引用本文： 楊燦, 邵博明, 孫青, 朱巍, 崔士和, 王喆妍, 任云, 駱璇. 體外循環心內直視手術中魚精蛋白致嚴重循環抑制的治療. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(7): 633-635. doi: 10.7507/1007-4848.201707052 復制
我院從 1999 年 1 月至 2016 年 5 月共完成體外循環心臟手術近萬例，沒有魚精蛋白致嚴重循環抑制的記錄病例。但 2016 年 6 月至 2017 年 7 月已完成的 1 000 多例心臟手術中，有 9 例患者發生了嚴重的魚精蛋白反應。為什么魚精蛋白的劑量和給藥方式都相同，會出現如此多的魚精蛋白嚴重反應的病例，本文回顧性分析了這 9 例患者疾病類型、魚精蛋白劑型、給藥方法以及循環抑制反應的特點和不同的搶救策略，現報告總結如下。
1 臨床資料與方法
1.1 一般資料
9 例魚精蛋白嚴重反應患者中，男 7 例，女 2 例，年齡 62.3（36～78）歲，平均體重 76.3（61～87）kg。術前均根據 CT 或心臟超聲明確診斷，其中主動脈夾層 4 例，重度主動脈瓣狹窄 3 例，升主動脈擴張、主動脈瓣關閉不全 1 例，二尖瓣關閉不全 1 例；見表 1。
1.2 治療方法
手術開始，按體重給予肝素（300 U/kg），全身肝素化以后監測激活全血凝固時間（ACT）>480 s，建立體外循環轉機，心內操作結束后，調整停機，魚精蛋白經中心靜脈按肝素量 1∶100 緩慢推注，然后根據 ACT 結果追加魚精蛋白。9 例患者均順利停機，3 例患者在緩慢注入魚精蛋白 30～100 mg 時、余 6 例患者給予全量魚精蛋白 5～60 min 后查 ACT 不滿意追加 20～50 mg 魚精蛋白后發生嚴重不良反應。9 例患者除 1 例直接發生心搏驟停以外，余 8 例患者均突然發生斷崖式血壓驟降至 25～51/22～37 mm Hg，其中 3 例有肺動脈壓監測者可觀察到肺動脈壓迅速上升至 69～107/36～56 mm Hg（表 2），隨后心臟脹滿，收縮乏力，立即靜脈推注多巴胺、去甲腎上腺素，均未見明顯效果，隨機給予腎上腺素，可見血壓有所回升，而肺動脈壓亦隨之升高，之后迅速增加垂體后葉素、硝酸甘油等血管活性藥及氯化鈣、氯化鉀等電解質穩定內環境。處理過程中 1 例發生嚴重的肺水腫，氣管插管內噴涌出大量粉紅色漿液性滲出，氣道壓>40 cm H2O，1 例發生頑固性心室顫動，多次電擊難以復律。
2 結果
3 例給予垂體后葉素等處理后肺動脈壓降低，循環趨于穩定。6 例肝素拮抗轉機輔助循環，其中 4 例增加泵注垂體后葉素、硝酸甘油等血管活性藥后順利停機，預后良好，另 2 例患者（其中 1 例為嚴重肺水腫患者）大劑量血管活性藥使用后循環仍難以維持故安裝體外膜肺氧合（ECMO）離室，其中 1 例多次嘗試給予魚精蛋白，術后 7 d 循環衰竭死亡，另 1 例術后 2 d 循環趨于穩定順利撤除 ECMO，術后 18 d 因肺部感染內環境紊亂死亡。頑固性心室顫動患者轉機輔助循環，經垂體后葉素、硝酸甘油等藥物處理后順利停機。
表1
患者一般資料
表2
給予魚精蛋白前后的循環變化（
）
3 討論
3.1 原因
魚精蛋白廣泛應用于臨床心血管手術中，不良反應的發生率約 0～27%，循環波動的程度與患者死亡率相關[1]，嚴重時死亡率高達 23.5%[2]。引起不良反應的具體機制至今并不明確。目前研究較為熱門的解釋是魚精蛋白可能導致血管內皮舒張因子（NO）的釋放增加，從而引發的一系列反應導致機體低血壓，這一過程可以通過 NO 旁路抑制劑預防和緩解[3]。魚精蛋白拮抗肝素后，會激活機體免疫系統，破壞肺泡膜的完整性，肺泡間距增加，發生肺臟損傷[4-5]。
總結本組病例特點及相關文獻[6]，我們認為本組 9 例魚精蛋白嚴重循環抑制可能與以下因素有關：（1）保存問題，我院使用的魚精蛋白由家屬自行從大藥房買來使用，并沒有走醫院內部的藥品配送渠道，而眾所周知魚精蛋白需要冷藏保存，在此過程中存在魚精蛋白變性的可能；從 2017 年 8 月開始，我院魚精蛋白已經改由內部藥房發藥，保證了藥物的保存和運輸途徑規范化，截至 2017 年 9 月，未再發生嚴重不良反應；（2）魚精蛋白不同劑型之間可能存在較大差異，我院開展心臟手術 20 余年從未發生過明確的魚精蛋白毒性反應，從 2016 年 6 月開始發生數起嚴重的毒性反應，很可能與制作工藝或劑型有關，其中 1 例患者先后使用了兩個廠家的魚精蛋白發生嚴重循環抑制，因此也可能是混合使用的問題；（3）左心室心肌肥厚，本組 9 例患者有 7 例均為左心室肥厚的患者，5 例患者行經食管超聲檢查發現左室壁異常增厚，最厚者達 1.7 cm，增厚的心肌可能對魚精蛋白的敏感度也增加，余 2 例未行超聲檢查，無法驗證，較為遺憾；（4）其他因素，本組有 5 例患者靜脈推注魚精蛋白后出現嚴重的反應，靜脈推注的速度肯定比泵注的速度快，可能導致體內較大量的游離魚精蛋白抑制心肌功能，還有 1 例靜脈給藥發生嚴重循環抑制，后來經主動脈根部給藥循環并未見明顯波動，也可能跟給藥途徑有關；停機后患者的血容量通常相對不足，也可能是魚精蛋白導致嚴重低血壓的原因；還有過敏體質等因素。
3.2 診斷
在麻醉狀態下，魚精蛋白不良反應的臨床表現常常不典型而延誤診斷。在體外循環心內直視手術中，心臟經歷過低溫、停跳和手術打擊，心功能尚處于復蘇階段，手術操作刺激或壓迫心臟均可引起血壓下降；手術創面出血也可導致循環不穩定，診斷更困難。我們的體會是，一般心內直視手術停轉流后，一邊經靜脈輸血補充循環血容量，一邊用小劑量多巴胺和去甲腎上腺素輔助心血管功能，即可維持較穩定的循環狀態。魚精蛋白毒性反應引起的低血壓通常起病突然，發展迅速，有創動脈壓在數秒內快速遞減，經上述處理很難奏效。故應在血壓一開始下降就應采取強有力的措施，以控制病情進一步發展。本組患者中 8 例不良反應主要表現在抑制心肌收縮功能，使左心房壓力升高，1 例不良反應表現為嚴重的肺水腫，9 例患者均未發現明顯的皮膚過敏性改變。2 例患者查過血中的免疫因子，并未見明顯異常，余 7 例沒來得及留取血液標本，但 9 例患者體表均未見任何皮疹，除肺水腫患者外其余患者氣道壓均未見明顯升高，一定程度上說明發生的并不是過敏反應，而是魚精蛋白毒性反應。
3.3 治療
本組第 1 例患者因診斷和處理上有所遲疑，低血壓程度較重，糾正低血壓后數次嘗試更換劑型和途徑給予魚精蛋白，加重組織滲出，預后不好。后 8 例在前例的基礎上已有所警惕，診斷及時，迅速抗過敏治療，效果較好。
對魚精蛋白的毒性反應處理，我們有以下體會：（1）垂體后葉素的及早使用。垂體后葉素影響血流動力學的成分是血管加壓素，目前已有大量研究認為血管加壓素在心肺復蘇中有勝過兒茶酚胺類藥物的作用[7-8]。兒茶酚胺類藥物在提升血壓的同時不可避免地會增加肺血管阻力進而增加肺動脈壓，而肺動脈壓異常增高對心臟患者來說常常會導致災難性的后果，而垂體后葉素在增加外周血管張力的同時幾乎不增加肺動脈壓，是糾正魚精蛋白導致的嚴重循環抑制較為理想的藥物。本組 5 例患者使用垂體后葉素后循環均明顯改善，預后較好；（2）經過一系列處理效果不明顯時果斷肝素化轉機，為后續治療贏得機會和時間；（3）千萬不要再次給魚精蛋白，可應用新鮮冰凍血漿，凝血酶原復合物等改善凝血。
以往魚精蛋白均經靜脈注入，近年有人主張改經動脈注入，經不同途徑注射魚精蛋白其中和肝素的作用無差別，在對影響血流動力方面，主動脈根部注射明顯小于靜脈注射，在控制注射魚精蛋白不良反應方面，效果也明顯優于頸內靜脈方式[9]。經主動脈給藥可以明顯減少血栓素 β2 的釋放，避免魚精蛋白直接刺激肺血管和氣管平滑肌產生強烈痙攣，對肺循環影響較小，特別是合并有肺動脈高壓的患者[10]。魚精蛋白毒性反應的發生與其使用劑量有關，通過小量預注法能減輕魚精蛋白毒性反應所致氣道壓升高、肺損傷的發生，有效降低魚精蛋白毒性反應的嚴重程度[11]。還有學者認為氯化鈣能明顯減少或緩解硫酸魚精蛋白中和肝素所引起的不良反應[12]。
魚精蛋白是體外循環心內直視手術中不可或缺的重要藥物，其毒性反應所導致的嚴重循環抑制為突發事件且往往危及生命，必要的預防措施和及時有效的搶救是成功挽救患者生命的重要環節。
我院從 1999 年 1 月至 2016 年 5 月共完成體外循環心臟手術近萬例，沒有魚精蛋白致嚴重循環抑制的記錄病例。但 2016 年 6 月至 2017 年 7 月已完成的 1 000 多例心臟手術中，有 9 例患者發生了嚴重的魚精蛋白反應。為什么魚精蛋白的劑量和給藥方式都相同，會出現如此多的魚精蛋白嚴重反應的病例，本文回顧性分析了這 9 例患者疾病類型、魚精蛋白劑型、給藥方法以及循環抑制反應的特點和不同的搶救策略，現報告總結如下。
1 臨床資料與方法
1.1 一般資料
9 例魚精蛋白嚴重反應患者中，男 7 例，女 2 例，年齡 62.3（36～78）歲，平均體重 76.3（61～87）kg。術前均根據 CT 或心臟超聲明確診斷，其中主動脈夾層 4 例，重度主動脈瓣狹窄 3 例，升主動脈擴張、主動脈瓣關閉不全 1 例，二尖瓣關閉不全 1 例；見表 1。
1.2 治療方法
手術開始，按體重給予肝素（300 U/kg），全身肝素化以后監測激活全血凝固時間（ACT）>480 s，建立體外循環轉機，心內操作結束后，調整停機，魚精蛋白經中心靜脈按肝素量 1∶100 緩慢推注，然后根據 ACT 結果追加魚精蛋白。9 例患者均順利停機，3 例患者在緩慢注入魚精蛋白 30～100 mg 時、余 6 例患者給予全量魚精蛋白 5～60 min 后查 ACT 不滿意追加 20～50 mg 魚精蛋白后發生嚴重不良反應。9 例患者除 1 例直接發生心搏驟停以外，余 8 例患者均突然發生斷崖式血壓驟降至 25～51/22～37 mm Hg，其中 3 例有肺動脈壓監測者可觀察到肺動脈壓迅速上升至 69～107/36～56 mm Hg（表 2），隨后心臟脹滿，收縮乏力，立即靜脈推注多巴胺、去甲腎上腺素，均未見明顯效果，隨機給予腎上腺素，可見血壓有所回升，而肺動脈壓亦隨之升高，之后迅速增加垂體后葉素、硝酸甘油等血管活性藥及氯化鈣、氯化鉀等電解質穩定內環境。處理過程中 1 例發生嚴重的肺水腫，氣管插管內噴涌出大量粉紅色漿液性滲出，氣道壓>40 cm H2O，1 例發生頑固性心室顫動，多次電擊難以復律。
2 結果
3 例給予垂體后葉素等處理后肺動脈壓降低，循環趨于穩定。6 例肝素拮抗轉機輔助循環，其中 4 例增加泵注垂體后葉素、硝酸甘油等血管活性藥后順利停機，預后良好，另 2 例患者（其中 1 例為嚴重肺水腫患者）大劑量血管活性藥使用后循環仍難以維持故安裝體外膜肺氧合（ECMO）離室，其中 1 例多次嘗試給予魚精蛋白，術后 7 d 循環衰竭死亡，另 1 例術后 2 d 循環趨于穩定順利撤除 ECMO，術后 18 d 因肺部感染內環境紊亂死亡。頑固性心室顫動患者轉機輔助循環，經垂體后葉素、硝酸甘油等藥物處理后順利停機。
表1
患者一般資料
表2
給予魚精蛋白前后的循環變化（
）
3 討論
3.1 原因
魚精蛋白廣泛應用于臨床心血管手術中，不良反應的發生率約 0～27%，循環波動的程度與患者死亡率相關[1]，嚴重時死亡率高達 23.5%[2]。引起不良反應的具體機制至今并不明確。目前研究較為熱門的解釋是魚精蛋白可能導致血管內皮舒張因子（NO）的釋放增加，從而引發的一系列反應導致機體低血壓，這一過程可以通過 NO 旁路抑制劑預防和緩解[3]。魚精蛋白拮抗肝素后，會激活機體免疫系統，破壞肺泡膜的完整性，肺泡間距增加，發生肺臟損傷[4-5]。
總結本組病例特點及相關文獻[6]，我們認為本組 9 例魚精蛋白嚴重循環抑制可能與以下因素有關：（1）保存問題，我院使用的魚精蛋白由家屬自行從大藥房買來使用，并沒有走醫院內部的藥品配送渠道，而眾所周知魚精蛋白需要冷藏保存，在此過程中存在魚精蛋白變性的可能；從 2017 年 8 月開始，我院魚精蛋白已經改由內部藥房發藥，保證了藥物的保存和運輸途徑規范化，截至 2017 年 9 月，未再發生嚴重不良反應；（2）魚精蛋白不同劑型之間可能存在較大差異，我院開展心臟手術 20 余年從未發生過明確的魚精蛋白毒性反應，從 2016 年 6 月開始發生數起嚴重的毒性反應，很可能與制作工藝或劑型有關，其中 1 例患者先后使用了兩個廠家的魚精蛋白發生嚴重循環抑制，因此也可能是混合使用的問題；（3）左心室心肌肥厚，本組 9 例患者有 7 例均為左心室肥厚的患者，5 例患者行經食管超聲檢查發現左室壁異常增厚，最厚者達 1.7 cm，增厚的心肌可能對魚精蛋白的敏感度也增加，余 2 例未行超聲檢查，無法驗證，較為遺憾；（4）其他因素，本組有 5 例患者靜脈推注魚精蛋白后出現嚴重的反應，靜脈推注的速度肯定比泵注的速度快，可能導致體內較大量的游離魚精蛋白抑制心肌功能，還有 1 例靜脈給藥發生嚴重循環抑制，后來經主動脈根部給藥循環并未見明顯波動，也可能跟給藥途徑有關；停機后患者的血容量通常相對不足，也可能是魚精蛋白導致嚴重低血壓的原因；還有過敏體質等因素。
3.2 診斷
在麻醉狀態下，魚精蛋白不良反應的臨床表現常常不典型而延誤診斷。在體外循環心內直視手術中，心臟經歷過低溫、停跳和手術打擊，心功能尚處于復蘇階段，手術操作刺激或壓迫心臟均可引起血壓下降；手術創面出血也可導致循環不穩定，診斷更困難。我們的體會是，一般心內直視手術停轉流后，一邊經靜脈輸血補充循環血容量，一邊用小劑量多巴胺和去甲腎上腺素輔助心血管功能，即可維持較穩定的循環狀態。魚精蛋白毒性反應引起的低血壓通常起病突然，發展迅速，有創動脈壓在數秒內快速遞減，經上述處理很難奏效。故應在血壓一開始下降就應采取強有力的措施，以控制病情進一步發展。本組患者中 8 例不良反應主要表現在抑制心肌收縮功能，使左心房壓力升高，1 例不良反應表現為嚴重的肺水腫，9 例患者均未發現明顯的皮膚過敏性改變。2 例患者查過血中的免疫因子，并未見明顯異常，余 7 例沒來得及留取血液標本，但 9 例患者體表均未見任何皮疹，除肺水腫患者外其余患者氣道壓均未見明顯升高，一定程度上說明發生的并不是過敏反應，而是魚精蛋白毒性反應。
3.3 治療
本組第 1 例患者因診斷和處理上有所遲疑，低血壓程度較重，糾正低血壓后數次嘗試更換劑型和途徑給予魚精蛋白，加重組織滲出，預后不好。后 8 例在前例的基礎上已有所警惕，診斷及時，迅速抗過敏治療，效果較好。
對魚精蛋白的毒性反應處理，我們有以下體會：（1）垂體后葉素的及早使用。垂體后葉素影響血流動力學的成分是血管加壓素，目前已有大量研究認為血管加壓素在心肺復蘇中有勝過兒茶酚胺類藥物的作用[7-8]。兒茶酚胺類藥物在提升血壓的同時不可避免地會增加肺血管阻力進而增加肺動脈壓，而肺動脈壓異常增高對心臟患者來說常常會導致災難性的后果，而垂體后葉素在增加外周血管張力的同時幾乎不增加肺動脈壓，是糾正魚精蛋白導致的嚴重循環抑制較為理想的藥物。本組 5 例患者使用垂體后葉素后循環均明顯改善，預后較好；（2）經過一系列處理效果不明顯時果斷肝素化轉機，為后續治療贏得機會和時間；（3）千萬不要再次給魚精蛋白，可應用新鮮冰凍血漿，凝血酶原復合物等改善凝血。
以往魚精蛋白均經靜脈注入，近年有人主張改經動脈注入，經不同途徑注射魚精蛋白其中和肝素的作用無差別，在對影響血流動力方面，主動脈根部注射明顯小于靜脈注射，在控制注射魚精蛋白不良反應方面，效果也明顯優于頸內靜脈方式[9]。經主動脈給藥可以明顯減少血栓素 β2 的釋放，避免魚精蛋白直接刺激肺血管和氣管平滑肌產生強烈痙攣，對肺循環影響較小，特別是合并有肺動脈高壓的患者[10]。魚精蛋白毒性反應的發生與其使用劑量有關，通過小量預注法能減輕魚精蛋白毒性反應所致氣道壓升高、肺損傷的發生，有效降低魚精蛋白毒性反應的嚴重程度[11]。還有學者認為氯化鈣能明顯減少或緩解硫酸魚精蛋白中和肝素所引起的不良反應[12]。
魚精蛋白是體外循環心內直視手術中不可或缺的重要藥物，其毒性反應所導致的嚴重循環抑制為突發事件且往往危及生命，必要的預防措施和及時有效的搶救是成功挽救患者生命的重要環節。
