引用本文： 毛勇, 吳向陽, 趙應錄, 高秉仁. 瓣膜置換術后患者行非心臟手術圍術期不同抗凝方式的對比. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(4): 338-342. doi: 10.7507/1007-4848.201807020 復制
隨著老年心臟瓣膜病患者的增加和經導管主動脈瓣置換手術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）的發展，瓣膜置換術后管理成為目前研究的熱點[1]。瓣膜置換術后患者常規口服華法林，部分患者口服華法林的過程中需要行其他非心臟手術，此時圍術期的抗凝方式存在一定的矛盾，停用華法林會增加患者栓塞的風險，但使用橋接抗凝會增加患者圍術期出血的風險[2-3]。
2012 年美國胸科協會在圍術期抗凝治療和血栓防治指南（Perioperative Management of Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines，ACCP）將患者按圍術期的栓塞危險程度分為高、中、低危三級，本文根據指南的栓塞危險程度分級（表 1），旨在研究本中心不同栓塞危險程度患者瓣膜置換術后行其他手術圍術期合理的抗凝方式[4]。
表1
ACCP 指南中圍術期患者栓塞危險程度分級
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2016 年 1 月至 2018 年 1 月就診于我院的 56 例心臟瓣膜置換術后行非心臟手術患者的臨床資料，其中男 27 例、女 29 例，年齡 19～75（53.56±13.94）歲。納入患者術前既往行瓣膜置換手術、術后長期口服華法林抗凝治療，其中既往行二尖瓣手術者 35 例（35/56，62.5%）、主動脈瓣手術 21 例（21/56，37.5%），無既往行二尖瓣置換合并主動脈瓣置換的患者。心房顫動（房顫）患者 7 例（7/56，12.5%），短暫性腦缺血發作患者 6 例（6/56，10.7%），高血壓患者 8 例（8/56，14.3%），糖尿病患者 2 例（2/56，3.6%），充血性心力衰竭患者 4 例（4/56，7.1%）。
56 例瓣膜置換術后患者抗凝治療的強度為國際標準化比值（INR） 1.5～2.5，根據患者圍術期不同抗凝方式，將患者分為兩組：（1）橋接組（32 例）：術前停用華法林，通過停藥的方式使手術在 INR<1.5 進行，術前 12～18 h 給予治療量皮下低分子肝素。若術后當天患者引流量與常規行此手術患者相比引流量未見明顯增加，術后當晚給予華法林，若引流量明顯增加則給予華法林時間推后，治療量的皮下低分子肝素橋接治療一直到 INR 達到治療范圍，之后停用低分子肝素；（2）非橋接組（24 例）：術前不停用華法林，手術在 INR<1.5 進行，若術后當天患者引流量與常規行此手術患者相比引流量未見明顯增加，則于當晚應用術前劑量的華法林；若引流量明顯增加則給予華法林時間推后，圍術期不用橋接治療。根據表 1 中栓塞危險程度的分級，分別將橋接組與非橋接組患者分為高危亞組、中危亞組、低危亞組。
1.2 兩組患者手術情況
橋接組與非橋接組行手術治療包括神經外科手術、普外科手術、泌尿外科手術、骨科手術、婦科手術和內鏡手術；見表 2。
表2
兩組患者手術情況比較（例）
1.3 數據收集
數據收集包括以下內容：（1）患者術前一般資料，如姓名、年齡、性別、既往手術史；（2）患者住院時間與輸血例數；（3）隨訪資料：患者手術后 3 個月門診隨訪出血相關并發癥的發生情況及栓塞相關并發癥的發生情況。
1.4 統計學分析
所有數據均錄入 SPSS19.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示，計數資料用例數（百分數）表示。符合正態分布的計量資料使用 t 檢驗進行組間比較。非正態分布的計量資料使用非參數檢驗進行組間比較。計數資料比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 術后住院時間與輸血例數的比較
橋接組在術后住院時間長于非橋接組，差異有統計學意義（6 d vs. 4 d，P=0.03），兩組術后輸血例數方面差異無統計學意義（6 例 vs. 1 例，P=0.22）；見表 3。
表3
患者術后住院時間及術后輸血例數
2.2 術后出血相關并發癥、栓塞相關并發癥的比較
記錄兩組患者術后 30 d 出現出血相關并發癥及栓塞相關并發癥的情況，并進行對比；見表 4。
表4
患者術后 30 d 出血相關并發癥及栓塞相關并發癥比較［n/N（%）］
2.2.1 出血相關并發癥的比較
橋接組與非橋接組出血相關并發癥發生率分別為 6.2%（2 例）、29.2%（7 例），差異無統計學意義（P>0.05）。非橋接組在高危亞組患者并發癥發生率方面顯著高于橋接組，差異有統計學意義（P<0.05），而且在 9 例出血患者中 3 例（33.3%）出現腦出血再次入院治療，3 例（33.3%）出現上消化道出血，2 例（22.2%）出現手術切口血腫，1 例（11.1%）出現前列腺出血再次入院。出血相關并發癥最容易出現在腔鏡下膽囊切除術后（4 例，44.4%），其次為內鏡手術術后（ 2 例，22.2%）、皮膚腫物切除術后（2 例，22.2%）、肱骨切開復位內固定術后（1 例，11.1%）。
2.2.2 栓塞相關并發癥的比較
橋接組與非橋接組栓塞相關并發癥發生率分別為 5.6%（2 例）與 4.2%（1 例），差異無統計學意義（P>0.05）。3 例栓塞患者分別為出血腦梗死 2 例和下肢深靜脈血栓 1 例。出現栓塞相關并發癥的手術為闌尾切除術、顱骨修補術、內鏡手術。
2.2.3 出血和栓塞相關并發癥的比較
橋接組出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生率相近（6.2% vs. 5.6%），而非橋接組出血相關并發癥發生率是栓塞相關并發癥的 7 倍（29.2% vs. 4.2%）。因此，臨床上必要時需對于繼續口服抗凝患者預防性使用口服止血藥物。
3 討論
圍術期抗凝問題一直是研究的熱點，抗凝治療影響著患者術后的住院時間以及術后轉歸的情況[5]。心臟瓣膜置換術后患者長期口服華法林，引起機體凝血酶、纖維蛋白的合成減少，對于此類患者的圍術期抗凝方式的療效及預后值得引起臨床醫生的關注。
繼續口服華法林與橋接抗凝是瓣膜置換術后行其他手術圍術期常用的抗凝方式，兩種抗凝方式各具特點。圍術期繼續口服華法林能保證圍術期一定的華法林血藥濃度、預防圍術期血栓相關并發癥的發生，但也具有一些缺點：如圍術期抗凝強度較難評估、圍術期安全較差、增加手術中出血的風險。圍術期橋接抗凝具有肝素/低分子肝素給藥安全、給藥途徑方便等優點，但也具有增加患者住院時間、存在兩種藥物共同作用期、增加患者術后出血風險的特點[6]。
本研究對比兩組的住院時間，發現橋接組在術后住院時間方面顯著長于非橋接組。Ahmed 等[7]的研究也得出了相同的結論，其分析了 459 例接受起搏器與植入型心律轉復除顫器（ICD）患者的圍術期情況，并認為繼續服用華法林組在住院時間方面短于橋接組。其原因為橋接抗凝中華法林的給予時間一般要等到肝素橋接至患者 INR 達到治療范圍，在橋接過程中部分患者會出現 INR 的不穩定以及依從性差等原因也會延長橋接組的住院時間[8]。
本研究對比了橋接組與非橋接組術后 30 d 總體的出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生例數，并認為兩組總體在出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生方面無明顯差異。類似的研究包括 Tyagi 等[9]分析了 680 例接受心臟節律裝置植入圍術期的患者，比較繼續華法林與橋接抗凝術后囊袋血腫以及栓塞并發癥的發生情況，結果兩組在栓塞并發癥方面無明顯差異，但橋接抗凝有增加患者出現囊袋血腫的風險；Westerman 等[10]回顧了 272 例接受輸尿管鏡患者的臨床資料，比較繼續服用華法林與橋接抗凝術后出血與栓塞并發癥的發生情況，其結果認為非橋接組有較高引起患者發生出血相關并發癥的風險；吳慧婷等[11]對于持續口服華法林和肝素橋接對房顫消融術后并發癥影響進行 Meta 分析，其中包括 13 項觀察性研究及 1 項隨機對照試驗，認為相比肝素橋接而言，房顫消融圍術期持續口服華法林可減少血栓栓塞事件，同時降低出血風險。非橋接組在下列方面優于橋接組：華法林劑量相對恒定、可根據手術中出血的情況來調整術后劑量、圍術期不存在血液中兩種藥物的共同作用時間；而橋接抗凝在以下方面具有優勢：低分子肝素半衰期短、作用安全[12-13]。
本研究對比了橋接組與非橋接組術后 30 d 出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生情況，并根據 ACCP 指南對于栓塞風險危險程度的分級（低危、中危、高危），進行了亞組分析，認為非橋接組高危亞組出血相關并發癥的發生率顯著高于橋接組高危亞組，即對于栓塞風險的高危人群應優先選擇橋接抗凝。此結果與 2012 年 ACCP 指南中對于栓塞高危人群圍術期抗凝方式的推薦一致[4]。橋接抗凝較繼續口服華法林在高危人群的優勢與以下機制有關：（1）低分子肝素給藥方式簡單、方便，易于監測；而華法林通過腸道吸收，對于圍術期的藥物效果較難控制、不易監測；（2）栓塞高危患者往往容易合并消化系統疾病，而華法林主要通過腸道吸收，容易引起華法林血藥濃度的不穩定[14-15]。
本研究對比了非橋接抗凝組栓塞并發癥與出血并發癥的發生率，并認為非橋接抗凝出血相關并發癥的發生率顯著高于其栓塞相關并發癥的發生率。非橋接抗凝圍術期采用繼續口服華法林的方式，通過特異性抑制 VKOR 的催化反應，干擾維生素 K 依賴的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的羧化，使血液中凝血因子含量較少，從而增加患者術中出血的風險以及術后發生出血相關并發癥的風險[16]。
綜上所述，對于瓣膜置換術后行非心臟手術的患者，橋接抗凝與非橋接抗凝在總體并發癥的發生率方面相當，但對于伴有栓塞高危因素的患者，圍術期采用橋接抗凝更能使患者獲益。
隨著老年心臟瓣膜病患者的增加和經導管主動脈瓣置換手術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）的發展，瓣膜置換術后管理成為目前研究的熱點[1]。瓣膜置換術后患者常規口服華法林，部分患者口服華法林的過程中需要行其他非心臟手術，此時圍術期的抗凝方式存在一定的矛盾，停用華法林會增加患者栓塞的風險，但使用橋接抗凝會增加患者圍術期出血的風險[2-3]。
2012 年美國胸科協會在圍術期抗凝治療和血栓防治指南（Perioperative Management of Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines，ACCP）將患者按圍術期的栓塞危險程度分為高、中、低危三級，本文根據指南的栓塞危險程度分級（表 1），旨在研究本中心不同栓塞危險程度患者瓣膜置換術后行其他手術圍術期合理的抗凝方式[4]。
表1
ACCP 指南中圍術期患者栓塞危險程度分級
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2016 年 1 月至 2018 年 1 月就診于我院的 56 例心臟瓣膜置換術后行非心臟手術患者的臨床資料，其中男 27 例、女 29 例，年齡 19～75（53.56±13.94）歲。納入患者術前既往行瓣膜置換手術、術后長期口服華法林抗凝治療，其中既往行二尖瓣手術者 35 例（35/56，62.5%）、主動脈瓣手術 21 例（21/56，37.5%），無既往行二尖瓣置換合并主動脈瓣置換的患者。心房顫動（房顫）患者 7 例（7/56，12.5%），短暫性腦缺血發作患者 6 例（6/56，10.7%），高血壓患者 8 例（8/56，14.3%），糖尿病患者 2 例（2/56，3.6%），充血性心力衰竭患者 4 例（4/56，7.1%）。
56 例瓣膜置換術后患者抗凝治療的強度為國際標準化比值（INR） 1.5～2.5，根據患者圍術期不同抗凝方式，將患者分為兩組：（1）橋接組（32 例）：術前停用華法林，通過停藥的方式使手術在 INR<1.5 進行，術前 12～18 h 給予治療量皮下低分子肝素。若術后當天患者引流量與常規行此手術患者相比引流量未見明顯增加，術后當晚給予華法林，若引流量明顯增加則給予華法林時間推后，治療量的皮下低分子肝素橋接治療一直到 INR 達到治療范圍，之后停用低分子肝素；（2）非橋接組（24 例）：術前不停用華法林，手術在 INR<1.5 進行，若術后當天患者引流量與常規行此手術患者相比引流量未見明顯增加，則于當晚應用術前劑量的華法林；若引流量明顯增加則給予華法林時間推后，圍術期不用橋接治療。根據表 1 中栓塞危險程度的分級，分別將橋接組與非橋接組患者分為高危亞組、中危亞組、低危亞組。
1.2 兩組患者手術情況
橋接組與非橋接組行手術治療包括神經外科手術、普外科手術、泌尿外科手術、骨科手術、婦科手術和內鏡手術；見表 2。
表2
兩組患者手術情況比較（例）
1.3 數據收集
數據收集包括以下內容：（1）患者術前一般資料，如姓名、年齡、性別、既往手術史；（2）患者住院時間與輸血例數；（3）隨訪資料：患者手術后 3 個月門診隨訪出血相關并發癥的發生情況及栓塞相關并發癥的發生情況。
1.4 統計學分析
所有數據均錄入 SPSS19.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示，計數資料用例數（百分數）表示。符合正態分布的計量資料使用 t 檢驗進行組間比較。非正態分布的計量資料使用非參數檢驗進行組間比較。計數資料比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 術后住院時間與輸血例數的比較
橋接組在術后住院時間長于非橋接組，差異有統計學意義（6 d vs. 4 d，P=0.03），兩組術后輸血例數方面差異無統計學意義（6 例 vs. 1 例，P=0.22）；見表 3。
表3
患者術后住院時間及術后輸血例數
2.2 術后出血相關并發癥、栓塞相關并發癥的比較
記錄兩組患者術后 30 d 出現出血相關并發癥及栓塞相關并發癥的情況，并進行對比；見表 4。
表4
患者術后 30 d 出血相關并發癥及栓塞相關并發癥比較［n/N（%）］
2.2.1 出血相關并發癥的比較
橋接組與非橋接組出血相關并發癥發生率分別為 6.2%（2 例）、29.2%（7 例），差異無統計學意義（P>0.05）。非橋接組在高危亞組患者并發癥發生率方面顯著高于橋接組，差異有統計學意義（P<0.05），而且在 9 例出血患者中 3 例（33.3%）出現腦出血再次入院治療，3 例（33.3%）出現上消化道出血，2 例（22.2%）出現手術切口血腫，1 例（11.1%）出現前列腺出血再次入院。出血相關并發癥最容易出現在腔鏡下膽囊切除術后（4 例，44.4%），其次為內鏡手術術后（ 2 例，22.2%）、皮膚腫物切除術后（2 例，22.2%）、肱骨切開復位內固定術后（1 例，11.1%）。
2.2.2 栓塞相關并發癥的比較
橋接組與非橋接組栓塞相關并發癥發生率分別為 5.6%（2 例）與 4.2%（1 例），差異無統計學意義（P>0.05）。3 例栓塞患者分別為出血腦梗死 2 例和下肢深靜脈血栓 1 例。出現栓塞相關并發癥的手術為闌尾切除術、顱骨修補術、內鏡手術。
2.2.3 出血和栓塞相關并發癥的比較
橋接組出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生率相近（6.2% vs. 5.6%），而非橋接組出血相關并發癥發生率是栓塞相關并發癥的 7 倍（29.2% vs. 4.2%）。因此，臨床上必要時需對于繼續口服抗凝患者預防性使用口服止血藥物。
3 討論
圍術期抗凝問題一直是研究的熱點，抗凝治療影響著患者術后的住院時間以及術后轉歸的情況[5]。心臟瓣膜置換術后患者長期口服華法林，引起機體凝血酶、纖維蛋白的合成減少，對于此類患者的圍術期抗凝方式的療效及預后值得引起臨床醫生的關注。
繼續口服華法林與橋接抗凝是瓣膜置換術后行其他手術圍術期常用的抗凝方式，兩種抗凝方式各具特點。圍術期繼續口服華法林能保證圍術期一定的華法林血藥濃度、預防圍術期血栓相關并發癥的發生，但也具有一些缺點：如圍術期抗凝強度較難評估、圍術期安全較差、增加手術中出血的風險。圍術期橋接抗凝具有肝素/低分子肝素給藥安全、給藥途徑方便等優點，但也具有增加患者住院時間、存在兩種藥物共同作用期、增加患者術后出血風險的特點[6]。
本研究對比兩組的住院時間，發現橋接組在術后住院時間方面顯著長于非橋接組。Ahmed 等[7]的研究也得出了相同的結論，其分析了 459 例接受起搏器與植入型心律轉復除顫器（ICD）患者的圍術期情況，并認為繼續服用華法林組在住院時間方面短于橋接組。其原因為橋接抗凝中華法林的給予時間一般要等到肝素橋接至患者 INR 達到治療范圍，在橋接過程中部分患者會出現 INR 的不穩定以及依從性差等原因也會延長橋接組的住院時間[8]。
本研究對比了橋接組與非橋接組術后 30 d 總體的出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生例數，并認為兩組總體在出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生方面無明顯差異。類似的研究包括 Tyagi 等[9]分析了 680 例接受心臟節律裝置植入圍術期的患者，比較繼續華法林與橋接抗凝術后囊袋血腫以及栓塞并發癥的發生情況，結果兩組在栓塞并發癥方面無明顯差異，但橋接抗凝有增加患者出現囊袋血腫的風險；Westerman 等[10]回顧了 272 例接受輸尿管鏡患者的臨床資料，比較繼續服用華法林與橋接抗凝術后出血與栓塞并發癥的發生情況，其結果認為非橋接組有較高引起患者發生出血相關并發癥的風險；吳慧婷等[11]對于持續口服華法林和肝素橋接對房顫消融術后并發癥影響進行 Meta 分析，其中包括 13 項觀察性研究及 1 項隨機對照試驗，認為相比肝素橋接而言，房顫消融圍術期持續口服華法林可減少血栓栓塞事件，同時降低出血風險。非橋接組在下列方面優于橋接組：華法林劑量相對恒定、可根據手術中出血的情況來調整術后劑量、圍術期不存在血液中兩種藥物的共同作用時間；而橋接抗凝在以下方面具有優勢：低分子肝素半衰期短、作用安全[12-13]。
本研究對比了橋接組與非橋接組術后 30 d 出血相關并發癥與栓塞相關并發癥的發生情況，并根據 ACCP 指南對于栓塞風險危險程度的分級（低危、中危、高危），進行了亞組分析，認為非橋接組高危亞組出血相關并發癥的發生率顯著高于橋接組高危亞組，即對于栓塞風險的高危人群應優先選擇橋接抗凝。此結果與 2012 年 ACCP 指南中對于栓塞高危人群圍術期抗凝方式的推薦一致[4]。橋接抗凝較繼續口服華法林在高危人群的優勢與以下機制有關：（1）低分子肝素給藥方式簡單、方便，易于監測；而華法林通過腸道吸收，對于圍術期的藥物效果較難控制、不易監測；（2）栓塞高危患者往往容易合并消化系統疾病，而華法林主要通過腸道吸收，容易引起華法林血藥濃度的不穩定[14-15]。
本研究對比了非橋接抗凝組栓塞并發癥與出血并發癥的發生率，并認為非橋接抗凝出血相關并發癥的發生率顯著高于其栓塞相關并發癥的發生率。非橋接抗凝圍術期采用繼續口服華法林的方式，通過特異性抑制 VKOR 的催化反應，干擾維生素 K 依賴的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的羧化，使血液中凝血因子含量較少，從而增加患者術中出血的風險以及術后發生出血相關并發癥的風險[16]。
綜上所述，對于瓣膜置換術后行非心臟手術的患者，橋接抗凝與非橋接抗凝在總體并發癥的發生率方面相當，但對于伴有栓塞高危因素的患者，圍術期采用橋接抗凝更能使患者獲益。
