引用本文： 邵為朋, 黃靖婧, 馮宏響, 邵學琪, 王曉偉, 張真榕, 劉德若. 新輔助化療對局限期小細胞肺癌治療的價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(5): 419-424. doi: 10.7507/1007-4848.201808022 復制
肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，全國腫瘤登記中心（National Center of Cancer Registration，NCCR）2016 年發布的數據顯示，肺癌在我國男性腫瘤發病患者中占據榜首，在女性患者中位列乳腺癌之后[1]。按照病理類型分類，主要包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），SCLC 占新發肺癌的 10%～15%[2]，病理類型不同使 SCLC 具有與 NSCLC 不同的生物學特點，如生長快、惡性程度高，且易發生縱隔淋巴結及遠處轉移，治療方式也與 NSCLC 不同，而且超過 90% 的患者中有嚴重吸煙史[2-3]。包括手術、化療、放療等方式對 SCLC 的效果均不甚理想，目前針對局限期小細胞肺癌（limited-disease small cell lung cancer，LD-SCLC）的治療主要包含手術的綜合治療，但 SCLC 是否適合新輔助化療？術前新輔助化療是否使患者的生存獲益？本研究主要探索術前新輔助化療對 LD-SCLC 治療的意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
收集 2007 年 5 月至 2016 年 8 月中日友好醫院胸外科行胸腔鏡或開胸手術治療的 LD-SCLC 患者 55 例，其中男 42 例、女 13 例，平均年齡 57 歲。根據治療方式不同將患者分為兩組，直接手術組（31 例，其中男 23 例，平均年齡 60 歲，女 8 例，平均年齡 62歲）與新輔助化療組（24 例，其中男 19 例，平均年齡 55 歲，女 5 例，平均年齡 47 歲）。術后病理（細胞學和組織學）證實為 SCLC，術前通過痰脫落細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查、CT 引導下經皮肺穿刺活檢術明確病理類型。
1.2 臨床分期
按美國退伍軍人肺癌協會（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）分期標準，分為局限期（limited disease，LD）與廣泛期（extensive disease，ED），在 VALG 基礎上對LD-SCLC 患者進行 TNM 分期。所有患者均經胸部 CT、增強 CT、氣管鏡、頭顱磁共振成像（MRI）或者 CT、骨掃描和腹部 CT 或者超聲檢查，部分患者采用正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT），縱隔淋巴結以淋巴結短徑直徑>10 mm 為陽性，部分患者行經氣管超聲內鏡引導針吸活檢術（endobronchial ultrasound‐guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）等其他檢查措施。
1.3 治療方式
新輔助化療組：先給予 1～2 個療程的術前新輔助化療，化療方案主要以鉑類藥物的雙藥聯合，化療結束 2 周后復查白細胞、血小板、肝腎功能，正常后結合患者身體狀況進行手術，術后 1 個月繼續給予 4 周期的輔助化療并聯合放療。直接手術組：在手術切除后給予 6 個療程的輔助化療并聯合放療。手術方式均采用解剖性肺切除+系統性淋巴結清掃，切除程度證實為 R0 切除。
1.4 隨訪方式
采用門診隨訪、病案查詢、電話隨訪及家屬告知的方式進行病例資料的收集與整理，截止時間為 2017 年 10 月 31 日，以患者死亡或隨訪截止時間為終點。患者生存期定義為從病理確診或手術日開始至患者死亡的時間，對失訪患者的隨訪時間按截尾數據處理，以月為計量單位。
1.5 統計學分析
采用 SPSS24.0 軟件進行統計學分析，采用 Kaplan-Meier 方法描繪生存曲線，采用 log-rank 檢驗進行生存率比較，采用 Cox 比例風險回歸模型進行多因素生存分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
截至 2017 年 10 月 31 日 5 例失訪，隨訪率 91.5%。共有 55 例 LD-SCLC 患者，中位生存期 27 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 89.1%、45.0%、33.8%，總生存曲線見圖 1。
圖1
55 例 LD-SCLC 患者生存曲線圖
OS：總生存期
2.1 一般臨床因素與生存期關系
直接手術組與新輔助化療組中的平均出血量分別為 292.7 ml 和 294.3 ml，中位出血量均為 200 ml；平均手術時間分別為 243.7 min 和 251.3 min，中位手術時間均為 240 min。接受 EBUS-TBNA 檢查的患者有 16 例（29.1%），接受 PET-CT 檢查的患者有 18 例（32.7%）。對患者性別、腫瘤位置、手術方式、年齡（以 60 歲為界分為 2 組）、吸煙指數（以 400 年支為界分為 2 組）、臨床分期、病理類型、T 分期、N 分期、治療方式進行統計學檢驗，各組間基線特征一致。術后 7 例發生并發癥，包括肺漏氣（>2 周）2 例（直接手術組與新輔助化療組各 1 例）、引流量較多帶管時間較長（>10 d）3 例（直接手術組 1 例、新輔助化療組 2 例）、心律失常 2 例（均為新輔助化療組），經過相應治療均好轉出院，圍術期無死亡患者。 對全組患者性別、年齡、腫瘤位置、手術方式、吸煙指數、第 8 版臨床 TNM 分期、治療方式、病理類型、T 分期、臨床 N 分期與預后的關系進行單因素分析（表 1），結果顯示：治療方式（新輔助化療和手術）與臨床 N 分期對預后影響的差異具有統計學意義（P<0.05），與 LD-SCLC 的生存期相關；性別、年齡、腫瘤位置、手術方式、吸煙指數、臨床 TNM 分期、病理類型、T 分期與患者的生存期無明顯相關性。直接手術組中總的 1 年、3 年、5 年生存率分別為 90.3%、54.7%、45.6%；新輔助化療組中總的 1 年、3 年、5 年生存率分別為 87.5%、27.1%、18.0%，中位生存期分別為 37 個月和 19 個月。
表1
55 例 LD-SCLC 的一般臨床因素與生存期
2.2 術前臨床淋巴結轉移的亞組分析
分別將臨床 N0、N1、N2 期淋巴結轉移患者稱作 N0、N1、N2 組，N0 組直接手術組 17 例，中位生存期 36 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 94.1%、63.7%、55.7%；新輔助化療組 7 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 85.7%、35.7%、0.7%（χ2 =2.708，P=0.100）。N1 組直接手術組 6 例，中位生存期 27 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、50.0%、50.0%；新輔助化療組 3 例，中位生存期 22 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、66.7%、66.7%（χ2=0.000，P=1.000）。N2 組直接手術組 8 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 75.0%、37.5%、18.8%；新輔助化療組 14 例，中位生存期 17 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 85.7%、16.7%、8.3%（χ2=0.250，P=0.617）；見圖 2。
圖2
術前淋巴結狀態、臨床 TNM 分期與生存期
a：N0 期；b：N1 期；c：N2 期；d：Ⅰ期；e：Ⅱ期；f：Ⅲ期
2.3 臨床 TNM 分期的生存分析
對于臨床Ⅰ期的患者中直接手術組 15 例，中位生存期 36 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、59.1%、50.6%；新輔助化療組 6 例，中位生存期 17 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、50.0%、50.0%（χ2=7.664，P=0.006）。臨床Ⅱ期的患者中直接手術的 7 例，中位生存期 35 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 85.7%、57.1%、57.1%；新輔助化療組 1 例，中位生存期 9 個月（χ2=2.312，P=0.128）。臨床Ⅲ期的患者中直接手術組 9 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 77.8%、46.7%、3.3%；新輔助化療組 17 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 88.2%、36.4%、24.3%（χ2=0.086，P=0.77）；見圖 2。
2.4 新輔助化療對腫瘤的反應
疾病進展未接受手術治療，未納入研究中。24 例接受新輔助化療的患者中達到完全緩解（CR）+部分緩解（PR）10 例，疾病穩定（SD）+疾病進展（PD）14 例，中位生存期分別為 37 個月和 15 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、55.6%、37.0% 和 78.6%、0.0%、0.0%（χ2=17.929，P=0.000）；見圖 3a。
圖3
新輔助化療后 CR+PR 與 SD+PD 生存曲線和不同手術方式的生存曲線
a：新輔助化療后 CR+PR 與 SD+PD 的生存曲線；b：不同手術方式與 CR+PR 的生存曲線；c：不同手術方式與 SD+PD 的生存曲線
比較臨床Ⅲ期的 SCLC 患者直接手術與新輔助化療后 CR+PR 組的生存差異，直接手術 9 例，新輔助化療后達到 CR+PR 的有 7 例，中位生存期分別為 23 個月和 37 個月，差異無統計學意義（χ2=1.524，P=0.217）；見圖 3b；比較臨床Ⅲ期的 SCLC 患者直接手術與新輔助化療后 SD+PD 組（10 例）的生存差異，中位生存期分別為 23 個月和 15 個月，差異無統計學意義（χ2=3.330，P=0.068）；見圖 3c。
2.5 Cox 比例風險回歸模型的多因素生存分析
對單因素分析有意義的治療方式（新輔助化療和手術）、臨床 N 分期、術后病理 N 分期進行多因素分析，結果只有臨床 N 分期（P＝0.008）是預后的獨立影響因素。
3 討論
SCLC 作為一種全身性疾病，放化療聯合治療在整個 SCLC 治療的歷史長河中始終發揮著重要作用，但是手術作為一種可以切除原發病灶、降低局部復發率、提供準確的 TNM 分期等方面是其他方式不能比擬的。大量研究[4-5]均認為手術在多學科治療中的作用至關重要。
新輔助化療自 20 世紀 90 年代在 NSCLC 應用以來，已逐漸成為肺癌多學科治療的重要組成部分，新輔助化療可以減輕腫瘤的負荷，增加切除率，降低遠處轉移的可能，提高患者的生存率，之后逐漸應用到 SCLC 的治療中。Fujimori 等[6]認為新輔助化療對于Ⅰ～ⅢA 期 SCLC 患者是獲益的，化療后手術治療能提高患者的生存期。Hara 等[7]認為對于分期為Ⅰ、Ⅱ期手術后加以化療會使患者獲益，對于Ⅲ期尤其是伴有 N2 淋巴結轉移的患者先行新輔助化療更有利。與之相反，Wada 等[8]認為在術后分期會有不同程度的升高，考慮新輔助化療的優勢及術前和術后病理分期的差異，對于臨床分期Ⅰ、Ⅱ期的患者行新輔助化療可以實現良好的預后，而Ⅲ期患者即使已經進行新輔助化療也不適合手術治療。本文中對于臨床Ⅰ期的患者直接手術相比新輔助化療的生存率更高，差異具有統計學意義（χ2=7.664，P=0.006），臨床Ⅱ期和Ⅲ期雖然差異無統計學意義，但直接手術組生存期高于新輔助化療組。Cox 回歸分析中，治療方式并不是影響 SCLC 預后的獨立影響因素，說明適合手術的病例并不一定在新輔助治療中獲益。腫瘤對新輔助化療的反應，共 24 例接受新輔助化療，CR+PR 組明顯比 SD+PD 組生存期更長，中位生存期分別為 37 個月和 15 個月，差異具有統計學意義（P=0.000），但考慮到新輔助化療組中大部分為Ⅲ期患者，對新輔助化療組的生存期會有一定的影響，所以繼續對此組進行亞組分析，CR+PR 組相比直接手術組生存期更長，分別為 37 個月和 23 個月，但差異無統計學意義（P=0.217），SD+PD 組與直接手術組則分別為 15 個月和 23 個月（P=0.068），但明顯手術組生存期更長。Veronesi 等[9]進行的一項前瞻性研究支持本文結論，認為患者的生存期長短與新輔助化療誘導后的腫瘤反應相關，對于 CR+PR 相比 SD+PD 有著更好的預后，而 SD+PD 組則預示著較差的預后，不推薦手術治療，Ohkubo 等[10]卻有不同觀點，仍然推薦 N2 陽性新輔助后變化不明顯的Ⅲ期患者行手術治療，認為此類型的 SCLC 可能混雜有 NSCLC 成分。
我們關于淋巴結轉移狀況分析結果顯示：直接手術組與新輔助化療組并無明顯差異，與 Lucchi 等[11]在類似的研究結果相近，他們認為新輔助化療對于 N1，N2 組淋巴結陽性的患者并不能達到預期的療效（2 年生存率為 0%）。臨床淋巴結狀態與總生存期顯著相關（χ2=9.233，P=0.010），術后病理淋巴結狀態也與總生存期差別有統計學意義（χ2=6.365，P=0.041），同時淋巴結陽性的 SCLC 患者總生存期也較短。在多因素分析中只有術前淋巴結轉移與否是影響預后的獨立因素，類似研究證實與我們結論相同，Jin 等[12]在利用 PET-CT 發現淋巴結轉移來評估轉移對預后的影響，納入 46 例臨床Ⅱ期和Ⅲ期的 SCLC 患者，總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別為 25.9 個月和 21 個月，多因素分析證實淋巴結轉移是預后的獨立預測因素，研究者認為淋巴結轉移是影響 LD-SCLC 患者的獨立危險因素，Nakamura 等[13]和 Friess 等[14]也驗證了肺門或縱隔淋巴結陽性會影響患者的生存期。
關于新輔助化療是否會增加手術的難度，段勇等[15]認為新輔助化療組中術中粘連加重，出血增多，但本文中代表著手術難度的手術出血量以及手術時間都未明顯增加或延長，所以在以微創治療為主的形式下，新輔助化療對手術難度的增加影響不大。
對于臨床Ⅰ期患者，直接手術與新輔助化療差異具有統計學意義，直接手術更能提高患者生存率；臨床Ⅱ期 SCLC 新輔助化療對比直接手術并不能延長生存期，對患者獲益不大；臨床Ⅲ期患者可先行新輔助化療 2 周期，之后評估腫瘤對化療藥物的反應，如果達到 CR、PR 或者肺門、縱隔淋巴結減少或者消失，手術治療可使患者獲益并延長生存期，若仍保持 SD 或者淋巴結沒有變化，手術治療作用不大。因此，我們建議：（1）臨床Ⅰ和Ⅱ期患者推薦手術治療，手術后繼續多學科治療；臨床Ⅲ期推薦行新輔助 2 周期，根據對化療藥物反應決定下一步治療方案；（2）淋巴結轉移對生存期有顯著的影響；（3）精確的臨床分期及病理分期對治療至關重要。
本文為我院胸外科單中心數據的分析，可能會產生選擇偏倚；樣本量較小，分為多個亞組進行比較分析，影響了研究結論的可信度；SCLC 患者死亡率較高，預留電話頻繁更換，導致存在較高的失訪率；盡管為我院單中心研究，但仍為我科不同的術者進行手術，在手術嫻熟程度方面存在一定的差異；本文為回顧性研究的數據，未來的治療方向仍需大宗的前瞻性臨床研究驗證。
肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，全國腫瘤登記中心（National Center of Cancer Registration，NCCR）2016 年發布的數據顯示，肺癌在我國男性腫瘤發病患者中占據榜首，在女性患者中位列乳腺癌之后[1]。按照病理類型分類，主要包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），SCLC 占新發肺癌的 10%～15%[2]，病理類型不同使 SCLC 具有與 NSCLC 不同的生物學特點，如生長快、惡性程度高，且易發生縱隔淋巴結及遠處轉移，治療方式也與 NSCLC 不同，而且超過 90% 的患者中有嚴重吸煙史[2-3]。包括手術、化療、放療等方式對 SCLC 的效果均不甚理想，目前針對局限期小細胞肺癌（limited-disease small cell lung cancer，LD-SCLC）的治療主要包含手術的綜合治療，但 SCLC 是否適合新輔助化療？術前新輔助化療是否使患者的生存獲益？本研究主要探索術前新輔助化療對 LD-SCLC 治療的意義。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
收集 2007 年 5 月至 2016 年 8 月中日友好醫院胸外科行胸腔鏡或開胸手術治療的 LD-SCLC 患者 55 例，其中男 42 例、女 13 例，平均年齡 57 歲。根據治療方式不同將患者分為兩組，直接手術組（31 例，其中男 23 例，平均年齡 60 歲，女 8 例，平均年齡 62歲）與新輔助化療組（24 例，其中男 19 例，平均年齡 55 歲，女 5 例，平均年齡 47 歲）。術后病理（細胞學和組織學）證實為 SCLC，術前通過痰脫落細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查、CT 引導下經皮肺穿刺活檢術明確病理類型。
1.2 臨床分期
按美國退伍軍人肺癌協會（Veterans Administration Lung Study Group，VALG）分期標準，分為局限期（limited disease，LD）與廣泛期（extensive disease，ED），在 VALG 基礎上對LD-SCLC 患者進行 TNM 分期。所有患者均經胸部 CT、增強 CT、氣管鏡、頭顱磁共振成像（MRI）或者 CT、骨掃描和腹部 CT 或者超聲檢查，部分患者采用正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT），縱隔淋巴結以淋巴結短徑直徑>10 mm 為陽性，部分患者行經氣管超聲內鏡引導針吸活檢術（endobronchial ultrasound‐guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）等其他檢查措施。
1.3 治療方式
新輔助化療組：先給予 1～2 個療程的術前新輔助化療，化療方案主要以鉑類藥物的雙藥聯合，化療結束 2 周后復查白細胞、血小板、肝腎功能，正常后結合患者身體狀況進行手術，術后 1 個月繼續給予 4 周期的輔助化療并聯合放療。直接手術組：在手術切除后給予 6 個療程的輔助化療并聯合放療。手術方式均采用解剖性肺切除+系統性淋巴結清掃，切除程度證實為 R0 切除。
1.4 隨訪方式
采用門診隨訪、病案查詢、電話隨訪及家屬告知的方式進行病例資料的收集與整理，截止時間為 2017 年 10 月 31 日，以患者死亡或隨訪截止時間為終點。患者生存期定義為從病理確診或手術日開始至患者死亡的時間，對失訪患者的隨訪時間按截尾數據處理，以月為計量單位。
1.5 統計學分析
采用 SPSS24.0 軟件進行統計學分析，采用 Kaplan-Meier 方法描繪生存曲線，采用 log-rank 檢驗進行生存率比較，采用 Cox 比例風險回歸模型進行多因素生存分析。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
截至 2017 年 10 月 31 日 5 例失訪，隨訪率 91.5%。共有 55 例 LD-SCLC 患者，中位生存期 27 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 89.1%、45.0%、33.8%，總生存曲線見圖 1。
圖1
55 例 LD-SCLC 患者生存曲線圖
OS：總生存期
2.1 一般臨床因素與生存期關系
直接手術組與新輔助化療組中的平均出血量分別為 292.7 ml 和 294.3 ml，中位出血量均為 200 ml；平均手術時間分別為 243.7 min 和 251.3 min，中位手術時間均為 240 min。接受 EBUS-TBNA 檢查的患者有 16 例（29.1%），接受 PET-CT 檢查的患者有 18 例（32.7%）。對患者性別、腫瘤位置、手術方式、年齡（以 60 歲為界分為 2 組）、吸煙指數（以 400 年支為界分為 2 組）、臨床分期、病理類型、T 分期、N 分期、治療方式進行統計學檢驗，各組間基線特征一致。術后 7 例發生并發癥，包括肺漏氣（>2 周）2 例（直接手術組與新輔助化療組各 1 例）、引流量較多帶管時間較長（>10 d）3 例（直接手術組 1 例、新輔助化療組 2 例）、心律失常 2 例（均為新輔助化療組），經過相應治療均好轉出院，圍術期無死亡患者。 對全組患者性別、年齡、腫瘤位置、手術方式、吸煙指數、第 8 版臨床 TNM 分期、治療方式、病理類型、T 分期、臨床 N 分期與預后的關系進行單因素分析（表 1），結果顯示：治療方式（新輔助化療和手術）與臨床 N 分期對預后影響的差異具有統計學意義（P<0.05），與 LD-SCLC 的生存期相關；性別、年齡、腫瘤位置、手術方式、吸煙指數、臨床 TNM 分期、病理類型、T 分期與患者的生存期無明顯相關性。直接手術組中總的 1 年、3 年、5 年生存率分別為 90.3%、54.7%、45.6%；新輔助化療組中總的 1 年、3 年、5 年生存率分別為 87.5%、27.1%、18.0%，中位生存期分別為 37 個月和 19 個月。
表1
55 例 LD-SCLC 的一般臨床因素與生存期
2.2 術前臨床淋巴結轉移的亞組分析
分別將臨床 N0、N1、N2 期淋巴結轉移患者稱作 N0、N1、N2 組，N0 組直接手術組 17 例，中位生存期 36 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 94.1%、63.7%、55.7%；新輔助化療組 7 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 85.7%、35.7%、0.7%（χ2 =2.708，P=0.100）。N1 組直接手術組 6 例，中位生存期 27 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、50.0%、50.0%；新輔助化療組 3 例，中位生存期 22 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、66.7%、66.7%（χ2=0.000，P=1.000）。N2 組直接手術組 8 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 75.0%、37.5%、18.8%；新輔助化療組 14 例，中位生存期 17 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 85.7%、16.7%、8.3%（χ2=0.250，P=0.617）；見圖 2。
圖2
術前淋巴結狀態、臨床 TNM 分期與生存期
a：N0 期；b：N1 期；c：N2 期；d：Ⅰ期；e：Ⅱ期；f：Ⅲ期
2.3 臨床 TNM 分期的生存分析
對于臨床Ⅰ期的患者中直接手術組 15 例，中位生存期 36 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、59.1%、50.6%；新輔助化療組 6 例，中位生存期 17 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、50.0%、50.0%（χ2=7.664，P=0.006）。臨床Ⅱ期的患者中直接手術的 7 例，中位生存期 35 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 85.7%、57.1%、57.1%；新輔助化療組 1 例，中位生存期 9 個月（χ2=2.312，P=0.128）。臨床Ⅲ期的患者中直接手術組 9 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 77.8%、46.7%、3.3%；新輔助化療組 17 例，中位生存期 23 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 88.2%、36.4%、24.3%（χ2=0.086，P=0.77）；見圖 2。
2.4 新輔助化療對腫瘤的反應
疾病進展未接受手術治療，未納入研究中。24 例接受新輔助化療的患者中達到完全緩解（CR）+部分緩解（PR）10 例，疾病穩定（SD）+疾病進展（PD）14 例，中位生存期分別為 37 個月和 15 個月，1 年、3 年、5 年總生存率分別為 100.0%、55.6%、37.0% 和 78.6%、0.0%、0.0%（χ2=17.929，P=0.000）；見圖 3a。
圖3
新輔助化療后 CR+PR 與 SD+PD 生存曲線和不同手術方式的生存曲線
a：新輔助化療后 CR+PR 與 SD+PD 的生存曲線；b：不同手術方式與 CR+PR 的生存曲線；c：不同手術方式與 SD+PD 的生存曲線
比較臨床Ⅲ期的 SCLC 患者直接手術與新輔助化療后 CR+PR 組的生存差異，直接手術 9 例，新輔助化療后達到 CR+PR 的有 7 例，中位生存期分別為 23 個月和 37 個月，差異無統計學意義（χ2=1.524，P=0.217）；見圖 3b；比較臨床Ⅲ期的 SCLC 患者直接手術與新輔助化療后 SD+PD 組（10 例）的生存差異，中位生存期分別為 23 個月和 15 個月，差異無統計學意義（χ2=3.330，P=0.068）；見圖 3c。
2.5 Cox 比例風險回歸模型的多因素生存分析
對單因素分析有意義的治療方式（新輔助化療和手術）、臨床 N 分期、術后病理 N 分期進行多因素分析，結果只有臨床 N 分期（P＝0.008）是預后的獨立影響因素。
3 討論
SCLC 作為一種全身性疾病，放化療聯合治療在整個 SCLC 治療的歷史長河中始終發揮著重要作用，但是手術作為一種可以切除原發病灶、降低局部復發率、提供準確的 TNM 分期等方面是其他方式不能比擬的。大量研究[4-5]均認為手術在多學科治療中的作用至關重要。
新輔助化療自 20 世紀 90 年代在 NSCLC 應用以來，已逐漸成為肺癌多學科治療的重要組成部分，新輔助化療可以減輕腫瘤的負荷，增加切除率，降低遠處轉移的可能，提高患者的生存率，之后逐漸應用到 SCLC 的治療中。Fujimori 等[6]認為新輔助化療對于Ⅰ～ⅢA 期 SCLC 患者是獲益的，化療后手術治療能提高患者的生存期。Hara 等[7]認為對于分期為Ⅰ、Ⅱ期手術后加以化療會使患者獲益，對于Ⅲ期尤其是伴有 N2 淋巴結轉移的患者先行新輔助化療更有利。與之相反，Wada 等[8]認為在術后分期會有不同程度的升高，考慮新輔助化療的優勢及術前和術后病理分期的差異，對于臨床分期Ⅰ、Ⅱ期的患者行新輔助化療可以實現良好的預后，而Ⅲ期患者即使已經進行新輔助化療也不適合手術治療。本文中對于臨床Ⅰ期的患者直接手術相比新輔助化療的生存率更高，差異具有統計學意義（χ2=7.664，P=0.006），臨床Ⅱ期和Ⅲ期雖然差異無統計學意義，但直接手術組生存期高于新輔助化療組。Cox 回歸分析中，治療方式并不是影響 SCLC 預后的獨立影響因素，說明適合手術的病例并不一定在新輔助治療中獲益。腫瘤對新輔助化療的反應，共 24 例接受新輔助化療，CR+PR 組明顯比 SD+PD 組生存期更長，中位生存期分別為 37 個月和 15 個月，差異具有統計學意義（P=0.000），但考慮到新輔助化療組中大部分為Ⅲ期患者，對新輔助化療組的生存期會有一定的影響，所以繼續對此組進行亞組分析，CR+PR 組相比直接手術組生存期更長，分別為 37 個月和 23 個月，但差異無統計學意義（P=0.217），SD+PD 組與直接手術組則分別為 15 個月和 23 個月（P=0.068），但明顯手術組生存期更長。Veronesi 等[9]進行的一項前瞻性研究支持本文結論，認為患者的生存期長短與新輔助化療誘導后的腫瘤反應相關，對于 CR+PR 相比 SD+PD 有著更好的預后，而 SD+PD 組則預示著較差的預后，不推薦手術治療，Ohkubo 等[10]卻有不同觀點，仍然推薦 N2 陽性新輔助后變化不明顯的Ⅲ期患者行手術治療，認為此類型的 SCLC 可能混雜有 NSCLC 成分。
我們關于淋巴結轉移狀況分析結果顯示：直接手術組與新輔助化療組并無明顯差異，與 Lucchi 等[11]在類似的研究結果相近，他們認為新輔助化療對于 N1，N2 組淋巴結陽性的患者并不能達到預期的療效（2 年生存率為 0%）。臨床淋巴結狀態與總生存期顯著相關（χ2=9.233，P=0.010），術后病理淋巴結狀態也與總生存期差別有統計學意義（χ2=6.365，P=0.041），同時淋巴結陽性的 SCLC 患者總生存期也較短。在多因素分析中只有術前淋巴結轉移與否是影響預后的獨立因素，類似研究證實與我們結論相同，Jin 等[12]在利用 PET-CT 發現淋巴結轉移來評估轉移對預后的影響，納入 46 例臨床Ⅱ期和Ⅲ期的 SCLC 患者，總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別為 25.9 個月和 21 個月，多因素分析證實淋巴結轉移是預后的獨立預測因素，研究者認為淋巴結轉移是影響 LD-SCLC 患者的獨立危險因素，Nakamura 等[13]和 Friess 等[14]也驗證了肺門或縱隔淋巴結陽性會影響患者的生存期。
關于新輔助化療是否會增加手術的難度，段勇等[15]認為新輔助化療組中術中粘連加重，出血增多，但本文中代表著手術難度的手術出血量以及手術時間都未明顯增加或延長，所以在以微創治療為主的形式下，新輔助化療對手術難度的增加影響不大。
對于臨床Ⅰ期患者，直接手術與新輔助化療差異具有統計學意義，直接手術更能提高患者生存率；臨床Ⅱ期 SCLC 新輔助化療對比直接手術并不能延長生存期，對患者獲益不大；臨床Ⅲ期患者可先行新輔助化療 2 周期，之后評估腫瘤對化療藥物的反應，如果達到 CR、PR 或者肺門、縱隔淋巴結減少或者消失，手術治療可使患者獲益并延長生存期，若仍保持 SD 或者淋巴結沒有變化，手術治療作用不大。因此，我們建議：（1）臨床Ⅰ和Ⅱ期患者推薦手術治療，手術后繼續多學科治療；臨床Ⅲ期推薦行新輔助 2 周期，根據對化療藥物反應決定下一步治療方案；（2）淋巴結轉移對生存期有顯著的影響；（3）精確的臨床分期及病理分期對治療至關重要。
本文為我院胸外科單中心數據的分析，可能會產生選擇偏倚；樣本量較小，分為多個亞組進行比較分析，影響了研究結論的可信度；SCLC 患者死亡率較高，預留電話頻繁更換，導致存在較高的失訪率；盡管為我院單中心研究，但仍為我科不同的術者進行手術，在手術嫻熟程度方面存在一定的差異；本文為回顧性研究的數據，未來的治療方向仍需大宗的前瞻性臨床研究驗證。
