由于心臟大小、排血量基本正常，因此極具隱匿性，近年來才為人們所認識。然而臨床上超過 50% 的 HF 患者為 HFpEF[3, 10]。HFrEF 和 HFpEF 導致的 PH 約占全部患者的 65%～80%[2, 11]。
心臟手術患者的術前心肌損傷、術中缺血/再灌注（I/R）和體外循環相關炎癥損傷，導致 2.1%～7.6% 的患者發生 HF。這些患者中，HFpEF 最為常見，其特點是左室收縮，特別是舒張功能障礙；肌壁緊張，心肌耗氧量增高；壓力反射和心率調節異常，表現為心率對 β 受體興奮藥的反應異常；對容量的耐受性差，多見于老年女性（≥60 歲）、肥胖、術前有心肌肥厚、缺血、心衰史、高血壓史和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。然而迄今極少關于心臟術后 HFpEF 的報道。
1.2 左心房衰竭
生理狀態下，20% 的心室充盈依賴于舒張晚期的心房收縮，因此左房成為左室與肺循環之間的重要屏障。當 HF 導致左室舒張期末壓升高時，心房的收縮對于心室充盈具有極其重要的意義。然而隨著左房壓的持續升高，心房進行性擴張、僵硬、間質纖維化，收縮力下降，室上性心律失常發生，特別是心房顫動最為常見，屏障功能被破壞[12]，患者表現為運動耐量下降，pPH 加劇，肺毛細血管壓力升高而衰竭，主要表現為肺水的大量滲出和肺交換功能的下降，患者死亡風險增加[13-14]。
1.3 肺毛細血管壓力性衰竭
突然增高的左房壓可能導致急性“肺泡-毛細血管壓力性衰竭”，病理可見血管內皮層通透性增加，紅細胞、蛋白、液體漏出至肺泡腔，金屬基質蛋白酶被激活，Ⅳ纖維蛋白降解，肺間質和肺泡水腫，氧合能力下降[15]。此病變早期可逆，但隨著損傷時間的延長和反復出現，炎性細胞浸潤，肺泡-毛細血管膜厚度增加，嚴重肺水腫形成，通氣-血流比例失調，X 線可見肺透明膜變等類似呼吸衰竭綜合征（ARDS）表現，氧合能力進一步下降。更長時間的 pPH 將導致纖維母細胞大量增生而造成肺纖維化[16]，這將影響患者的遠期生存質量[17]。
體外循環中，急性肺泡-毛細血管壓力性衰竭可導致停機困難甚至發展為急性右心室功能衰竭，而長時間 pPH 將導致肺血管收縮、阻力血管重塑、右心室肥厚甚至功能衰竭，患者死亡率顯著增加。因此 pPH 患者預后較差：1 年死亡率 18%，2 年死亡率高達 26%[18]！
1.4 肺動脈變化
肺毛細血管壓力性衰竭引起的缺氧將促進血管收縮[19]，并隨時間的推移重構肺阻力動脈[3]：其組織病理學變化包括肺泡毛細血管膜增厚、中膜肥厚、內膜和外膜纖維化、肺小動脈管腔閉塞。這些變化早期可逆，晚期逐漸不可逆[20]。肺血管的結構和功能異常導致 PVR 和 TPG 升高，平均肺動脈壓進一步增加，超過 PAWP 的水平[21-22] ，pPH 逐漸演變為混合型 PH。但肺血管病變極具隱匿性[23-24] 。
從 pPH 到混合型 PH 的變化極具個體化差異，與 LAP 的增加程度相關性不強[24]。
2 血管收縮藥介導的 pPH
pPH 的病理生理學實質是肺血容量的增加。由于肺循環為低壓系統，因此任何增加血容量的措施可能導致 pPH。例如，即使 HFpEF 患者在靜息狀態下無任何癥狀，給予 500 ml 鹽水將會使 22% 的患者誘導出 pPH[25]。通過增加回心血量而致肺血容量增加也可誘導 pPH。例如，僅僅被動抬高 HFpEF 患者雙腿，有時也可誘發 pPH [25]；運動試驗導致的 pPH 增加是鹽水試驗的 2 倍[26]。
臨床中，血管加壓藥（苯腎上腺素、血管加壓素）和正性肌力藥（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素）常用于治療心臟功能異常[27-30]。臨床和動物實驗研究均發現這些藥物會導致 PH[31-33]，其原因可能是藥物導致的肺血管收縮[31, 34-35]。然而我們的研究發現[5]，血管收縮藥（去氧腎上腺素）不引起肺動脈的強烈收縮，甚至擴張肺動脈（精氨酸加壓素），然而兩者均能導致體循環血管的強烈收縮，使 10%～20% 的血容量從體循環轉移至肺循環，從而誘導出肺高壓。與左心衰竭相關肺高壓的特點相似，此類肺高壓特點也是肺血容量、左心房壓和 PCWP 的升高，但肺血管阻力不變，因此也被歸類為 pPH[5]。
3 pPH 的疊加效應
當 HF 時給予血管收縮藥物，將會導致 PH 更加顯著的升高，我們稱之為 pPH 的疊加作用。多數心臟手術患者在術后早期會使用不同劑量的血管活性藥物，以支持損傷的心臟功能，因此術后心衰和血管收縮藥物引起的 pPH 的疊加效應可能并不罕見。
我們的研究與文獻均發現[36-39]，在 20%～30% 的圍術期嚴重并發癥中，7.5%～13% 患者為呼吸衰竭，遠高于其他器官功能障礙。以前的研究[40]發現，炎癥相關急性肺損傷可能是呼吸衰竭的主要原因，然而急性肺損傷死亡率高達 20.3%～41%[8, 41]，但心臟圍術期因呼吸衰竭而死亡患者遠低于這一數值，提示炎癥相關急性肺損傷并非術后呼吸衰竭的主要原因。
隨著 HF 與血管收縮藥的疊加效應，pPH 進一步升高，加劇急性肺泡-毛細血管壓力性衰竭，這不僅導致氧合功能下降，而且將會通過減少左心灌注而加劇左心衰竭，后期將會影響右心功能，從而導致患者圍術期心、肺功能異常和其他并發癥的發生，甚至影響患者的遠期預后。然而迄今鮮見心臟術后 pPH 的報道，提示臨床上其未被充分認識和了解。
4 pPH 臨床治療的特殊性
基于擴張肺動脈的 HFpEF 治療無效，如內皮素受體拮抗劑[42]、前列環素類藥物[43]，甚至會增加患者死亡率。磷酸二酯酶抑制劑如西地那非治療，能改善血流動力學指標，但不影響患者預后：24 周的治療未改善氧供需平衡，未改善 6 分鐘步行距離，未降低患者死亡率和住院率，也未提高患者的生活質量[44]。吸入 NO 的治療效果也極不確定。
以降低肺動脈壓（PAP）為目標，通過治療左心衰、調整利尿劑以減少血容量[45-47]，將有助于降低左心充盈壓力和 PAP[3]，降低相關住院率[47]。此外，植入左心室輔助裝置可以通過降低左心室負荷從而降低肺動脈壓力，而不會增加植入后右心室衰竭的風險[48-49] 。
最近兩個小樣本研究[45-46]發現，在房間隔放置一分流裝置，導致左向右分流，能夠降低運動和靜息狀態下的肺毛嵌壓，改善患者運動耐量和生活質量，右房壓僅升高 2 mm Hg，肺高壓無惡化。我們也發現，從左心房緩慢放血，以減少左心前負荷，能夠完全逆轉 pPH 的形成[5]。這些證據提示，減少左室前負荷可能為治療 pPH 提供可行的途徑。
5 結語
心臟功能異常導致的 pPH 仍是圍心臟手術期患者死亡和其他并發癥發生的重要原因。而在心臟手術后，血管升壓藥的大量而廣泛使用使 pPH 可能更頻繁地出現。然而對心臟手術后患者 HFpEF、HFrEF 相關 pPH 的研究極為罕見，而血管收縮藥物引起的 pPH 剛剛由我們研究組所鑒定[5]，因此兩者的疊加效應至今仍不被臨床所認識，導致 pPH 被錯誤歸類，其對患者的危害也被長期忽視。當 pPH 常被錯誤歸類為肺血管收縮引起的 PAH，并使用擴張血管的藥物治療，這可能會加重肺血管擴張、增加肺血流量，從而加重肺水腫和心臟失代償，因此對 pPH 治療無效[48]甚至可能有害[3]。因此目前急需系列臨床研究，以深刻理解 pPH 的病理生理變化，并建立 pPH 的診斷和治療方法，這對于改善心臟手術患者預后極其重要。