引用本文： 李鑫, 張成鑫, 董文鵬, 葛圣林. 術前血清尿酸水平對心臟機械瓣膜置換術后機械通氣時間延長的預測價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(4): 332-337. doi: 10.7507/1007-4848.201806035 復制
機械通氣時間延長（PMV）是心臟手術后的一種常見并發癥，可以導致患者術后監護室治療時間延長，呼吸機相關性肺炎及死亡率的明顯增加[1-4]。尿酸（UA）是體內嘌呤代謝的終產物，且主要通過腎臟排泄。研究[5-7]顯示血清 UA 是各種心血管疾病不良預后的危險因子，如充血性心力衰竭、肺動脈高壓、急性心肌梗死等。最近的研究[8-10]表明在行心臟手術的患者中，UA 較高的患者往往需要更長的機械通氣和監護室治療時間。但上述研究未能確定術前血清 UA 水平升高是否是術后 PMV 的獨立危險因素，而目前國內外也缺乏關于 UA 與心臟機械瓣膜置換患者術后 PMV 之間關系的研究，因此，本研究的主要目的是探討術前血清 UA 水平與術后 PMV 之間的關系以及 UA 對其相應的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2017 年 1～12 月于安徽醫科大學第一附屬醫院心臟大血管外科行心臟機械瓣膜置換的 311 例患者的臨床資料。其中男 164 例（52.7%），平均年齡為（55.6±11.4）歲；女 147 例（47.3%），平均年齡為（54.2±9.8）歲。所有患者入院時記錄性別、年齡、體重、體溫、脈搏、呼吸，血壓等基本信息。入院后完善血常規、尿常規、糞便常規、肝腎功能、電解質、止凝血、血型鑒定等檢查，所有血液標本均于次日清晨在空腹狀態下獲取。術前完善心臟彩超、心電圖，胸部 X 線片、腹部超聲等檢查，年齡>50 歲者行冠狀動脈造影檢查。所有入選患者術前均明確診斷，術前簽署手術相關知情同意書，術后即刻轉入 ICU 行監護治療，記錄每例患者從回到監護室到拔除氣管插管的時間。術后拔管指征為：（1）全身情況平穩，神志清楚，肌力正常，自主呼吸潮氣量≥8 ml/kg；（2）循環穩定，血壓正常，升壓藥用量減少或停用；（3）引流液不多，無出血及心臟壓塞現象；（4）血氣分析 PaO2>80 mm Hg，PaCO2<45 mm Hg，氧濃度≤50%，呼氣末正壓（PEEP）≤4 cm H2O。根據術后機械通氣時間的長短將所有患者分為兩組，定義術后機械通氣時間≤48 h 為對照組，機械通氣時間>48 h 為 PMV 組。患者排除標準：（1）術前氣管插管或使用主動脈內球囊反搏（IABP）；（2）既往器官移植；急診手術或二次手術；（3）大血管疾病手術；（4）術后 48 h 內死亡者；（5）臨床資料嚴重缺失。
1.2 研究方法
通過參考國內外相關文獻[11-12]，記錄入院時患者性別、年齡、體重，是否合并有高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD），既往有無心臟手術史、吸煙史。記錄術前血清 UA、肌酐（Cr）、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）水平，估測腎小球率過濾（eGFR），超聲心動圖測定的左心室射血分數（LVEF）、肺動脈收縮壓（PASP）。記錄術中手術類型，換瓣數量，有無同期行其他相關手術，主動脈阻斷（ACC）時間及體外循環（CPB）時間。記錄術后患者的機械通氣時間，住院時間，住院期間二次插管、氣管切開及死亡病例數。對于術后氣管切開或二次插管的患者，根據實際的機械通氣時間，分別將患者歸為上述兩組。
1.3 統計學分析
數據分析、處理及作圖均采用 SPSS 16.0 統計軟件包完成。連續型變量數據以均數±標準差（
）表示，兩組間均數比較采用獨立樣本 t 檢驗。分類變量數據以例（%）表示，兩組間率的比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。采用 Spearman 等級相關系數分析術前血清 UA 濃度與術后 PMV 之間的相關性，結果使用秩相關系數 rs 描述。將收集到的所有可能與 PMV 有關的變量首先進行單因素分析，然后將其中有統計學意義的變量納入到多因素 logistic 回歸分析中，以篩選出 PMV 的獨立危險因素，并計算出相應的優勢比（OR）及 95% 可信區間（CI）。UA 對于 PMV 的預測效能評價使用受試者工作特征（ROC）曲線完成。采用雙側檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組臨床資料比較
所有患者中，術后機械通氣時間>48 h 共 38 例，PMV 發生率為 12.2%。全部患者血清 UA 平均濃度為（6.11±1.94）mg/dl，對照組 UA 平均濃度為（5.92±1.82）mg/dl，而 PMV 組為（7.48±2.24）mg/dl，兩組間差異有統計學意義（P<0.001）。秩相關分析表明術前血清 UA 濃度與術后 PMV 的發生呈正相關（rs=0.205，P<0.001），PMV 的發生率與 UA 濃度大致呈線性關系；見圖 1。
圖1
術前血清 UA 濃度與術后 PMV 發生率之間的關系
兩組間的其他資料對比顯示：患者的年齡［（58.9±9.8）歲 vs.（54.2±10.7）歲，P=0.016］、血 Cr 水平［（1.05±0.68）mg/dl vs.（0.83±0.26）mg/dl，P<0.001］、LVEF<45%（28.9% vs. 7.3%，P<0.001）、eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）（31.6% vs. 4.8%，P<0.001）、CPB 時間>120 min（28.9% vs.10.3%，P=0.001）、同期行 CABG 術（18.4% vs. 7.0%，P=0.017）、二次插管（7.9% vs. 0.0%，P=0.002）、氣管切開（13.2% vs. 0.0%，P<0.001）及死亡（10.5% vs. 1.5%，P=0.006）在兩組間的差異均有統計學意義；見表 1。
表1
兩組間的一般資料比較（例/
）
2.2 PMV 獨立危險因素的 logistic 回歸分析
將表 1 中的年齡、UA、Cr、LVEF<45%、eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）、術中同期行 CABG 及 CPB 時間>120 min 等單因素分析結果顯示差異有統計學意義的變量納入到多因素 logistic 回歸分析模型（Model 1）中，結果顯示術前血清 UA 水平升高（OR=1.44，95%CI 1.15～1.81，P=0.002），LVEF<45%（OR=5.52，95%CI 2.04～14.92，P=0.001）和 CPB 時間>120 min（OR=4.81，95%CI 1.79～11.91，P=0.002）是術后 PMV 的獨立危險因素；見表 2。
表2
PMV 獨立危險因素的多因素 logistic 回歸分析
以血清 UA 的平均濃度 6.11 mg/dl 為截斷值，將 UA 轉換為二分類變量，結果顯示高尿酸組（UA>6.11 mg/dl）比低尿酸組（UA≤6.11 mg/dl）術后更容易發生 PMV（20.5% vs. 4.8%，P<0.001）。將 UA 以二分類變量再次納入與前相同的 logistic 回歸模型（Model 2）中，結果顯示術前血清 UA 水平增加（OR=4.99，95%CI 1.95～12.81，P=0.001）、LVEF<45%（OR=6.68，95%CI 2.43～18.32，P=0.001）和 CPB 時間>120 min（OR=4.38，95%CI 1.63～11.81，P=0.003）仍是術后 PMV 的獨立危險因素；見表 2。
2.3 UA 對術后 PMV 的預測價值
ROC 曲線結果顯示：術前血清 UA 對機械瓣膜置換患者術后 PMV 發生預測的曲線下面積（AUC）為 0.721，95%CI 為 0.635～0.806，P<0.001。通過檢驗結果變量，當敏感度和特異性之和為最大值時，6.40 mg/dl 為最佳截斷點，此時敏感度為 76.3%，特異性為 63.0%；見圖 2。
圖2
UA 對術后 PMV 預測價值的 ROC 曲線
3 討論
盡管心臟外科手術技術和圍手術期管理水平已經有了很大提升，但 PMV 仍是術后的一種常見并發癥。目前關于 PMV 的定義各不相同，各個研究報道的發生率也有很大的區別。一項包括 32 045 例患者的回顧性研究顯示心臟術后 PMV（>48 h）的發生率可達 6.6%[13]，而另一項研究則發現術后發生 PMV 的患者死亡率可超過 40%[14]。因此，早期識別 PMV 的獨立危險因素，對減少術后 PMV 的發生和改善患者的預后是非常有意義的。
研究表明血清中 UA 水平可反應體內黃嘌呤氧化酶活性，后者是活性氧自由基產生的重要來源之一，過多的活性氧導致的氧化應激反應會引起肺部一系列炎癥反應和組織損傷[15]。而且組織損傷越嚴重，UA 的濃度也越高[16]。研究[17-18]證實 UA 可通過 NLRP3 炎性復合體激活中性粒細胞分泌大量的促炎細胞因子 IL-1β 和 IL-18，可導致全身的炎癥反應。在一項動物試驗中[19]，研究者發現通過吡非尼酮預處理抑制 NLRP3 炎性復合體的活性和 IL-1β 的分泌，可以顯著減輕內毒素引起的小鼠肺部的炎癥反應和組織損傷。Ruggiero 等[20]研究顯示 UA 與炎癥反應標志物 C-反應蛋白、IL-6 等存在明顯的相關性。而 Aida 等[21]研究也提示較高的血清 UA 水平與肺功能減退呈正相關性。上述研究均說明 UA 與體內氧化應激和炎癥反應有關，高水平的 UA 可以作為肺組織損傷和功能下降的標志，因而，術前伴有高水平 UA 的患者在經過手術和體外循環的打擊后，術后可能更易出現肺部并發癥進而導致拔管困難。
Lapsia 等[8]回顧性分析 190 例行心血管手術患者的臨床資料，結果顯示術前 UA≥7 mg/dl 的患者術后住院時間和機械通氣時間［（2.4±0.4）d vs. （20.4±4.5）d，P=0.001］均顯著延長。Joung 等[9]回顧性分析 1 093 例行心血管手術的成人患者資料，結果顯示當 UA≥6.5 mg/dl 時，術后患者戴管時間>24 h 的比例明顯增加（21.0% vs. 15.7%，P=0.048）。然而上述研究的主要目的是研究術前血清 UA 水平與心臟術后急性腎損傷之間的關系，未能確定 UA 是否是心臟術后 PMV 發生的獨立危險因素。本研究發現行機械瓣置換手術患者術前的血清 UA 水平與術后 PMV 的發生有明顯的相關性，經單因素分析篩選出有統計學意義的其他指標后，再分別將 UA 以連續型和二分類變量一起同這些指標納入相同的多因素 logistic 回歸模型中，結果均發現術前 UA 升高是術后 PMV 的獨立危險因素。經 ROC 曲線分析顯示，UA 對術后 PMV 也有較好的預測效能（AUC=0.72，95%CI 0.64～0.81）。同時，本研究也發現術前 LVEF<45% 和術中 CPB 時間>120 min 也是 PMV 的獨立危險因素，這與國內外的其它研究結果一致。因此，術前盡量改善患者的心功能、術中減少轉機時間是預防術后 PMV 的一項重要措施。
本研究的不足之處包括：（1）這是一個樣本量較小的回顧性研究，因此可能存在一定的偏倚，以后的研究需要進一擴大樣本量。（2）盡管本研究已經納入較多的潛在危險因素，并進行多因素 logistic 回歸分析以增加結論的可靠性，但是不能排除其他隱藏的危險因素可能對結果造成的影響。（3）本研究納入的對象均是行機械瓣膜置換患者，結論的外部真實性受到一定限制。
綜上所述，本研究顯示術前 UA 是機械瓣膜置換術后 PMV 的獨立危險因素，且具有較好的預測價值。因此，術前對于 UA 升高的患者予以積極干預可能會降低術后發生 PMV 的風險，但本研究結論需要大樣本的前瞻性隨機對照試驗加以驗證。
機械通氣時間延長（PMV）是心臟手術后的一種常見并發癥，可以導致患者術后監護室治療時間延長，呼吸機相關性肺炎及死亡率的明顯增加[1-4]。尿酸（UA）是體內嘌呤代謝的終產物，且主要通過腎臟排泄。研究[5-7]顯示血清 UA 是各種心血管疾病不良預后的危險因子，如充血性心力衰竭、肺動脈高壓、急性心肌梗死等。最近的研究[8-10]表明在行心臟手術的患者中，UA 較高的患者往往需要更長的機械通氣和監護室治療時間。但上述研究未能確定術前血清 UA 水平升高是否是術后 PMV 的獨立危險因素，而目前國內外也缺乏關于 UA 與心臟機械瓣膜置換患者術后 PMV 之間關系的研究，因此，本研究的主要目的是探討術前血清 UA 水平與術后 PMV 之間的關系以及 UA 對其相應的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析 2017 年 1～12 月于安徽醫科大學第一附屬醫院心臟大血管外科行心臟機械瓣膜置換的 311 例患者的臨床資料。其中男 164 例（52.7%），平均年齡為（55.6±11.4）歲；女 147 例（47.3%），平均年齡為（54.2±9.8）歲。所有患者入院時記錄性別、年齡、體重、體溫、脈搏、呼吸，血壓等基本信息。入院后完善血常規、尿常規、糞便常規、肝腎功能、電解質、止凝血、血型鑒定等檢查，所有血液標本均于次日清晨在空腹狀態下獲取。術前完善心臟彩超、心電圖，胸部 X 線片、腹部超聲等檢查，年齡>50 歲者行冠狀動脈造影檢查。所有入選患者術前均明確診斷，術前簽署手術相關知情同意書，術后即刻轉入 ICU 行監護治療，記錄每例患者從回到監護室到拔除氣管插管的時間。術后拔管指征為：（1）全身情況平穩，神志清楚，肌力正常，自主呼吸潮氣量≥8 ml/kg；（2）循環穩定，血壓正常，升壓藥用量減少或停用；（3）引流液不多，無出血及心臟壓塞現象；（4）血氣分析 PaO2>80 mm Hg，PaCO2<45 mm Hg，氧濃度≤50%，呼氣末正壓（PEEP）≤4 cm H2O。根據術后機械通氣時間的長短將所有患者分為兩組，定義術后機械通氣時間≤48 h 為對照組，機械通氣時間>48 h 為 PMV 組。患者排除標準：（1）術前氣管插管或使用主動脈內球囊反搏（IABP）；（2）既往器官移植；急診手術或二次手術；（3）大血管疾病手術；（4）術后 48 h 內死亡者；（5）臨床資料嚴重缺失。
1.2 研究方法
通過參考國內外相關文獻[11-12]，記錄入院時患者性別、年齡、體重，是否合并有高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病（COPD），既往有無心臟手術史、吸煙史。記錄術前血清 UA、肌酐（Cr）、白蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）水平，估測腎小球率過濾（eGFR），超聲心動圖測定的左心室射血分數（LVEF）、肺動脈收縮壓（PASP）。記錄術中手術類型，換瓣數量，有無同期行其他相關手術，主動脈阻斷（ACC）時間及體外循環（CPB）時間。記錄術后患者的機械通氣時間，住院時間，住院期間二次插管、氣管切開及死亡病例數。對于術后氣管切開或二次插管的患者，根據實際的機械通氣時間，分別將患者歸為上述兩組。
1.3 統計學分析
數據分析、處理及作圖均采用 SPSS 16.0 統計軟件包完成。連續型變量數據以均數±標準差（）表示，兩組間均數比較采用獨立樣本 t 檢驗。分類變量數據以例（%）表示，兩組間率的比較采用 χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。采用 Spearman 等級相關系數分析術前血清 UA 濃度與術后 PMV 之間的相關性，結果使用秩相關系數 rs 描述。將收集到的所有可能與 PMV 有關的變量首先進行單因素分析，然后將其中有統計學意義的變量納入到多因素 logistic 回歸分析中，以篩選出 PMV 的獨立危險因素，并計算出相應的優勢比（OR）及 95% 可信區間（CI）。UA 對于 PMV 的預測效能評價使用受試者工作特征（ROC）曲線完成。采用雙側檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組臨床資料比較
所有患者中，術后機械通氣時間>48 h 共 38 例，PMV 發生率為 12.2%。全部患者血清 UA 平均濃度為（6.11±1.94）mg/dl，對照組 UA 平均濃度為（5.92±1.82）mg/dl，而 PMV 組為（7.48±2.24）mg/dl，兩組間差異有統計學意義（P<0.001）。秩相關分析表明術前血清 UA 濃度與術后 PMV 的發生呈正相關（rs=0.205，P<0.001），PMV 的發生率與 UA 濃度大致呈線性關系；見圖 1。
圖1
術前血清 UA 濃度與術后 PMV 發生率之間的關系
兩組間的其他資料對比顯示：患者的年齡［（58.9±9.8）歲 vs.（54.2±10.7）歲，P=0.016］、血 Cr 水平［（1.05±0.68）mg/dl vs.（0.83±0.26）mg/dl，P<0.001］、LVEF<45%（28.9% vs. 7.3%，P<0.001）、eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）（31.6% vs. 4.8%，P<0.001）、CPB 時間>120 min（28.9% vs.10.3%，P=0.001）、同期行 CABG 術（18.4% vs. 7.0%，P=0.017）、二次插管（7.9% vs. 0.0%，P=0.002）、氣管切開（13.2% vs. 0.0%，P<0.001）及死亡（10.5% vs. 1.5%，P=0.006）在兩組間的差異均有統計學意義；見表 1。
表1
兩組間的一般資料比較（例/）
2.2 PMV 獨立危險因素的 logistic 回歸分析
將表 1 中的年齡、UA、Cr、LVEF<45%、eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）、術中同期行 CABG 及 CPB 時間>120 min 等單因素分析結果顯示差異有統計學意義的變量納入到多因素 logistic 回歸分析模型（Model 1）中，結果顯示術前血清 UA 水平升高（OR=1.44，95%CI 1.15～1.81，P=0.002），LVEF<45%（OR=5.52，95%CI 2.04～14.92，P=0.001）和 CPB 時間>120 min（OR=4.81，95%CI 1.79～11.91，P=0.002）是術后 PMV 的獨立危險因素；見表 2。
表2
PMV 獨立危險因素的多因素 logistic 回歸分析
以血清 UA 的平均濃度 6.11 mg/dl 為截斷值，將 UA 轉換為二分類變量，結果顯示高尿酸組（UA>6.11 mg/dl）比低尿酸組（UA≤6.11 mg/dl）術后更容易發生 PMV（20.5% vs. 4.8%，P<0.001）。將 UA 以二分類變量再次納入與前相同的 logistic 回歸模型（Model 2）中，結果顯示術前血清 UA 水平增加（OR=4.99，95%CI 1.95～12.81，P=0.001）、LVEF<45%（OR=6.68，95%CI 2.43～18.32，P=0.001）和 CPB 時間>120 min（OR=4.38，95%CI 1.63～11.81，P=0.003）仍是術后 PMV 的獨立危險因素；見表 2。
2.3 UA 對術后 PMV 的預測價值
ROC 曲線結果顯示：術前血清 UA 對機械瓣膜置換患者術后 PMV 發生預測的曲線下面積（AUC）為 0.721，95%CI 為 0.635～0.806，P<0.001。通過檢驗結果變量，當敏感度和特異性之和為最大值時，6.40 mg/dl 為最佳截斷點，此時敏感度為 76.3%，特異性為 63.0%；見圖 2。
圖2
UA 對術后 PMV 預測價值的 ROC 曲線
3 討論
盡管心臟外科手術技術和圍手術期管理水平已經有了很大提升，但 PMV 仍是術后的一種常見并發癥。目前關于 PMV 的定義各不相同，各個研究報道的發生率也有很大的區別。一項包括 32 045 例患者的回顧性研究顯示心臟術后 PMV（>48 h）的發生率可達 6.6%[13]，而另一項研究則發現術后發生 PMV 的患者死亡率可超過 40%[14]。因此，早期識別 PMV 的獨立危險因素，對減少術后 PMV 的發生和改善患者的預后是非常有意義的。
研究表明血清中 UA 水平可反應體內黃嘌呤氧化酶活性，后者是活性氧自由基產生的重要來源之一，過多的活性氧導致的氧化應激反應會引起肺部一系列炎癥反應和組織損傷[15]。而且組織損傷越嚴重，UA 的濃度也越高[16]。研究[17-18]證實 UA 可通過 NLRP3 炎性復合體激活中性粒細胞分泌大量的促炎細胞因子 IL-1β 和 IL-18，可導致全身的炎癥反應。在一項動物試驗中[19]，研究者發現通過吡非尼酮預處理抑制 NLRP3 炎性復合體的活性和 IL-1β 的分泌，可以顯著減輕內毒素引起的小鼠肺部的炎癥反應和組織損傷。Ruggiero 等[20]研究顯示 UA 與炎癥反應標志物 C-反應蛋白、IL-6 等存在明顯的相關性。而 Aida 等[21]研究也提示較高的血清 UA 水平與肺功能減退呈正相關性。上述研究均說明 UA 與體內氧化應激和炎癥反應有關，高水平的 UA 可以作為肺組織損傷和功能下降的標志，因而，術前伴有高水平 UA 的患者在經過手術和體外循環的打擊后，術后可能更易出現肺部并發癥進而導致拔管困難。
Lapsia 等[8]回顧性分析 190 例行心血管手術患者的臨床資料，結果顯示術前 UA≥7 mg/dl 的患者術后住院時間和機械通氣時間［（2.4±0.4）d vs. （20.4±4.5）d，P=0.001］均顯著延長。Joung 等[9]回顧性分析 1 093 例行心血管手術的成人患者資料，結果顯示當 UA≥6.5 mg/dl 時，術后患者戴管時間>24 h 的比例明顯增加（21.0% vs. 15.7%，P=0.048）。然而上述研究的主要目的是研究術前血清 UA 水平與心臟術后急性腎損傷之間的關系，未能確定 UA 是否是心臟術后 PMV 發生的獨立危險因素。本研究發現行機械瓣置換手術患者術前的血清 UA 水平與術后 PMV 的發生有明顯的相關性，經單因素分析篩選出有統計學意義的其他指標后，再分別將 UA 以連續型和二分類變量一起同這些指標納入相同的多因素 logistic 回歸模型中，結果均發現術前 UA 升高是術后 PMV 的獨立危險因素。經 ROC 曲線分析顯示，UA 對術后 PMV 也有較好的預測效能（AUC=0.72，95%CI 0.64～0.81）。同時，本研究也發現術前 LVEF<45% 和術中 CPB 時間>120 min 也是 PMV 的獨立危險因素，這與國內外的其它研究結果一致。因此，術前盡量改善患者的心功能、術中減少轉機時間是預防術后 PMV 的一項重要措施。
本研究的不足之處包括：（1）這是一個樣本量較小的回顧性研究，因此可能存在一定的偏倚，以后的研究需要進一擴大樣本量。（2）盡管本研究已經納入較多的潛在危險因素，并進行多因素 logistic 回歸分析以增加結論的可靠性，但是不能排除其他隱藏的危險因素可能對結果造成的影響。（3）本研究納入的對象均是行機械瓣膜置換患者，結論的外部真實性受到一定限制。
綜上所述，本研究顯示術前 UA 是機械瓣膜置換術后 PMV 的獨立危險因素，且具有較好的預測價值。因此，術前對于 UA 升高的患者予以積極干預可能會降低術后發生 PMV 的風險，但本研究結論需要大樣本的前瞻性隨機對照試驗加以驗證。
