引用本文： 徐彥斌, 周笠, 王樹偉, 杭永斌, 曹軍營, 李剛. 嬰幼兒先天性心臟病肺動脈高壓合并唐氏綜合征的外科治療. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(5): 461-464. doi: 10.7507/1007-4848.201808020 復制
唐氏綜合征（Down syndrome，DS）是一種先天性染色體畸變所致臨床疾病。DS 常合并先天性心臟病（congenital heart disease，CHD），并由于患者本身肺組織的異常發育和身體發育畸形等多種原因，此類患者更容易早期形成肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）[1]，并呈進行性發展，從而影響患者手術時機的選擇和術后恢復效果。同時，因 DS 患者術后肺部并發癥的發生率較高[2]，對圍術期治療提出了更高的要求。本文回顧性分析 30 例 DS 嬰幼兒合并 CHD 和 PAH 的治療經驗，探討此類患兒的外科治療方法。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2015 年 3 月至 2016 年 8 月本院收治的 CHD 合并 PAH 共 60 例患兒的臨床資料。入選標準主要包括：（1）年齡<2 歲；（2）通過術前超聲心動圖三尖瓣反流法估測肺動脈壓力，符合 PAH 診斷；（3）患兒術前未合并心力衰竭、肺炎或呼吸功能衰竭等并發癥。入選患者中合并 DS 30 例為試驗組，其中男 17 例、女 13 例，平均年齡（1.15±0.25）歲，平均體重（7.9±1.5）kg。所有患兒術前均經遺傳學檢查確診為 DS，其中具有 DS 特殊面容者共 24 例。試驗組患兒均有不同程度的生長發育遲緩和智力發育障礙、生理反射較差、對醫護處置配合度差等表現。同期收治的 CHD 合并 PAH 并排除 DS 患兒共 30 例為對照組，其中男 20 例、女 10 例，平均年齡（1.24±0.30）歲，平均體重（7.8±1.8）kg。兩組患兒術前指標均無顯著差異；見表 1。術前均常規給予吸氧、口服西地那非（1.0 mg/kg，每 6 h 給藥 1 次）降肺壓治療。參考劉迎龍[3]提出的評估該類患者手術適應證的“診斷性治療”方案，術前經皮血氧飽和度<95% 者，給予吸氧、降肺壓藥物治療后升至 95% 以上方考慮手術。
表1
兩組患者術前和術中臨床資料比較［例（%）/
］
1.2 PAH 分級
應用超聲心動圖三尖瓣反流法估測肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP），將 PAH 分為 3 級，即 PASP 31～45 mm Hg 為輕度，46～70 mm Hg 為中度，>70 mm Hg 為重度。于術中體外循環轉機前進行肺動脈壓力（Pp）和體動脈壓力（Ps）測量，并根據 Pp/Ps 比值進一步判定 PAH 的嚴重程度。即 Pp/Ps 0.31～0.45、0.46～0.75、>0.75，分別為輕度、中度、重度 PAH[4]。
1.3 手術及術后處理要點
全組患者均在全身麻醉體外循環直視下行心臟畸形矯治術，于轉機前分別行肺動脈和體動脈壓力測量，測定 Pp/Ps 比值。常規應用優化改良超濾技術以減輕心肌和肺組織水腫[5]。術后給予腎上腺素 0.03～0.08 μg/（kg·min），多巴胺 3～8 μg/（kg·min），硝酸甘油 0.3～0.6 μg/（kg·min）等血管活性藥物；給予法舒地爾 5～10 μg/（kg·min）微量泵入，經胃管注入西地那非（1.0 mg/kg，每 6 h 給藥 1 次）治療 PAH。待患兒血流動力學穩定，自主呼吸平穩后及時拔除氣管插管。對于術中測壓提示 Pp/Ps 比值>0.75（即重度 PAH）患兒，于術后繼續強心、利尿并口服降肺壓藥物治療 6 個月以上。
1.4 觀察指標
統計術中 Pp/Ps 比值、體外循環時間、主動脈阻斷時間和改良超濾時間。所有患兒均于術前和術后 24 h 應用超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP。分別于術后 6 h 和 24 h 行動脈血氣分析，計算氧合指數（氧合指數=動脈血氧分壓/吸入氧濃度）。統計術后機械通氣時間、重癥監護時間和呼吸道并發癥發生率等。呼吸道并發癥主要包括術后肺部感染、難以糾正的低氧血癥、氣胸和二次插管等。
1.5 統計學分析
使用 SPSS19.0 軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料使用均數±標準差（
）表示，采用獨立樣本 t 檢驗比較組間差異；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患兒肺動脈壓力測量
通過術前超聲心動圖三尖瓣反流法估測，試驗組 12 例患兒 PASP 為 55.0～68.6（59.1±3.8）mm Hg，診斷為中度 PAH；18 例患兒 PASP 為 72.5～94.2（79.4±5.5）mm Hg，診斷為重度 PAH。對照組 19 例患兒 PASP 為 50.0～70.0（62.8±5.9）mm Hg，診斷為中度 PAH；11 例患兒 PASP 為 70.3～86.0（76.6±4.3）mm Hg，診斷為重度 PAH。患兒均于體外循環轉機前行 Pp/Ps 比值測定，兩組測量結果差異無統計學意義（P=0.136，表 1）。試驗組術前和術后 24 h PASP 測量結果與對照組差異無統計學意義（分別為 P=0.192 和 P=0.279）；兩組患兒術后 24 h PASP 較術前均有顯著下降（P 均<0.01，表 2）。
表2
兩組患兒圍術期臨床指標比較（
/例）
2.2 兩組患兒圍術期指標比較
兩組患兒術中體外循環時間、主動脈阻斷時間和改良超濾時間差異無統計學意義（P 均>0.05）；見表 1。試驗組術后 6 h 氧分壓和氧合指數均顯著低于對照組（分別為 P=0.026 和 P=0.024）；術后 24 h 氧分壓和氧合指數兩組間差異無統計學意義（分別為 P=0.187 和 P=0.180）；兩組患者術后 24 h 氧分壓和氧合指數較術后 6 h 均有顯著提高（P 均<0.01）。試驗組患兒術后機械通氣時間和重癥監護時間較對照組明顯延長（分別為 P=0.007 和 P=0.000）。試驗組患兒呼吸道并發癥發生率較高，但與對照組差異無統計學意義（P=0.166）。兩組患兒圍術期臨床指標比較結果見表 2。
2.3 術后隨訪結果
全組患兒均順利出院，無近期死亡和再手術患者。患兒分別于術后 3 個月、6 個月來院復診 1 次，此后每年復診 1 次。術后隨訪時間 20～37 個月，所有患兒心功能分級（NYHA）為Ⅰ或Ⅱ級。
3 討論
DS 又稱為 21 三體綜合征或先天愚型，是一種染色體畸變所致的先天性疾病。DS 患者因為本身肺組織發育異常及身體發育畸形等常導致早期出現不可逆的肺血管損害，并呈進行性發展。DS 患者由于遺傳基因學改變，肺動脈血管存在先天性發育異常表現，并且具有早期發展為 PAH 的傾向[1]。因此，DS 合并 CHD 的患兒應警惕 PAH 的存在。同時，術前應謹慎評估病情和 PAH 程度，制定相應手術及術后治療方案。
應用心導管檢查能夠直接測定肺動脈壓力和血流動力學的各項參數，被認為是臨床診斷 PAH 的金標準[6]，但是由于部分患兒體重小、配合度較差等原因，該項檢查的應用受到一定程度的限制。采用彩色超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP 具有無創、經濟的優點，對于 CHD 合并 PAH 的判斷具有獨特的優勢。本組患兒均通過術前經胸心臟彩超估測肺動脈壓力，并于術中依據 Pp/Ps 比值判定 PAH 的嚴重程度，并以此指導患兒圍術期 PAH 的處理，獲得了滿意的治療效果。對于術中測壓提示 Pp/Ps 比值>0.75（即重度 PAH）患兒，于術后繼續強心、利尿并口服降肺壓藥物治療 6 個月以上，獲得了良好的近期隨訪結果。
圍術期 PAH 的有效控制是保證患者預后的重要因素。CHD 合并 PAH 的圍術期藥物治療已經相對成熟[7]，但是對于合并 DS 患者圍術期 PAH 的藥物治療方法，目前相關的研究還較少。相關研究[8]報道了 DS 患者血管活性物質濃度的異常：當 DS 合并 PAH 時，血液中精氨酸和一氧化氮水平明顯降低，但是非對稱性二甲基精氨酸水平明顯升高，這可能是血液中一氧化氮水平降低的原因。DS 合并 PAH 的患者，術后對一氧化氮吸入藥劑的反應性較差[9]。而 D’Alto 等[10]的研究結果提示，無論是否合并 DS，CHD 相關 PAH 的成年患者應用內皮素受體拮抗劑波生坦均可獲得滿意的治療效果。波生坦作為新型降肺壓藥物，在 6 個月以內的嬰兒 CHD 合并 PAH 患者中的應用也取得了滿意的效果[11]。但是成本-效用分析研究結果顯示，波生坦治療 PAH 的成本較常規治療組明顯增加[12]。因此在欠發達地區仍然未能普遍推廣。而目前的研究結果提示：法舒地爾作為一種選擇性高效 Rho 激酶抑制劑，能夠通過抑制 Rho 激酶活性，抑制肺動脈內皮細胞、平滑肌細胞增生，促進細胞凋亡，減輕和逆轉肺動脈結構重塑[13-14]。相關基礎及臨床研究結果已提示其具有良好的降低肺動脈壓力及改善圍術期患者心臟功能的作用[15-16]。本研究中，患兒術后均使用法舒地爾聯合西地那非進行降肺壓治療，兩組患兒術后 24 h PASP 較術前均有顯著下降，全組患兒無 PAH 危象出現，心功能恢復滿意。提示在嬰幼兒 DS 合并 CHD 和 PAH 的圍術期降肺壓治療中，法舒地爾與西地那非聯合應用的短期療效值得肯定。由于受到研究類型的限制，且病例數有限，因此法舒地爾和西地那非聯合應用與常規降肺壓藥物應用的療效差異尚需要進一步的隨機對照研究及多中心應用結果以確定。
由于 DS 患者多合并先天性肺泡和終末支氣管發育異常[17-18]，常導致患者肺部通氣和換氣功能損害。本研究中，試驗組患兒術后 6 h 氧分壓和氧合指數均顯著低于對照組，且術后機械通氣時間也較對照組明顯延長，提示術中體外循環等因素對 DS 患兒術后肺氧合功能的影響或更為顯著。另外，兩組患兒術后 24 h 氧分壓和氧合指數無顯著差別，且患兒術后 24 h 氧分壓和氧合指數較術后 6 h 均有顯著提高，提示術后早期肺保護的重要性。
總之，嬰幼兒 DS 合并 CHD 和 PAH 時病情相對復雜，患兒肺動脈血管存在先天性發育異常，具有早期發展為 PAH 的傾向，因此宜早期進行完善的病情評估和全面診斷。彩色超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP 具有無創、經濟的優點，對于 CHD 合并 PAH 的判斷具有獨特的優勢。同時，由于彩色超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP 的準確性受到病變種類、操作水平等限制，可選擇術中測量 Pp/Ps 比值以進一步判定 PAH 的嚴重程度，并以此指導患兒圍術期 PAH 的處理。法舒地爾具有良好的降低肺動脈壓力及改善圍術期心臟功能的作用，對于 DS 合并 CHD 和 PAH 的嬰幼兒，通過術后給予法舒地爾聯合西地那非治療圍術期 PAH 能夠獲得良好的近期效果。通過手術及圍術期綜合治療，多數 DS 合并 CHD 和 PAH 的嬰幼兒能夠獲得理想的治療效果。
唐氏綜合征（Down syndrome，DS）是一種先天性染色體畸變所致臨床疾病。DS 常合并先天性心臟病（congenital heart disease，CHD），并由于患者本身肺組織的異常發育和身體發育畸形等多種原因，此類患者更容易早期形成肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension，PAH）[1]，并呈進行性發展，從而影響患者手術時機的選擇和術后恢復效果。同時，因 DS 患者術后肺部并發癥的發生率較高[2]，對圍術期治療提出了更高的要求。本文回顧性分析 30 例 DS 嬰幼兒合并 CHD 和 PAH 的治療經驗，探討此類患兒的外科治療方法。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2015 年 3 月至 2016 年 8 月本院收治的 CHD 合并 PAH 共 60 例患兒的臨床資料。入選標準主要包括：（1）年齡<2 歲；（2）通過術前超聲心動圖三尖瓣反流法估測肺動脈壓力，符合 PAH 診斷；（3）患兒術前未合并心力衰竭、肺炎或呼吸功能衰竭等并發癥。入選患者中合并 DS 30 例為試驗組，其中男 17 例、女 13 例，平均年齡（1.15±0.25）歲，平均體重（7.9±1.5）kg。所有患兒術前均經遺傳學檢查確診為 DS，其中具有 DS 特殊面容者共 24 例。試驗組患兒均有不同程度的生長發育遲緩和智力發育障礙、生理反射較差、對醫護處置配合度差等表現。同期收治的 CHD 合并 PAH 并排除 DS 患兒共 30 例為對照組，其中男 20 例、女 10 例，平均年齡（1.24±0.30）歲，平均體重（7.8±1.8）kg。兩組患兒術前指標均無顯著差異；見表 1。術前均常規給予吸氧、口服西地那非（1.0 mg/kg，每 6 h 給藥 1 次）降肺壓治療。參考劉迎龍[3]提出的評估該類患者手術適應證的“診斷性治療”方案，術前經皮血氧飽和度<95% 者，給予吸氧、降肺壓藥物治療后升至 95% 以上方考慮手術。
表1
兩組患者術前和術中臨床資料比較［例（%）/］
1.2 PAH 分級
應用超聲心動圖三尖瓣反流法估測肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP），將 PAH 分為 3 級，即 PASP 31～45 mm Hg 為輕度，46～70 mm Hg 為中度，>70 mm Hg 為重度。于術中體外循環轉機前進行肺動脈壓力（Pp）和體動脈壓力（Ps）測量，并根據 Pp/Ps 比值進一步判定 PAH 的嚴重程度。即 Pp/Ps 0.31～0.45、0.46～0.75、>0.75，分別為輕度、中度、重度 PAH[4]。
1.3 手術及術后處理要點
全組患者均在全身麻醉體外循環直視下行心臟畸形矯治術，于轉機前分別行肺動脈和體動脈壓力測量，測定 Pp/Ps 比值。常規應用優化改良超濾技術以減輕心肌和肺組織水腫[5]。術后給予腎上腺素 0.03～0.08 μg/（kg·min），多巴胺 3～8 μg/（kg·min），硝酸甘油 0.3～0.6 μg/（kg·min）等血管活性藥物；給予法舒地爾 5～10 μg/（kg·min）微量泵入，經胃管注入西地那非（1.0 mg/kg，每 6 h 給藥 1 次）治療 PAH。待患兒血流動力學穩定，自主呼吸平穩后及時拔除氣管插管。對于術中測壓提示 Pp/Ps 比值>0.75（即重度 PAH）患兒，于術后繼續強心、利尿并口服降肺壓藥物治療 6 個月以上。
1.4 觀察指標
統計術中 Pp/Ps 比值、體外循環時間、主動脈阻斷時間和改良超濾時間。所有患兒均于術前和術后 24 h 應用超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP。分別于術后 6 h 和 24 h 行動脈血氣分析，計算氧合指數（氧合指數=動脈血氧分壓/吸入氧濃度）。統計術后機械通氣時間、重癥監護時間和呼吸道并發癥發生率等。呼吸道并發癥主要包括術后肺部感染、難以糾正的低氧血癥、氣胸和二次插管等。
1.5 統計學分析
使用 SPSS19.0 軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料使用均數±標準差（）表示，采用獨立樣本 t 檢驗比較組間差異；計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患兒肺動脈壓力測量
通過術前超聲心動圖三尖瓣反流法估測，試驗組 12 例患兒 PASP 為 55.0～68.6（59.1±3.8）mm Hg，診斷為中度 PAH；18 例患兒 PASP 為 72.5～94.2（79.4±5.5）mm Hg，診斷為重度 PAH。對照組 19 例患兒 PASP 為 50.0～70.0（62.8±5.9）mm Hg，診斷為中度 PAH；11 例患兒 PASP 為 70.3～86.0（76.6±4.3）mm Hg，診斷為重度 PAH。患兒均于體外循環轉機前行 Pp/Ps 比值測定，兩組測量結果差異無統計學意義（P=0.136，表 1）。試驗組術前和術后 24 h PASP 測量結果與對照組差異無統計學意義（分別為 P=0.192 和 P=0.279）；兩組患兒術后 24 h PASP 較術前均有顯著下降（P 均<0.01，表 2）。
表2
兩組患兒圍術期臨床指標比較（/例）
2.2 兩組患兒圍術期指標比較
兩組患兒術中體外循環時間、主動脈阻斷時間和改良超濾時間差異無統計學意義（P 均>0.05）；見表 1。試驗組術后 6 h 氧分壓和氧合指數均顯著低于對照組（分別為 P=0.026 和 P=0.024）；術后 24 h 氧分壓和氧合指數兩組間差異無統計學意義（分別為 P=0.187 和 P=0.180）；兩組患者術后 24 h 氧分壓和氧合指數較術后 6 h 均有顯著提高（P 均<0.01）。試驗組患兒術后機械通氣時間和重癥監護時間較對照組明顯延長（分別為 P=0.007 和 P=0.000）。試驗組患兒呼吸道并發癥發生率較高，但與對照組差異無統計學意義（P=0.166）。兩組患兒圍術期臨床指標比較結果見表 2。
2.3 術后隨訪結果
全組患兒均順利出院，無近期死亡和再手術患者。患兒分別于術后 3 個月、6 個月來院復診 1 次，此后每年復診 1 次。術后隨訪時間 20～37 個月，所有患兒心功能分級（NYHA）為Ⅰ或Ⅱ級。
3 討論
DS 又稱為 21 三體綜合征或先天愚型，是一種染色體畸變所致的先天性疾病。DS 患者因為本身肺組織發育異常及身體發育畸形等常導致早期出現不可逆的肺血管損害，并呈進行性發展。DS 患者由于遺傳基因學改變，肺動脈血管存在先天性發育異常表現，并且具有早期發展為 PAH 的傾向[1]。因此，DS 合并 CHD 的患兒應警惕 PAH 的存在。同時，術前應謹慎評估病情和 PAH 程度，制定相應手術及術后治療方案。
應用心導管檢查能夠直接測定肺動脈壓力和血流動力學的各項參數，被認為是臨床診斷 PAH 的金標準[6]，但是由于部分患兒體重小、配合度較差等原因，該項檢查的應用受到一定程度的限制。采用彩色超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP 具有無創、經濟的優點，對于 CHD 合并 PAH 的判斷具有獨特的優勢。本組患兒均通過術前經胸心臟彩超估測肺動脈壓力，并于術中依據 Pp/Ps 比值判定 PAH 的嚴重程度，并以此指導患兒圍術期 PAH 的處理，獲得了滿意的治療效果。對于術中測壓提示 Pp/Ps 比值>0.75（即重度 PAH）患兒，于術后繼續強心、利尿并口服降肺壓藥物治療 6 個月以上，獲得了良好的近期隨訪結果。
圍術期 PAH 的有效控制是保證患者預后的重要因素。CHD 合并 PAH 的圍術期藥物治療已經相對成熟[7]，但是對于合并 DS 患者圍術期 PAH 的藥物治療方法，目前相關的研究還較少。相關研究[8]報道了 DS 患者血管活性物質濃度的異常：當 DS 合并 PAH 時，血液中精氨酸和一氧化氮水平明顯降低，但是非對稱性二甲基精氨酸水平明顯升高，這可能是血液中一氧化氮水平降低的原因。DS 合并 PAH 的患者，術后對一氧化氮吸入藥劑的反應性較差[9]。而 D’Alto 等[10]的研究結果提示，無論是否合并 DS，CHD 相關 PAH 的成年患者應用內皮素受體拮抗劑波生坦均可獲得滿意的治療效果。波生坦作為新型降肺壓藥物，在 6 個月以內的嬰兒 CHD 合并 PAH 患者中的應用也取得了滿意的效果[11]。但是成本-效用分析研究結果顯示，波生坦治療 PAH 的成本較常規治療組明顯增加[12]。因此在欠發達地區仍然未能普遍推廣。而目前的研究結果提示：法舒地爾作為一種選擇性高效 Rho 激酶抑制劑，能夠通過抑制 Rho 激酶活性，抑制肺動脈內皮細胞、平滑肌細胞增生，促進細胞凋亡，減輕和逆轉肺動脈結構重塑[13-14]。相關基礎及臨床研究結果已提示其具有良好的降低肺動脈壓力及改善圍術期患者心臟功能的作用[15-16]。本研究中，患兒術后均使用法舒地爾聯合西地那非進行降肺壓治療，兩組患兒術后 24 h PASP 較術前均有顯著下降，全組患兒無 PAH 危象出現，心功能恢復滿意。提示在嬰幼兒 DS 合并 CHD 和 PAH 的圍術期降肺壓治療中，法舒地爾與西地那非聯合應用的短期療效值得肯定。由于受到研究類型的限制，且病例數有限，因此法舒地爾和西地那非聯合應用與常規降肺壓藥物應用的療效差異尚需要進一步的隨機對照研究及多中心應用結果以確定。
由于 DS 患者多合并先天性肺泡和終末支氣管發育異常[17-18]，常導致患者肺部通氣和換氣功能損害。本研究中，試驗組患兒術后 6 h 氧分壓和氧合指數均顯著低于對照組，且術后機械通氣時間也較對照組明顯延長，提示術中體外循環等因素對 DS 患兒術后肺氧合功能的影響或更為顯著。另外，兩組患兒術后 24 h 氧分壓和氧合指數無顯著差別，且患兒術后 24 h 氧分壓和氧合指數較術后 6 h 均有顯著提高，提示術后早期肺保護的重要性。
總之，嬰幼兒 DS 合并 CHD 和 PAH 時病情相對復雜，患兒肺動脈血管存在先天性發育異常，具有早期發展為 PAH 的傾向，因此宜早期進行完善的病情評估和全面診斷。彩色超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP 具有無創、經濟的優點，對于 CHD 合并 PAH 的判斷具有獨特的優勢。同時，由于彩色超聲心動圖三尖瓣反流法估測 PASP 的準確性受到病變種類、操作水平等限制，可選擇術中測量 Pp/Ps 比值以進一步判定 PAH 的嚴重程度，并以此指導患兒圍術期 PAH 的處理。法舒地爾具有良好的降低肺動脈壓力及改善圍術期心臟功能的作用，對于 DS 合并 CHD 和 PAH 的嬰幼兒，通過術后給予法舒地爾聯合西地那非治療圍術期 PAH 能夠獲得良好的近期效果。通過手術及圍術期綜合治療，多數 DS 合并 CHD 和 PAH 的嬰幼兒能夠獲得理想的治療效果。
