卡尼復合征（Carney complex，CNC）是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，表現為皮膚和黏膜的色素沉著，心臟、皮膚和其它部位粘液瘤以及多發的內分泌系統腫瘤。該病大部分是由于 PRKAR1A 基因變異引起的，該基因位于 17q22～24，負責編碼蛋白激酶 A（PKA）Ⅰα 調節亞基。最新研究表明，CNC 與 PKA 其它亞基缺陷也有相關性，如催化亞基 PRKACA 與腎上腺增生相關；催化亞基 PRKACB 與色素沉著、粘液瘤、垂體腺瘤相關。本文對 CNC 的臨床特點、診斷、治療及分子病因學進行綜述。
引用本文： 魏柯, 郭宏偉. 卡尼復合征（Carney complex）的臨床特征及研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(7): 627-632. doi: 10.7507/1007-4848.201712082 復制
卡尼復合征（Carney complex，CNC）是一種罕見的多發腫瘤綜合征，以常染色體顯性遺傳方式遺傳或由于新發的遺傳缺陷而散發。它的特征包括皮膚和黏膜的色素沉著，心臟、皮膚和其它部位的粘液瘤以及多發的內分泌和非內分泌系統腫瘤[1-2]。最早在 1985 年由 Carney 描述為由粘液瘤、皮膚色素沉著、內分泌功能亢進所組成的綜合征[3-4]，后由 Brain 命名為 Carney complex[5]。
之所以把 Carney complex（CNC）中文翻譯為卡尼復合征，而不稱為 Carney syndrome（卡尼綜合征）。是因為早在 1991 年，《Jablonski’s Dictionary of Syndromes and Eponymic Diseases》已將 Carney 1979 年描述的綜合征—“肺軟骨瘤、胃上皮樣平滑肌肉瘤、功能性腎上腺外副神經節瘤三聯征”以他的名字收錄命名為 Carney syndrome（卡尼綜合征）[6-7]。而直到 1985 年 Carney 才首次描述本文討論的這一由粘液瘤、皮膚色素沉著、內分泌功能亢進所組成的綜合征，為區分 Carney 發現的這兩種綜合征，后人將后者命名為 Carney complex（CNC，卡尼復合征）。
1 流行病學
CNC 是一種罕見疾病，發病率尚不清楚[3]。根據世界最大一組的 CNC 病例統計分析，女性占 63%，男性占 37%[8]。Mayo 診所、美國其它中心和法國 Cochin 醫院共報道了 750 多例，包括來自三大洲（南北美洲，歐洲，亞洲）的白人、非裔美國人和亞洲人[1, 9-10]。大約 70% 的病例有患病父母（67 個家系），而其它沒有已知患病親屬的病例則攜帶新發基因變異。在所有遺傳的病例中，CNC 以幾乎 100% 的外顯率通過常染色體顯性遺傳特征傳遞。
2 遺傳學及發病機制
超過 70% 的 CNC 是由于編碼蛋白激酶 A（PKA，cAMP 依賴性蛋白激酶）Ⅰα 調節亞基的 PRKAR1A 基因（OMIM 188830）突變所致。PRKAR1A 又被稱為 CNC1 基因，位于 17 染色體長臂的 24.2～24.3 位點并有 11 個外顯子，其中 2～11 是蛋白編碼區[11]。
PKA 是由兩個調節亞基（R）和兩個催化亞基（C）構成的異四聚體，PRKAR1A 基因編碼 PKA 的調節亞基。G 蛋白亞基的活化使腺苷酸環化酶（AC）激活，催化三磷酸腺苷（ATP）環化生成 cAMP 并與 PKA 調節亞基結合，導致 R 和 C 分離，解除了對 C 的抑制作用。分離后的催化亞基使許多下游因子例如環腺苷酸應答元件結合蛋白（CREB）磷酸化。CNC 的 PRKAR1A 缺陷導致 PRKAR1A 基因單倍劑量不足，致使調節亞基功能喪失，催化亞基活化不受限制，引起細胞增殖和腫瘤形成[12-13]。
絕大多數的 PRKAR1A 致病突變是獨立的（在單一家系中出現）[8, 13-14]，包括開放閱讀框序列中的單基替換、小（≤15 bp）缺失/插入、聯合重組；以及大部分外顯子、甚至整個基因位點的大缺失。幾乎所有的 PRKAR1A 基因突變都可產生過短或缺陷的 mRNA，進而導致 PRKAR1A 單倍體不足和缺陷蛋白[15-17]。由于缺陷的蛋白不能對 cAMP 正常反應或不能有效與 PKA 催化亞基結合，所以在蛋白水平表達的錯義突變、短的同框插入/缺失和剪接變異致病性較強[18-19]。
CNC 的特異性與其特異的基因型-表型有關[8, 20]。研究人員通過建立小鼠模型來探索 PRKAR1A 對 CNC 表型的影響。PRKAR1A+/–的小鼠在 6 周左右開始生長出非色素沉淀的神經鞘瘤和纖維骨性病變。10% 的老年小鼠生出甲狀腺腫瘤[21]。顯著下調 PRKAR1A 和 cAMP 信號傳導的小鼠模型往往出現更嚴重的 CNC 表型[22]。最近還有研究證明 CNC 表型可能與 PRKACA 和 PRKACB 基因缺陷有關[23-24]。
另外，第二基因位點（CNC2 位點）也與 CNC 的發生有關。對 PRKAR1A 陰性的 CNC 患者進行基因連鎖分析，發現 CNC2 是在 2p16 的一段長度 10 Mb 的片段，并與 CNC 腫瘤拷貝數變化有關[8, 16, 25]。攜帶 CNC2 位點的患者多有遲發臨床表現[13, 26]。
3 臨床表現
CNC 的臨床表現具有多樣性，整體疾病譜的發展通常要經過很多年。該病在診斷時，已知最小年齡是 2 歲，最大年齡是 50 歲，平均中位年齡 20 歲，極少一出生就被診斷[1, 10]。CNC 所有臨床表現見表 1。
表1
CNC 的臨床表現
3.1 皮膚病變
皮膚病變是 CNC 最顯著的特征，80% 以上都有皮膚病變[2]。雀斑通常在青春期前出現，其后數量逐漸增多，顏色逐漸加深。典型分布于面、唇、外陰和黏膜，也可位于其它部位。一般在老年時消退，也可持續存在[27-30]。上皮樣藍痣（epithelioid blue nevus，EBN）是一種在普通人群中罕見，但在 CNC 中常見的藍痣亞型。雖然不具特異性，一旦發現也應懷疑 CNC。30%～55% 的 CNC 有皮膚粘液瘤，常位于眼瞼、外耳道、乳頭和外陰部。通常沒有癥狀且直徑<1 cm。偶爾有邊界清晰的血管粘液樣瘤[8, 31]。
3.2 心臟表現
除皮膚病變外，心臟粘液瘤是 CNC 最常見的表現，平均發病年齡 20 歲，也可在嬰兒期出現[9, 32-33]。CNC 的心臟粘液瘤可發生于心臟的任何部位，男女發病率相同，通常多發，外科術后易復發；散發的心臟粘液瘤多見于老年女性，大多位于左房，通常單發，外科術后不易復發。心臟粘液瘤可引起血流動力學異常或栓塞，CNC 50% 的死亡率與心臟粘液瘤相關，粘液瘤完全堵塞瓣口可導致猝死[1-2, 8, 10, 34]。早期和定期的心臟超聲監測至關重要，心臟 CT 和核磁共振（MR）同樣適用于心臟粘液瘤檢測[2, 35-37]。
3.3 垂體腫瘤
高達 75% 的 CNC 有生長激素（GH）、胰島素樣生長因子 1（IGF1）或催乳素的無癥狀升高，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）GH 異常反應和促甲狀腺激素釋放激素的反常反應，而影像學未發現垂體腫瘤[33, 38]。腺瘤常在 30 歲后出現，組織學表現為生長催乳激素細胞增生（SH），SH 被認為是生長激素分泌型腺瘤的前兆。可以通過檢測 GH、IGF1 水平和/或 OGTT 試驗來隨訪 CNC 患者[8-9, 34]。
3.4 腎上腺皮質腫瘤
原發性色素沉著結節性腎上腺皮質病（PPNAD）是 CNC 最常見的內分泌系統腫瘤，約占 25%～60%，引起皮質醇分泌增多[34]。CNC 尸檢病例幾乎都有 PPNAD，說明許多 CNC 有無癥狀的 PPNAD。
PPNAD 的腎上腺皮質萎縮、遍布色素沉著小結節（<1 cm）[3, 39]。皮質醇分泌具有呈周期性、間期性、地塞米松給藥后反常升高的特征[1, 32, 40]。CT 層厚<3 mm 能觀察到結節，5 mm 以上不能發現[3, 33]。PPNAD 的臨床表現為庫欣綜合征，周期性及其它不典型庫欣綜合征也很常見[41]。
3.5 甲狀腺腫瘤
CNC 常在前 10 年出現甲狀腺結節，包括良性腺瘤（主要是濾泡型）和非特異性囊性病變[9, 32, 34]，雖然結節病變，但甲狀腺功能在臨床表現和生化上都是正常的[42-43]。
3.6 砂礫型黑色素神經鞘瘤
砂礫型黑色素神經鞘瘤（PMS）是一種罕見的神經鞘瘤，常表現為鈣化和多發色素沉著。可分布于中樞或外周神經系統的任何部位，最常見的是消化道（食管、胃、肝和直腸）和脊椎旁交感神經鏈，胸壁及鄰近肋骨是第三常見部位[9, 33, 44-46]。
3.7 睪丸腫瘤
超過 3/4 的 CNC 男性有睪丸大細胞鈣化型支持細胞瘤（LCCSCT）。病灶多為雙側、可觸及、具多發性、有惡變的風險、并可導致生育力下降。超聲提示雙側睪丸多發微小鈣化，這一特征鑒別于生殖細胞和其它睪丸腫瘤。性早熟的男性 CNC 應警惕該病[1, 47-50]。
3.8 乳腺腫瘤
青春期后的女性 CNC 可有乳腺粘液瘤，常為雙側。男性和女性可在任何年齡出現乳頭粘液瘤[9]。
3.9 卵巢病變
CNC 女性可有卵巢囊腫和卵巢表面上皮腫瘤，包括漿液性囊腺瘤和囊性畸胎瘤。超聲提示典型的低回聲病灶。極少可演變為卵巢癌[8-9, 51]。
3.10 骨病變
骨軟骨粘液瘤是一種罕見的 CNC 病變，常在 2 歲前出現。可累及任何骨骼，最常發生在鼻竇和上下肢長骨。該良性病變也可局部侵襲和復發[1, 9, 34]。
3.11 其它病變
肝細胞腺瘤、子宮粘液樣腫瘤、胰腺腫瘤（包括腺泡細胞癌，腺癌和胰腺導管內乳頭狀粘液瘤在內的胰腺腫瘤）、甲狀旁腺混合瘤，支氣管囊腫，結腸、胃癌和腹膜纖維組織細胞瘤也有報道[1, 8-9, 52-54]。
4 診斷標準
CNC 的診斷標準包括主要診斷標準、補充診斷標準和次要診斷標準（提示或可能與 CNC 相關，不具診斷性）。具有 2 個主要診斷標準或 1 個主要診斷標準合并 1 個補充診斷標準就可診斷該病[1-2, 5, 9, 32, 55]。
4.1 主要標準
（1）典型分布的皮膚斑點樣色素沉著（唇、結膜、內外眥、陰道和陰莖黏膜）；（2）粘液瘤（皮膚和黏膜）或心臟粘液瘤；（3）乳腺多發粘液瘤或脂肪抑制核磁共振成像（MRI）提示該診斷；（4）PPNAD 或 Liddle’s 試驗呈異常陽性反應；（5）合成生長激素的腺瘤引起的肢端肥大癥；（6）LCCSCT 或睪丸超聲提示典型的鈣化；（7）甲狀腺癌（在任何年齡）或青春期前兒童甲狀腺超聲提示多發低密度結節；（8）PMS；（9）藍痣，上皮樣藍痣（多發）；（10）乳腺導管腺瘤（多發）；（11）骨軟骨粘液瘤。
4.2 補充標準
（1）一級親屬受累；（2）PRKACA（單堿基替換和拷貝數變異）和 PRKACB 致病變異激活[23-24]；（3）PRKAR1A 基因失活性突變[56]。
4.3 次要標準（提示或可能與 CNC 相關的表現，但不具診斷性）
（1）明顯的雀斑（沒有深色的色素斑或典型分布）；（2）藍痣，普通型（如果多發）；（3）牛奶咖啡斑或其它“胎記”；（4）IGF1 升高，糖耐量試驗（GTT）異常，或者無肢端肥大癥患者，促甲狀腺素釋放激素（TRH）試驗中 GH 的反應反常；（5）心肌病；（6）庫欣綜合征、肢端肥大癥或猝死的家族病史；（7）藏毛竇；（8）結腸息肉（通常與肢端肥大癥相關）；（9）多發皮贅或其它皮膚病灶，脂肪瘤；（10）高泌乳素血癥（通常輕度并總是伴有臨床或亞臨床肢端肥大癥）；（11）小于 18 歲單發的良性甲狀腺結節，大于 18 歲多發甲狀腺結節（超聲檢查發現）；（12）上皮癌家族史，特別是甲狀腺、結腸、胰腺和卵巢；其它多發良性或惡性腫瘤。
5 治療及預后
5.1 治療
CNC 不同部位的病變及腫瘤需不同的治療策略。心臟粘液瘤首選外科手術，大多由于復發需二次或以上的手術[9, 33, 57-58]。垂體腺瘤可用生長抑素類藥物或手術治療[59]。PPNAD 首選雙側腎上腺切除，部分病例也可用類固醇生成抑制劑（如酮康唑或米托坦）治療[29, 32, 60-61]。皮膚和乳腺粘液瘤可外科切除，由于是良性腫瘤，也可隨訪觀察。甲狀腺結節可考慮穿刺活檢[1, 9]，甲狀腺癌依組織學類型選擇相應的治療方式。LCCSCT 合并乳房增大、骨骺過早融合和中樞性性早熟，需手術和/或芳香化醇抑制劑治療[28, 34, 62]。PMS 的治療更加困難，因腫瘤多位于神經根周圍，無法切除[59]；PMS 轉移無有效的治療方法，通常死于轉移至肺、肝臟或腦部的相應并發癥[10, 28]。
5.2 預后及隨訪
CNC 患者的平均壽命是 50～55 年，通過密切監測，部分可達正常人水平。最常見的死因與心臟粘液瘤并發癥（如栓塞、術后心肌病、心律失常等）、轉移性 PMS、胰腺和其它癌癥相關[34, 63-64]。CNC 至少一年隨訪一次，嚴密的隨訪可改善預后[10, 65]。隨訪項目包括：（1）嬰兒期開始每年一次心臟超聲檢查，一經診斷心臟粘液瘤，應一年兩次心臟超聲檢查；（2）定期皮膚檢查；（3）青春期開始檢查血清 GH、泌乳素和 IGF1 水平，酌情查尿游離皮質醇和其它篩查庫欣綜合征的試驗；（4）甲狀腺檢查；（5）影像學檢查：腎上腺 CT 用于 PPNAD；垂體 MRI；顱腦、脊柱、胸部、腹部、腹膜后腔和骨盆 MRI 用于 PMS；（6）男性每年一次睪丸超聲檢查，明確是否合并 LCCSCT；（7）女性行卵巢超聲檢查；（8）青春期前兒童，密切監測生長狀況[13, 34, 66]。
6 總結
CNC 是一種罕見的遺傳相關性多發腫瘤綜合癥。多由 PRKAR1A 基因的失活性突變或大段缺失引起，催化亞基 PRKACA（與腎上腺增生相關）和 PRKACB（與色素斑點、粘液瘤、垂體腺瘤相關）。臨床表現以皮膚和黏膜的色素沉著性病變，心臟、皮膚和其它部位粘液瘤以及多發的內分泌和非內分泌系統腫瘤為特點。臨床對于可疑患者應積極進行組織學、影像學或生化檢測，一經確診應對各系統病變采取相應治療，優先處理危及生命及影響預后的病變。患者術后需長期按時隨訪，其親屬建議行 PRKAR1A 基因測序檢查。
卡尼復合征（Carney complex，CNC）是一種罕見的多發腫瘤綜合征，以常染色體顯性遺傳方式遺傳或由于新發的遺傳缺陷而散發。它的特征包括皮膚和黏膜的色素沉著，心臟、皮膚和其它部位的粘液瘤以及多發的內分泌和非內分泌系統腫瘤[1-2]。最早在 1985 年由 Carney 描述為由粘液瘤、皮膚色素沉著、內分泌功能亢進所組成的綜合征[3-4]，后由 Brain 命名為 Carney complex[5]。
之所以把 Carney complex（CNC）中文翻譯為卡尼復合征，而不稱為 Carney syndrome（卡尼綜合征）。是因為早在 1991 年，《Jablonski’s Dictionary of Syndromes and Eponymic Diseases》已將 Carney 1979 年描述的綜合征—“肺軟骨瘤、胃上皮樣平滑肌肉瘤、功能性腎上腺外副神經節瘤三聯征”以他的名字收錄命名為 Carney syndrome（卡尼綜合征）[6-7]。而直到 1985 年 Carney 才首次描述本文討論的這一由粘液瘤、皮膚色素沉著、內分泌功能亢進所組成的綜合征，為區分 Carney 發現的這兩種綜合征，后人將后者命名為 Carney complex（CNC，卡尼復合征）。
1 流行病學
CNC 是一種罕見疾病，發病率尚不清楚[3]。根據世界最大一組的 CNC 病例統計分析，女性占 63%，男性占 37%[8]。Mayo 診所、美國其它中心和法國 Cochin 醫院共報道了 750 多例，包括來自三大洲（南北美洲，歐洲，亞洲）的白人、非裔美國人和亞洲人[1, 9-10]。大約 70% 的病例有患病父母（67 個家系），而其它沒有已知患病親屬的病例則攜帶新發基因變異。在所有遺傳的病例中，CNC 以幾乎 100% 的外顯率通過常染色體顯性遺傳特征傳遞。
2 遺傳學及發病機制
超過 70% 的 CNC 是由于編碼蛋白激酶 A（PKA，cAMP 依賴性蛋白激酶）Ⅰα 調節亞基的 PRKAR1A 基因（OMIM 188830）突變所致。PRKAR1A 又被稱為 CNC1 基因，位于 17 染色體長臂的 24.2～24.3 位點并有 11 個外顯子，其中 2～11 是蛋白編碼區[11]。
PKA 是由兩個調節亞基（R）和兩個催化亞基（C）構成的異四聚體，PRKAR1A 基因編碼 PKA 的調節亞基。G 蛋白亞基的活化使腺苷酸環化酶（AC）激活，催化三磷酸腺苷（ATP）環化生成 cAMP 并與 PKA 調節亞基結合，導致 R 和 C 分離，解除了對 C 的抑制作用。分離后的催化亞基使許多下游因子例如環腺苷酸應答元件結合蛋白（CREB）磷酸化。CNC 的 PRKAR1A 缺陷導致 PRKAR1A 基因單倍劑量不足，致使調節亞基功能喪失，催化亞基活化不受限制，引起細胞增殖和腫瘤形成[12-13]。
絕大多數的 PRKAR1A 致病突變是獨立的（在單一家系中出現）[8, 13-14]，包括開放閱讀框序列中的單基替換、小（≤15 bp）缺失/插入、聯合重組；以及大部分外顯子、甚至整個基因位點的大缺失。幾乎所有的 PRKAR1A 基因突變都可產生過短或缺陷的 mRNA，進而導致 PRKAR1A 單倍體不足和缺陷蛋白[15-17]。由于缺陷的蛋白不能對 cAMP 正常反應或不能有效與 PKA 催化亞基結合，所以在蛋白水平表達的錯義突變、短的同框插入/缺失和剪接變異致病性較強[18-19]。
CNC 的特異性與其特異的基因型-表型有關[8, 20]。研究人員通過建立小鼠模型來探索 PRKAR1A 對 CNC 表型的影響。PRKAR1A+/–的小鼠在 6 周左右開始生長出非色素沉淀的神經鞘瘤和纖維骨性病變。10% 的老年小鼠生出甲狀腺腫瘤[21]。顯著下調 PRKAR1A 和 cAMP 信號傳導的小鼠模型往往出現更嚴重的 CNC 表型[22]。最近還有研究證明 CNC 表型可能與 PRKACA 和 PRKACB 基因缺陷有關[23-24]。
另外，第二基因位點（CNC2 位點）也與 CNC 的發生有關。對 PRKAR1A 陰性的 CNC 患者進行基因連鎖分析，發現 CNC2 是在 2p16 的一段長度 10 Mb 的片段，并與 CNC 腫瘤拷貝數變化有關[8, 16, 25]。攜帶 CNC2 位點的患者多有遲發臨床表現[13, 26]。
3 臨床表現
CNC 的臨床表現具有多樣性，整體疾病譜的發展通常要經過很多年。該病在診斷時，已知最小年齡是 2 歲，最大年齡是 50 歲，平均中位年齡 20 歲，極少一出生就被診斷[1, 10]。CNC 所有臨床表現見表 1。
表1
CNC 的臨床表現
3.1 皮膚病變
皮膚病變是 CNC 最顯著的特征，80% 以上都有皮膚病變[2]。雀斑通常在青春期前出現，其后數量逐漸增多，顏色逐漸加深。典型分布于面、唇、外陰和黏膜，也可位于其它部位。一般在老年時消退，也可持續存在[27-30]。上皮樣藍痣（epithelioid blue nevus，EBN）是一種在普通人群中罕見，但在 CNC 中常見的藍痣亞型。雖然不具特異性，一旦發現也應懷疑 CNC。30%～55% 的 CNC 有皮膚粘液瘤，常位于眼瞼、外耳道、乳頭和外陰部。通常沒有癥狀且直徑<1 cm。偶爾有邊界清晰的血管粘液樣瘤[8, 31]。
3.2 心臟表現
除皮膚病變外，心臟粘液瘤是 CNC 最常見的表現，平均發病年齡 20 歲，也可在嬰兒期出現[9, 32-33]。CNC 的心臟粘液瘤可發生于心臟的任何部位，男女發病率相同，通常多發，外科術后易復發；散發的心臟粘液瘤多見于老年女性，大多位于左房，通常單發，外科術后不易復發。心臟粘液瘤可引起血流動力學異常或栓塞，CNC 50% 的死亡率與心臟粘液瘤相關，粘液瘤完全堵塞瓣口可導致猝死[1-2, 8, 10, 34]。早期和定期的心臟超聲監測至關重要，心臟 CT 和核磁共振（MR）同樣適用于心臟粘液瘤檢測[2, 35-37]。
3.3 垂體腫瘤
高達 75% 的 CNC 有生長激素（GH）、胰島素樣生長因子 1（IGF1）或催乳素的無癥狀升高，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）GH 異常反應和促甲狀腺激素釋放激素的反常反應，而影像學未發現垂體腫瘤[33, 38]。腺瘤常在 30 歲后出現，組織學表現為生長催乳激素細胞增生（SH），SH 被認為是生長激素分泌型腺瘤的前兆。可以通過檢測 GH、IGF1 水平和/或 OGTT 試驗來隨訪 CNC 患者[8-9, 34]。
3.4 腎上腺皮質腫瘤
原發性色素沉著結節性腎上腺皮質病（PPNAD）是 CNC 最常見的內分泌系統腫瘤，約占 25%～60%，引起皮質醇分泌增多[34]。CNC 尸檢病例幾乎都有 PPNAD，說明許多 CNC 有無癥狀的 PPNAD。
PPNAD 的腎上腺皮質萎縮、遍布色素沉著小結節（<1 cm）[3, 39]。皮質醇分泌具有呈周期性、間期性、地塞米松給藥后反常升高的特征[1, 32, 40]。CT 層厚<3 mm 能觀察到結節，5 mm 以上不能發現[3, 33]。PPNAD 的臨床表現為庫欣綜合征，周期性及其它不典型庫欣綜合征也很常見[41]。
3.5 甲狀腺腫瘤
CNC 常在前 10 年出現甲狀腺結節，包括良性腺瘤（主要是濾泡型）和非特異性囊性病變[9, 32, 34]，雖然結節病變，但甲狀腺功能在臨床表現和生化上都是正常的[42-43]。
3.6 砂礫型黑色素神經鞘瘤
砂礫型黑色素神經鞘瘤（PMS）是一種罕見的神經鞘瘤，常表現為鈣化和多發色素沉著。可分布于中樞或外周神經系統的任何部位，最常見的是消化道（食管、胃、肝和直腸）和脊椎旁交感神經鏈，胸壁及鄰近肋骨是第三常見部位[9, 33, 44-46]。
3.7 睪丸腫瘤
超過 3/4 的 CNC 男性有睪丸大細胞鈣化型支持細胞瘤（LCCSCT）。病灶多為雙側、可觸及、具多發性、有惡變的風險、并可導致生育力下降。超聲提示雙側睪丸多發微小鈣化，這一特征鑒別于生殖細胞和其它睪丸腫瘤。性早熟的男性 CNC 應警惕該病[1, 47-50]。
3.8 乳腺腫瘤
青春期后的女性 CNC 可有乳腺粘液瘤，常為雙側。男性和女性可在任何年齡出現乳頭粘液瘤[9]。
3.9 卵巢病變
CNC 女性可有卵巢囊腫和卵巢表面上皮腫瘤，包括漿液性囊腺瘤和囊性畸胎瘤。超聲提示典型的低回聲病灶。極少可演變為卵巢癌[8-9, 51]。
3.10 骨病變
骨軟骨粘液瘤是一種罕見的 CNC 病變，常在 2 歲前出現。可累及任何骨骼，最常發生在鼻竇和上下肢長骨。該良性病變也可局部侵襲和復發[1, 9, 34]。
3.11 其它病變
肝細胞腺瘤、子宮粘液樣腫瘤、胰腺腫瘤（包括腺泡細胞癌，腺癌和胰腺導管內乳頭狀粘液瘤在內的胰腺腫瘤）、甲狀旁腺混合瘤，支氣管囊腫，結腸、胃癌和腹膜纖維組織細胞瘤也有報道[1, 8-9, 52-54]。
4 診斷標準
CNC 的診斷標準包括主要診斷標準、補充診斷標準和次要診斷標準（提示或可能與 CNC 相關，不具診斷性）。具有 2 個主要診斷標準或 1 個主要診斷標準合并 1 個補充診斷標準就可診斷該病[1-2, 5, 9, 32, 55]。
4.1 主要標準
（1）典型分布的皮膚斑點樣色素沉著（唇、結膜、內外眥、陰道和陰莖黏膜）；（2）粘液瘤（皮膚和黏膜）或心臟粘液瘤；（3）乳腺多發粘液瘤或脂肪抑制核磁共振成像（MRI）提示該診斷；（4）PPNAD 或 Liddle’s 試驗呈異常陽性反應；（5）合成生長激素的腺瘤引起的肢端肥大癥；（6）LCCSCT 或睪丸超聲提示典型的鈣化；（7）甲狀腺癌（在任何年齡）或青春期前兒童甲狀腺超聲提示多發低密度結節；（8）PMS；（9）藍痣，上皮樣藍痣（多發）；（10）乳腺導管腺瘤（多發）；（11）骨軟骨粘液瘤。
4.2 補充標準
（1）一級親屬受累；（2）PRKACA（單堿基替換和拷貝數變異）和 PRKACB 致病變異激活[23-24]；（3）PRKAR1A 基因失活性突變[56]。
4.3 次要標準（提示或可能與 CNC 相關的表現，但不具診斷性）
（1）明顯的雀斑（沒有深色的色素斑或典型分布）；（2）藍痣，普通型（如果多發）；（3）牛奶咖啡斑或其它“胎記”；（4）IGF1 升高，糖耐量試驗（GTT）異常，或者無肢端肥大癥患者，促甲狀腺素釋放激素（TRH）試驗中 GH 的反應反常；（5）心肌病；（6）庫欣綜合征、肢端肥大癥或猝死的家族病史；（7）藏毛竇；（8）結腸息肉（通常與肢端肥大癥相關）；（9）多發皮贅或其它皮膚病灶，脂肪瘤；（10）高泌乳素血癥（通常輕度并總是伴有臨床或亞臨床肢端肥大癥）；（11）小于 18 歲單發的良性甲狀腺結節，大于 18 歲多發甲狀腺結節（超聲檢查發現）；（12）上皮癌家族史，特別是甲狀腺、結腸、胰腺和卵巢；其它多發良性或惡性腫瘤。
5 治療及預后
5.1 治療
CNC 不同部位的病變及腫瘤需不同的治療策略。心臟粘液瘤首選外科手術，大多由于復發需二次或以上的手術[9, 33, 57-58]。垂體腺瘤可用生長抑素類藥物或手術治療[59]。PPNAD 首選雙側腎上腺切除，部分病例也可用類固醇生成抑制劑（如酮康唑或米托坦）治療[29, 32, 60-61]。皮膚和乳腺粘液瘤可外科切除，由于是良性腫瘤，也可隨訪觀察。甲狀腺結節可考慮穿刺活檢[1, 9]，甲狀腺癌依組織學類型選擇相應的治療方式。LCCSCT 合并乳房增大、骨骺過早融合和中樞性性早熟，需手術和/或芳香化醇抑制劑治療[28, 34, 62]。PMS 的治療更加困難，因腫瘤多位于神經根周圍，無法切除[59]；PMS 轉移無有效的治療方法，通常死于轉移至肺、肝臟或腦部的相應并發癥[10, 28]。
5.2 預后及隨訪
CNC 患者的平均壽命是 50～55 年，通過密切監測，部分可達正常人水平。最常見的死因與心臟粘液瘤并發癥（如栓塞、術后心肌病、心律失常等）、轉移性 PMS、胰腺和其它癌癥相關[34, 63-64]。CNC 至少一年隨訪一次，嚴密的隨訪可改善預后[10, 65]。隨訪項目包括：（1）嬰兒期開始每年一次心臟超聲檢查，一經診斷心臟粘液瘤，應一年兩次心臟超聲檢查；（2）定期皮膚檢查；（3）青春期開始檢查血清 GH、泌乳素和 IGF1 水平，酌情查尿游離皮質醇和其它篩查庫欣綜合征的試驗；（4）甲狀腺檢查；（5）影像學檢查：腎上腺 CT 用于 PPNAD；垂體 MRI；顱腦、脊柱、胸部、腹部、腹膜后腔和骨盆 MRI 用于 PMS；（6）男性每年一次睪丸超聲檢查，明確是否合并 LCCSCT；（7）女性行卵巢超聲檢查；（8）青春期前兒童，密切監測生長狀況[13, 34, 66]。
6 總結
CNC 是一種罕見的遺傳相關性多發腫瘤綜合癥。多由 PRKAR1A 基因的失活性突變或大段缺失引起，催化亞基 PRKACA（與腎上腺增生相關）和 PRKACB（與色素斑點、粘液瘤、垂體腺瘤相關）。臨床表現以皮膚和黏膜的色素沉著性病變，心臟、皮膚和其它部位粘液瘤以及多發的內分泌和非內分泌系統腫瘤為特點。臨床對于可疑患者應積極進行組織學、影像學或生化檢測，一經確診應對各系統病變采取相應治療，優先處理危及生命及影響預后的病變。患者術后需長期按時隨訪，其親屬建議行 PRKAR1A 基因測序檢查。
