引用本文： 張鳳文, 孫毅, 謝涌泉, 袁素, 駱志玲, 張桂敏, 胡曉鵬, 趙廣智, 王首正, 歐陽文斌, 劉垚, 魯雯馨, 潘湘斌. 完全可降解封堵器治療膜周部室間隔缺損兩例. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(7): 636-638. doi: 10.7507/1007-4848.201806030 復制
臨床資料 患者 1，女，6 歲，因“反復呼吸道感染”入院，無活動后氣促、乏力，生長發育及活動量較正常同齡人無明顯差異。聽診胸骨左緣第 3～4 肋間可聞及Ⅳ級全收縮期雜音。胸部 X 線片示：肺血增多；心電圖示：竇性心律，左室肥大；超聲心動圖示：先天性心臟病，室間隔缺損，膜周部 6 mm，室水平左向右分流。
患者 2，男，10 歲，因“發現心臟雜音 1 月”入院，患者易患感冒，無活動后氣促、乏力，生長發育及活動量較正常同齡人無明顯差異。聽診胸骨左緣第 3～4 肋間可聞及Ⅳ級收縮期雜音。胸部 X 線片示：肺血增多；心電圖示：竇性心律，左室肥大；超聲心動圖示：先天性心臟病，室間隔缺損，膜周部 5 mm，室水平左向右分流。
2 例患者于 2018 年 2 月在云南省阜外心血管病醫院門診接受經胸超聲心動圖檢查，且有血流動力學異常的單純性膜部室間隔缺損（VSD），直徑>3 mm 且 <10 mm；VSD 上緣距主動脈右冠瓣≥2 mm，無主動脈右冠瓣脫入 VSD 及主動脈瓣反流；無感染性心內膜炎，心內無贅生物或存在其他感染性疾病，封堵器安置處無血栓存在，無重度肺動脈高壓伴雙向分流，無合并出血性疾病和血小板減少，無合并明顯的肝腎功能異常，無心功能不全，能耐受操作。該研究通過云南省阜外心血管病醫院倫理委員會審批。2 例患者同意經胸植入完全可降解封堵器，并簽署知情同意書。
完全可降解封堵器（上海形狀記憶合金材料有限公司，中國）由可降解高分子聚合材料聚對二氧環己酮（polydioxanone，PDO）單絲編織成封堵器骨架結構，超聲心動圖監測下可清晰顯示其結構；聚左旋乳酸（Poly-L-Lactic acid，PLLA）無紡布制成阻流膜結構；見圖 1。PDO 在人體內的降解開始于 6 個月左右，12 個月基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解為小分子，被細胞吞噬后進入三羧酸循環，變成丙酮酸，最終降解產物為二氧化碳和水。PLLA 作為可吸收阻流膜，在人體內的降解開始于 12 個月左右，2 年內基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解為小分子的乳酸單體，被細胞吞噬后進入三羧酸循環，變成丙酮酸，最終降解產物為二氧化碳和水。完全可降解封堵器與傳統的鎳鈦合金 VSD 封堵器具有相似的機械性和外觀。封堵器大小依據其腰部直徑確定，封堵器選擇標準：依據缺損大小選擇封堵器型號，封堵器腰部直徑比缺損直徑大 1～2 mm。
患者在全身麻醉、氣管插管下經食管超聲引導行經胸 VSD 封堵術；見圖 2。自劍突下行 2～3 cm 長的皮膚切口，依次切開皮膚、皮下組織和肌層，部分劈開胸骨，切開心包并懸吊，暴露右心室游離壁，靜脈給予肝素（100 U/kg）。術前行食管超聲檢查，確認缺損部位、大小以及與周圍組織的結構關系。用手指腹面輕觸右心室表面，正對缺損的部位即為穿刺點。4-0 帶墊片縫線在穿刺點部位進行荷包縫合，20G 穿刺針插入右心室。將導引鋼絲沿穿刺針進入右心室，明確導引鋼絲經 VSD 送入左心室內，撤除穿刺針。在食管超聲引導下，沿導引鋼絲送入輸送鞘管到右心室，撤除導引鋼絲，經輸送鞘置入封堵器（上海形狀記憶合金材料有限公司，中國）進行封堵。推拉試驗檢測封堵器的牢固程度，食管超聲檢測無殘余分流、無瓣膜關閉不全，封堵器位置良好，釋放封堵器；見圖 3。剪斷安全繩，沿一端抽出安全繩。若在手術過程中遇到封堵器脫落的情況，可用此安全繩回收封堵器。撤出導管，打結器打結止血，常規縫合關胸。
術后患者每日口服阿司匹林 3～5 mg/kg，共 6 個月。術后 1 個月、3 個月、6 個月、12 個月門診隨訪。
2 例患者均成功植入封堵器，封堵器型號分別為 8 mm 和 7 mm，術后第 1 d 及術后 1 個月、3 個月經胸超聲心動圖顯示無殘余分流及新發瓣膜反流，封堵器位置及形態良好。住院及術后隨訪期間無死亡、心臟穿孔、心包積液、心律失常、封堵器脫落、瓣膜反流、血栓形成等并發癥。
討論 膜周部 VSD 是最常見的 VSD 類型，經皮或者微創經胸封堵已被認為是治療膜周部 VSD 安全、有效的方法[1-2]，不僅有效降低了手術操作難度，節省手術時間，而且避免體外循環，減少對患者的創傷。但是，術后完全性房室傳導阻滯是 VSD 封堵治療的最嚴重并發癥，發生率 0.6%～20%[3-14]，從而使封堵手術備受爭議。傳統的封堵器由鎳鈦合金制成其骨架結構，研究表明，遲發的房室傳導阻滯可能是由于鎳鈦合金的持續機械性壓迫引起[1-2, 15]。理想的封堵器應該是由一個可吸收的臨時骨架作為暫時的“橋梁”，引導自身組織沿封堵器邊緣覆蓋封堵器及缺損，缺損完全愈合后封堵器逐漸被降解，最大限度地減少與金屬裝置有關的長期并發癥發生。動物實驗表明[16-19]，生物可降解封堵器植入成功率高，具有無毒性和良好的生物相容性，無明顯并發癥，近中期療效確切。2006 年 Mullen 等[20]報道了第一個采用可吸收基質作為阻流膜的房間隔缺損封堵器（BioSTAR 封堵器）臨床試驗結果，顯示 BioSTAR 封堵器具有較高的安全性和有效率，但是，由于可吸收材料在放射線下不顯影，此型封堵器仍然采用不銹鋼骨架結構，否則放射線無法引導植入封堵器，因此封堵器不能被完全降解。近年來，隨著單純超聲引導介入技術的發展，完全可降解封堵器可以通過單純超聲引導技術植入。但是，目前國內外尚無完全可降解封堵器應用于臨床的報道。
與傳統的鎳鈦合金 VSD 封堵器不同，本研究中使用的完全可降解封堵器由 PDO 單絲編織網以及 PLLA 無紡布組成。PDO 和 PLLA 都是脂肪族聚酯，可通過水解降解成可溶性片段并通過三羧酸循環代謝完全排出體外，不會引起持續的炎癥或毒性反應。另外，PDO 纖維編織網具有良好的強度以及優異的韌性，同時還具備傳統封堵器的自膨脹特點，PLLA 具有良好的物理機械強度和化學穩定性，可生物降解，易于紡織成膜，因此被選擇用于制作完全可降解封堵器。
既往的動物實驗結果證實[16]，用生物可降解封堵器對制備好房間隔缺損模型的實驗豬進行封堵，封堵成功率 100%，術后 180 d 可見封堵器完全被光滑致密的內膜組織覆蓋融合，未見贅生物及血栓形成，無封堵器移位、脫落。另一項動物實驗結果顯示[17]，生物可降解封堵器在犬心臟中植入 12 周后內皮化完成。PDO 細絲在 24 周時已大部分被降解并被膠原纖維取代，顯示無封堵器脫落和 VSD 再通。PDO 的總降解時間約為 6 個月，PLLA 為 24 個月，降解與內皮化同時發生。封堵器完全降解后，其對傳導組織的壓迫風險就不復存在。因此，生物可降解封堵器很可能成為封堵的理想裝置。研究表明[20-22]，生物可降解封堵器用于治療房間隔缺損和卵圓孔未閉，具有較高的安全性和有效性。但是，傳統的介入封堵手術在放射線下完成，而生物可降解封堵器在放射線下不顯影，所以，既往用于臨床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，其中的可顯影成分仍殘留體內。本研究采用超聲引導的方式植入封堵器，手術全程不需要放射線，封堵器所有成分均由完全可降解材料制成，最終降解成二氧化碳和水排出體外。此外，完全可降解封堵器還設計有安全繩，植入過程中一旦遇到封堵器脫落情況，立即通過安全繩回收，最大程度保證手術安全。本研究首次應用完全可降解封堵器治療室間隔缺損，兩例患者均成功植入封堵器，術后 3 個月隨訪期間，未發生不良事件，未出現 VSD 再通。
在我們隨后的多中心臨床試驗中，完全可降解封堵器的優勢，如Ⅲ度房室傳導阻滯的發生率低、避免因鎳鈦合金引起長期機械性壓迫相關的并發癥，將得到進一步驗證。當然，還需要重點觀察評估潛在的并發癥，如封堵器降解過程中引起的炎癥反應、封堵器脫落或者栓塞的風險以及長期隨訪可能發現的 VSD 再通等問題。
圖1
完全可降解封堵器
圖2
經胸植入完全可吸收室間隔缺損封堵器
圖3
封堵術后經食管超聲心動圖提示封堵器位置形態良好，無殘余分流
臨床資料 患者 1，女，6 歲，因“反復呼吸道感染”入院，無活動后氣促、乏力，生長發育及活動量較正常同齡人無明顯差異。聽診胸骨左緣第 3～4 肋間可聞及Ⅳ級全收縮期雜音。胸部 X 線片示：肺血增多；心電圖示：竇性心律，左室肥大；超聲心動圖示：先天性心臟病，室間隔缺損，膜周部 6 mm，室水平左向右分流。
患者 2，男，10 歲，因“發現心臟雜音 1 月”入院，患者易患感冒，無活動后氣促、乏力，生長發育及活動量較正常同齡人無明顯差異。聽診胸骨左緣第 3～4 肋間可聞及Ⅳ級收縮期雜音。胸部 X 線片示：肺血增多；心電圖示：竇性心律，左室肥大；超聲心動圖示：先天性心臟病，室間隔缺損，膜周部 5 mm，室水平左向右分流。
2 例患者于 2018 年 2 月在云南省阜外心血管病醫院門診接受經胸超聲心動圖檢查，且有血流動力學異常的單純性膜部室間隔缺損（VSD），直徑>3 mm 且 <10 mm；VSD 上緣距主動脈右冠瓣≥2 mm，無主動脈右冠瓣脫入 VSD 及主動脈瓣反流；無感染性心內膜炎，心內無贅生物或存在其他感染性疾病，封堵器安置處無血栓存在，無重度肺動脈高壓伴雙向分流，無合并出血性疾病和血小板減少，無合并明顯的肝腎功能異常，無心功能不全，能耐受操作。該研究通過云南省阜外心血管病醫院倫理委員會審批。2 例患者同意經胸植入完全可降解封堵器，并簽署知情同意書。
完全可降解封堵器（上海形狀記憶合金材料有限公司，中國）由可降解高分子聚合材料聚對二氧環己酮（polydioxanone，PDO）單絲編織成封堵器骨架結構，超聲心動圖監測下可清晰顯示其結構；聚左旋乳酸（Poly-L-Lactic acid，PLLA）無紡布制成阻流膜結構；見圖 1。PDO 在人體內的降解開始于 6 個月左右，12 個月基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解為小分子，被細胞吞噬后進入三羧酸循環，變成丙酮酸，最終降解產物為二氧化碳和水。PLLA 作為可吸收阻流膜，在人體內的降解開始于 12 個月左右，2 年內基本降解，首先由高分子水解成大分子，再逐步降解為小分子的乳酸單體，被細胞吞噬后進入三羧酸循環，變成丙酮酸，最終降解產物為二氧化碳和水。完全可降解封堵器與傳統的鎳鈦合金 VSD 封堵器具有相似的機械性和外觀。封堵器大小依據其腰部直徑確定，封堵器選擇標準：依據缺損大小選擇封堵器型號，封堵器腰部直徑比缺損直徑大 1～2 mm。
患者在全身麻醉、氣管插管下經食管超聲引導行經胸 VSD 封堵術；見圖 2。自劍突下行 2～3 cm 長的皮膚切口，依次切開皮膚、皮下組織和肌層，部分劈開胸骨，切開心包并懸吊，暴露右心室游離壁，靜脈給予肝素（100 U/kg）。術前行食管超聲檢查，確認缺損部位、大小以及與周圍組織的結構關系。用手指腹面輕觸右心室表面，正對缺損的部位即為穿刺點。4-0 帶墊片縫線在穿刺點部位進行荷包縫合，20G 穿刺針插入右心室。將導引鋼絲沿穿刺針進入右心室，明確導引鋼絲經 VSD 送入左心室內，撤除穿刺針。在食管超聲引導下，沿導引鋼絲送入輸送鞘管到右心室，撤除導引鋼絲，經輸送鞘置入封堵器（上海形狀記憶合金材料有限公司，中國）進行封堵。推拉試驗檢測封堵器的牢固程度，食管超聲檢測無殘余分流、無瓣膜關閉不全，封堵器位置良好，釋放封堵器；見圖 3。剪斷安全繩，沿一端抽出安全繩。若在手術過程中遇到封堵器脫落的情況，可用此安全繩回收封堵器。撤出導管，打結器打結止血，常規縫合關胸。
術后患者每日口服阿司匹林 3～5 mg/kg，共 6 個月。術后 1 個月、3 個月、6 個月、12 個月門診隨訪。
2 例患者均成功植入封堵器，封堵器型號分別為 8 mm 和 7 mm，術后第 1 d 及術后 1 個月、3 個月經胸超聲心動圖顯示無殘余分流及新發瓣膜反流，封堵器位置及形態良好。住院及術后隨訪期間無死亡、心臟穿孔、心包積液、心律失常、封堵器脫落、瓣膜反流、血栓形成等并發癥。
討論 膜周部 VSD 是最常見的 VSD 類型，經皮或者微創經胸封堵已被認為是治療膜周部 VSD 安全、有效的方法[1-2]，不僅有效降低了手術操作難度，節省手術時間，而且避免體外循環，減少對患者的創傷。但是，術后完全性房室傳導阻滯是 VSD 封堵治療的最嚴重并發癥，發生率 0.6%～20%[3-14]，從而使封堵手術備受爭議。傳統的封堵器由鎳鈦合金制成其骨架結構，研究表明，遲發的房室傳導阻滯可能是由于鎳鈦合金的持續機械性壓迫引起[1-2, 15]。理想的封堵器應該是由一個可吸收的臨時骨架作為暫時的“橋梁”，引導自身組織沿封堵器邊緣覆蓋封堵器及缺損，缺損完全愈合后封堵器逐漸被降解，最大限度地減少與金屬裝置有關的長期并發癥發生。動物實驗表明[16-19]，生物可降解封堵器植入成功率高，具有無毒性和良好的生物相容性，無明顯并發癥，近中期療效確切。2006 年 Mullen 等[20]報道了第一個采用可吸收基質作為阻流膜的房間隔缺損封堵器（BioSTAR 封堵器）臨床試驗結果，顯示 BioSTAR 封堵器具有較高的安全性和有效率，但是，由于可吸收材料在放射線下不顯影，此型封堵器仍然采用不銹鋼骨架結構，否則放射線無法引導植入封堵器，因此封堵器不能被完全降解。近年來，隨著單純超聲引導介入技術的發展，完全可降解封堵器可以通過單純超聲引導技術植入。但是，目前國內外尚無完全可降解封堵器應用于臨床的報道。
與傳統的鎳鈦合金 VSD 封堵器不同，本研究中使用的完全可降解封堵器由 PDO 單絲編織網以及 PLLA 無紡布組成。PDO 和 PLLA 都是脂肪族聚酯，可通過水解降解成可溶性片段并通過三羧酸循環代謝完全排出體外，不會引起持續的炎癥或毒性反應。另外，PDO 纖維編織網具有良好的強度以及優異的韌性，同時還具備傳統封堵器的自膨脹特點，PLLA 具有良好的物理機械強度和化學穩定性，可生物降解，易于紡織成膜，因此被選擇用于制作完全可降解封堵器。
既往的動物實驗結果證實[16]，用生物可降解封堵器對制備好房間隔缺損模型的實驗豬進行封堵，封堵成功率 100%，術后 180 d 可見封堵器完全被光滑致密的內膜組織覆蓋融合，未見贅生物及血栓形成，無封堵器移位、脫落。另一項動物實驗結果顯示[17]，生物可降解封堵器在犬心臟中植入 12 周后內皮化完成。PDO 細絲在 24 周時已大部分被降解并被膠原纖維取代，顯示無封堵器脫落和 VSD 再通。PDO 的總降解時間約為 6 個月，PLLA 為 24 個月，降解與內皮化同時發生。封堵器完全降解后，其對傳導組織的壓迫風險就不復存在。因此，生物可降解封堵器很可能成為封堵的理想裝置。研究表明[20-22]，生物可降解封堵器用于治療房間隔缺損和卵圓孔未閉，具有較高的安全性和有效性。但是，傳統的介入封堵手術在放射線下完成，而生物可降解封堵器在放射線下不顯影，所以，既往用于臨床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，其中的可顯影成分仍殘留體內。本研究采用超聲引導的方式植入封堵器，手術全程不需要放射線，封堵器所有成分均由完全可降解材料制成，最終降解成二氧化碳和水排出體外。此外，完全可降解封堵器還設計有安全繩，植入過程中一旦遇到封堵器脫落情況，立即通過安全繩回收，最大程度保證手術安全。本研究首次應用完全可降解封堵器治療室間隔缺損，兩例患者均成功植入封堵器，術后 3 個月隨訪期間，未發生不良事件，未出現 VSD 再通。
在我們隨后的多中心臨床試驗中，完全可降解封堵器的優勢，如Ⅲ度房室傳導阻滯的發生率低、避免因鎳鈦合金引起長期機械性壓迫相關的并發癥，將得到進一步驗證。當然，還需要重點觀察評估潛在的并發癥，如封堵器降解過程中引起的炎癥反應、封堵器脫落或者栓塞的風險以及長期隨訪可能發現的 VSD 再通等問題。
圖1
完全可降解封堵器
圖2
經胸植入完全可吸收室間隔缺損封堵器
圖3
封堵術后經食管超聲心動圖提示封堵器位置形態良好，無殘余分流
