引用本文： 劉海貝, 譚靈燦, 陽垚鑫, 張偉義, 朱濤. 術前甲狀腺功能減退對中老年患者體外循環下心臟手術術后認知功能障礙影響的前瞻性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(2): 152-157. doi: 10.7507/1007-4848.201805034 復制
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉和手術后出現的以記憶力、執行能力、信息加工速度等減退為主要臨床表現的圍術期嚴重并發癥[1]。隨著世界人口老齡化程度的不斷增加，接受手術的老年患者越來越多，POCD 的發生率也不斷增高，特別在心臟手術的患者中發病率尤為突出。研究表明心臟手術后 POCD 的發生率高達 30%～79%[2]，POCD 的發生可導致患者疾病恢復延遲、生活質量降低、醫療費用增加以及遠期預后變差，嚴重者可發展為老年癡呆，從而給患者及社會造成沉重的經濟負擔[3]。因此對導致 POCD 的危險因素積極干預，減少 POCD 的發生率，改善患者的轉歸具有重要的臨床意義。甲狀腺激素水平與心血管疾病密切相關，甲狀腺功能減退可引起血脂代謝紊亂，增加炎癥反應, 降低心臟收縮及舒張功能，中老年心臟病患者中合并甲狀腺功能減退的比例較高。目前甲狀腺功能減退與認知功能減退的相關性在阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）這一嚴重的認知功能障礙疾病中已經得到證實[4]。POCD 與 AD 均為以認知功能減退為主要表現的疾病，且有著類似的發病機制[5]。然而 POCD 與甲狀腺功能減退的關系目前尚不清楚，本試驗擬探究術前甲狀腺功能減退對體外循環下行心臟瓣膜置換的中老年心臟病患者術后發生 POCD 的影響，以期為降低該類患者 POCD 的發生率提供新的防治手段。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為前瞻性隊列研究，選取四川大學華西醫院 2016 年 3 月至 2017 年 12 月擇期進行體外循環下心臟瓣膜置換術患者。接受心臟瓣膜置換術的患者根據心臟彩超結果診斷為心臟瓣膜病：納入標準：（1）患者年齡≥ 50 歲；（2）美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiology，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級，擇期心臟瓣膜置換手術，甲狀腺功能減退及正常，知情并同意合作的患者。排除標準：（1）合并血栓、心房顫動（房顫）以及冠狀動脈粥樣硬化性心肌病的患者（通過臨床典型癥狀結合冠狀動脈 CT、冠狀動脈造影診斷冠狀動脈粥樣硬化性心肌病）；（2）因為感染性心內膜炎引起的心臟瓣膜病需要行心臟瓣膜置換術的患者；（3）既往有神經系統疾病、精神病及抑郁史；（4）進行了抗抑郁及抗精神病治療的患者；（5）拒絕或未能完成認知功能測驗；（6）簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≤23 分；術前進行了甲狀腺激素替代治療或甲亢相關治療。退出標準：（1）術后使用了甲狀腺激素替代治療；術后拒絕進行認知功能評估。分組：入院后第 1 d 晨起抽空腹血送我院檢驗科行甲狀腺激素檢查：促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine 3，FT3）及游離四碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine 4，FT4）檢測。根據我院檢驗科所提供的正常值參考范圍（TSH 0.27～4.2 mU/L，FT 3.60～7.50 pmol/L，FT4 12.0～22.0 pmol/L）來評估甲狀腺功能。將患者分為 Hypo 組：甲狀腺功能減退組（TSH>4.2 mU/L 或 FT3<3.60 pmol/L 或 FT4<12.0 pmol/L），Eu 組：甲狀腺功能正常組（TSH，FT3 及 FT4 均在正常參考值范圍內）。根據納入與排除標準納入了 77 例患者，所有患者術后 7 d 均已拔管轉回普通病房，Hypo 組中 1 例患者因為在 ICU 中血管失張力，對血管活性藥物反應差，持續低血壓，故給予了甲狀腺激素替代治療，予以退出試驗，1 例患者因術后拒絕完成認知功能測定予以退出試驗。Eu 組中有 3 例患者因為術后拒絕完成認知功能測定予以退出試驗，其余患者完成試驗及數據采集，總共 72 例患者完成試驗, 其中 Hypo 組 27 例，Eu 組 45 例。
1.2 方法
1.2.1 POCD 評定
由研究者分別采用 MMSE 及一系列認知功能量表對患者認知功能進行現場測評來評定 POCD。
MMSE[25]包括 11 個問題，覆蓋時間及空間定向力、記憶力、注意力、計算能力、語言及執行能力等方面。采用標準差法進行 POCD 的判斷：計算術前所有納入的患者 MMSE 得分的標準差，每例患者與其術前的測試值作比較，如果術后 MMSE 得分相較于術前測試值降低≥1 個標準差，則判定該患者發生了 POCD。
一系列認知功能量表包括：短期聽覺詞語學習檢測、短期視覺圖形記憶、數字連線測試、數字記憶廣度測試、數字-符號模式測定、詞語延遲記憶、詞語干擾、圖形延遲記憶、圖形干擾、言語流暢測試。采用 1 個標準差法（1SD）來評判 POCD。根據所有納入的患者在各個單項認知測評中的得分或所用時間計算出每個項目的標準差。在各個單項認知功能測試中，每例患者以其術前的測試值作為對照，如果術后測試值相較于術前測試值降低或者時間延長≥1 個標準差，則判斷該項目發生術后認知功能減退，如果 1 例患者在≥2 項測試項目中發生認知功能減退則被認為發生了 POCD。
1.2.2 麻醉與手術
所有患者均行相同的術前準備（包括糾正電解質紊亂，維持心功能，術前給予 3 mg 東莨菪堿及 5 mg 嗎啡肌肉注射），入室后進行橈動脈穿刺置管，有創動脈、心電圖、血氧飽和度監測，開放靜脈通道。麻醉誘導：咪達唑侖（0.2～0.3 mg/kg），舒芬太尼（0.5～0.8 μg/kg），順式阿曲庫銨（2～3 mg/kg）。麻醉維持采用丙泊酚及瑞芬太尼持續靜脈泵注，并間斷追加咪達唑侖、舒芬太尼和順式阿曲庫銨。采用 Dragon 麻醉機行機械通氣，呼吸頻率 12 次/分，潮氣量 6～8 ml/kg。麻醉后行中心靜脈穿刺置管并測壓。體外循環時平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）控制在 50～80 mm Hg，灌注流量為 2.0～2.6 L/（min·m2），中度血液稀釋，紅細胞壓積 25%～30%。體外循環結束后按魚精蛋白/肝素比例 1∶1 中和肝素。術中心律失常，低心排血量、血管麻痹等情況由主管麻醉醫生自行處理。術后患者轉 ICU 繼續治療。
1.2.3 觀察指標
主要觀察指標：Hypo 組和 Eu 組 POCD 的發生率。次要觀察指標：各個單項認知功能測試中認知減退的發生率；術前及術后各個單項認知功能測試得分或使用時間。
1.3 統計學分析
采用 SPSS19.0 進行統計學分析。對計量資料采用 Kolmogorov-Smirnov 檢驗方法進行正態檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗，非正態分布計量資料以中位數（P25～P75）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney 非參數檢驗。計數資料用例數或百分比表示，采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組一般資料比較
Hypo 組和 Eu 組年齡、性別、身高、體重、體重指數、ASA 分級、糖尿病合并率、高血壓合并率、教育年限、術前 EF、術前 MMSE 得分、麻醉時間、手術時間、體外循環時間、主動脈阻斷時間、主動脈阻斷期間平均動脈壓等一般資料差異均無統計學意義（P> 0.05）；見表 1。
表1
兩組患者的一般資料比較［例（%）/
/例］
2.2 兩組甲狀腺激素水平比較
Hypo 組 TSH 水平明顯高于 Eu 組［P=0.000］，其中 Hypo 組中患者 TSH 最高值為 14.730 mU/L，兩組 FT3 及 FT4 水平差異無統計學意義（P> 0.05）；見表 2。
表2
兩組患者甲狀腺激素水平比較（
）
2.3 兩組 POCD 發生率比較
無論 MMSE 量表還是一系列認知功能量表評估認知功能，Hypo 組 POCD 發生率均高于 Eu 組，用 MMSE 評估時差異有統計學意義（55.56% vs. 26.67%，P=0.014），用一系列認知功能量表評估時差異無統計學意義（P=0.361）；見表 3。
表3
兩組患者 POCD 發生率比較［例（%）］
2.4 兩組各項單項認知功能測試認知減退率比較
Hypo 組在語言流暢度測試中認知減退率高于 Eu 組，差異有統計學意義（P=0.012）。在短期聽覺詞語學習測試，短期視覺圖形記憶測試，數字連線測試，數字記憶廣度測試，數字-符號模式測試，詞語延遲記憶測試，詞語干擾測試，圖形延遲記憶測試及圖形干擾測試中，Hypo 組認知減退率與 Eu 組差異無統計學意義（P=0.558）；見表 4。
表4
兩組患者各個單項認知功能測試中發生認知減退率的比較［例（%）］
2.5 兩組各項認知功能測試得分或使用時間比較
兩組術前各項認知功能測試得分或使用時間差異無統計學意義。Hypo 組術后在言語流暢測試中得分明顯低于 Eu 組，差異有統計學意義（P=0.023），在術后短期聽覺詞語學習測試，短期視覺圖形記憶測試，數字連線測試，數字記憶廣度測試，數字-符號模式測試，詞語延遲記憶測試，詞語干擾測試，圖形延遲記憶測試及圖形干擾測試中，Hypo 組的認知功能得分或使用時間與 Eu 組的差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 5。
表5
兩組患者術前及術后各項單項認知功能測試得分或所用時間比較（
，分）
3 討論
本研究結果顯示兩組術前甲狀腺激素水平比較，主要表現在 Hypo 組 TSH 明顯高于 Eu 組，而 FT3、FT4 水平無明顯差異。本試驗所收集到的甲狀腺功能減退患者主要為 TSH 增高的無明顯臨床癥狀的亞臨床甲狀腺功能減退患者，對該類患者圍術期是否需要甲狀腺激素替代治療目前存在爭議。本試驗結果顯示無論使用 MMSE 還是一系列認知功能量表評估認知功能，術前甲狀腺功能減退的患者術后 7 d POCD 發生率均高于術前甲狀腺功能正常的患者。雖然 POCD 的發病機制仍然不明確，但是目前主要認為 POCD 發生是由于圍手術期多因素共同作用于海馬、顳葉以及前額葉皮質，造成這些部位的損害，影響了記憶能力，學習能力，執行能力等，進而發生了術后認知功能障礙。這些部位同時也是大腦中甲狀腺激素受體分布較密集的部位[6]。甲狀腺功能減退會增加腦部功能區域氧化應激毒性物質浸潤，造成糖攝取功能障礙，神經細胞數量形態改變，影響神經細胞的可塑性，興奮性，甚至促使其凋亡[7]，還會導致腦部神經遞質和受體水平下降[8]，此外，甲狀腺功能減退導致 tau 蛋白磷酸化及 Aβ 蛋白表達增加，使神經突觸及微管結構及功能受到影響，導致認知功能減退[9]。既往試驗也表明甲狀腺激素對于體外循環下心臟手術患者具有腦保護功能，對該類患者術前進行甲狀腺激素替代治療后可改善術后認知功能障礙[10]。本試驗研究結果也提示甲狀腺功能減退患者 POCD 發生率更高。因此對于術前合并甲狀腺功能減退的擬行 CPB 下心臟手術的中老年患者應該注意 POCD 的預防和早期發現。
本試驗中兩種量表，結果趨勢一致，但一個差異有統計學意義，而另一個差異無統計學意義，這與甲狀腺功能減退在輕度認知功能障礙中的研究結果相似，評估量表的不同會導致結果的異質性[4, 11]。不同于阿爾茲海默癥，POCD 與輕度認知功能下降雖然記憶力、執行力下降，仍存在基本自理能力，目前在評估上存在困難且在認知評估量表的選擇上未得到統一。POCD 的診斷主要依賴神經心理學測試，神經心理學測評包括使用綜合認知功能量表以及一系列單項認知功能量表。在綜合性量表中，MMSE 是其中一種簡單易行覆蓋面廣的綜合性量表，其具有操作簡單，耗時少等優點，但其對認知功能的細微改變不容易檢測出來，即存在“天花板效應”[12]，故其用于非癡呆性疾病中敏感性受到影響。但在術后 7 d 內，特別是大型手術，患者由于術后受到身體不適及疼痛的影響，很難配合長時間認知測評及作圖連線等操作較多的認知測評，故在大型手術后 7 d 內常常僅使用 MMSE 來評估 POCD[13]。本試驗的患者為經過體外循環心臟手術的患者，且評估的時間為術后 7 d ，患者術后配合度易受到身體狀況的影響。MMSE 耗時較短，在該類人群中適用性較好，在本試驗中所有患者術后均能配合進行 MMSE 認知評估。為了減少 MMSE 評估量表的天花板效應干擾并增加 POCD 評估的準確性以更進一步研究甲狀腺功能減退對 POCD 的影響，本試驗同時也選用了適用于中國人群的一系列認知功能量表更進一步評估 POCD。本試驗采用的一系列認知功能量表包括的 10 項單項認知功能測試，覆蓋面廣，評估了詞語記憶，圖形記憶，注意力，執行能力，語言能力等方面，每個項目所包含的題目由淺入深，具有良好的難度梯度，可敏銳分辨出認知功能的輕微改變但該套試題所包含的項目較多，測試題目量大，總耗時較長，且需要繪圖、連線操作的試題較多。研究表明，當用一系列認知功能量表評估心臟手術患者認知功能時，隨著所包括的單項認知功能量表數量增加，雖然增加了敏感性，但同時也增加了假陽性率[14]，且認知測試耗時較長時，認知評估的結果會受到患者身體勞累的影響[15]。在本試驗中，在術后 7 d 對心臟 CPB 術后的患者運用該系列認知功能量表時，患者受到身體狀況的影響，完成試題的積極性較術前差，可能存在假陽性。
本試驗結果顯示 Hypo 組在語言流暢度測試項目中發生認知減退率明顯高于 Eu 組。術前兩組在各個單項認知測試項目上得分及使用時間上無明顯差異，而 Hypo 組在語言流暢度測試項目中術后得分明顯低于 Eu 組。詞語流暢度測試反映了受試者語言儲備量、流暢度、歸類能力。此項認知功能與大腦額葉、顳葉相關，顳葉主要與語言的含義以及內容相關，而額葉主要與語言的聲音相關。記憶、學習以及語言功能主要依賴海馬結構以及與其相關的大腦皮質（包括顳葉及前額葉等）之間的聯系及海馬結構與新皮質的聯合區的聯系。這些結構以及相關的聯系的損害，都會影響認知功能。不同的腦區功能受損表現出不同的認知功能下降。在海馬相關的顳葉癲癇的患者中發現，接受左側顳葉切除或海馬杏仁切除術后在言語流暢度測試中較術前得分下降[16]，也應證了各個腦區對應了不同認知功能。動物實驗中發現甲狀腺功能減退會造成海馬 CA3 區域氧化應激反應 30% 增加以及皮質區域 60% 的增加, 表明甲狀腺功能減退所造成的氧化應激反應在不同腦區作用強度不同[7]。在臨床試驗中發現，甲狀腺功能所造成腦部灌注不足，具有部位特異性，甲狀腺功能減退主要是造成顳葉以及丘腦的灌注不足，但這種區域性灌注不足的機制不明[17]。甲狀腺激素功能減退對于患者術后語言儲備量、流暢度、歸類能力的影響更大，這可能與甲狀腺激素在圍術期通過不同機制對于腦部各個功能區的作用大小不同有關，具體機制以及對于腦部的差異性作用還有待繼續研究。
綜上所述，無論用 MMSE 量表還是系列認知功能量表評估認知功能，術前合并甲狀腺功能減退的中老年患者在 CPB 下行心臟手術后 7 d POCD 發生率較對照組更高，主要受影響的是語義記憶貯存功能和詞語流暢、歸類及組織能力，提示術前甲狀腺功能減退可能與中老年患者體外循環下心臟手術后 POCD 的發生密切相關，具體機制以及是否需要圍術期補充甲狀腺激素還需要進一步試驗來探究，對于術前合并甲狀腺功能減退擬行體外循環下心臟手術的中老年患者應該注意預防和監測 POCD 的發生。
術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉和手術后出現的以記憶力、執行能力、信息加工速度等減退為主要臨床表現的圍術期嚴重并發癥[1]。隨著世界人口老齡化程度的不斷增加，接受手術的老年患者越來越多，POCD 的發生率也不斷增高，特別在心臟手術的患者中發病率尤為突出。研究表明心臟手術后 POCD 的發生率高達 30%～79%[2]，POCD 的發生可導致患者疾病恢復延遲、生活質量降低、醫療費用增加以及遠期預后變差，嚴重者可發展為老年癡呆，從而給患者及社會造成沉重的經濟負擔[3]。因此對導致 POCD 的危險因素積極干預，減少 POCD 的發生率，改善患者的轉歸具有重要的臨床意義。甲狀腺激素水平與心血管疾病密切相關，甲狀腺功能減退可引起血脂代謝紊亂，增加炎癥反應, 降低心臟收縮及舒張功能，中老年心臟病患者中合并甲狀腺功能減退的比例較高。目前甲狀腺功能減退與認知功能減退的相關性在阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD）這一嚴重的認知功能障礙疾病中已經得到證實[4]。POCD 與 AD 均為以認知功能減退為主要表現的疾病，且有著類似的發病機制[5]。然而 POCD 與甲狀腺功能減退的關系目前尚不清楚，本試驗擬探究術前甲狀腺功能減退對體外循環下行心臟瓣膜置換的中老年心臟病患者術后發生 POCD 的影響，以期為降低該類患者 POCD 的發生率提供新的防治手段。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為前瞻性隊列研究，選取四川大學華西醫院 2016 年 3 月至 2017 年 12 月擇期進行體外循環下心臟瓣膜置換術患者。接受心臟瓣膜置換術的患者根據心臟彩超結果診斷為心臟瓣膜病：納入標準：（1）患者年齡≥ 50 歲；（2）美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiology，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級，擇期心臟瓣膜置換手術，甲狀腺功能減退及正常，知情并同意合作的患者。排除標準：（1）合并血栓、心房顫動（房顫）以及冠狀動脈粥樣硬化性心肌病的患者（通過臨床典型癥狀結合冠狀動脈 CT、冠狀動脈造影診斷冠狀動脈粥樣硬化性心肌病）；（2）因為感染性心內膜炎引起的心臟瓣膜病需要行心臟瓣膜置換術的患者；（3）既往有神經系統疾病、精神病及抑郁史；（4）進行了抗抑郁及抗精神病治療的患者；（5）拒絕或未能完成認知功能測驗；（6）簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≤23 分；術前進行了甲狀腺激素替代治療或甲亢相關治療。退出標準：（1）術后使用了甲狀腺激素替代治療；術后拒絕進行認知功能評估。分組：入院后第 1 d 晨起抽空腹血送我院檢驗科行甲狀腺激素檢查：促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine 3，FT3）及游離四碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine 4，FT4）檢測。根據我院檢驗科所提供的正常值參考范圍（TSH 0.27～4.2 mU/L，FT 3.60～7.50 pmol/L，FT4 12.0～22.0 pmol/L）來評估甲狀腺功能。將患者分為 Hypo 組：甲狀腺功能減退組（TSH>4.2 mU/L 或 FT3<3.60 pmol/L 或 FT4<12.0 pmol/L），Eu 組：甲狀腺功能正常組（TSH，FT3 及 FT4 均在正常參考值范圍內）。根據納入與排除標準納入了 77 例患者，所有患者術后 7 d 均已拔管轉回普通病房，Hypo 組中 1 例患者因為在 ICU 中血管失張力，對血管活性藥物反應差，持續低血壓，故給予了甲狀腺激素替代治療，予以退出試驗，1 例患者因術后拒絕完成認知功能測定予以退出試驗。Eu 組中有 3 例患者因為術后拒絕完成認知功能測定予以退出試驗，其余患者完成試驗及數據采集，總共 72 例患者完成試驗, 其中 Hypo 組 27 例，Eu 組 45 例。
1.2 方法
1.2.1 POCD 評定
由研究者分別采用 MMSE 及一系列認知功能量表對患者認知功能進行現場測評來評定 POCD。
MMSE[25]包括 11 個問題，覆蓋時間及空間定向力、記憶力、注意力、計算能力、語言及執行能力等方面。采用標準差法進行 POCD 的判斷：計算術前所有納入的患者 MMSE 得分的標準差，每例患者與其術前的測試值作比較，如果術后 MMSE 得分相較于術前測試值降低≥1 個標準差，則判定該患者發生了 POCD。
一系列認知功能量表包括：短期聽覺詞語學習檢測、短期視覺圖形記憶、數字連線測試、數字記憶廣度測試、數字-符號模式測定、詞語延遲記憶、詞語干擾、圖形延遲記憶、圖形干擾、言語流暢測試。采用 1 個標準差法（1SD）來評判 POCD。根據所有納入的患者在各個單項認知測評中的得分或所用時間計算出每個項目的標準差。在各個單項認知功能測試中，每例患者以其術前的測試值作為對照，如果術后測試值相較于術前測試值降低或者時間延長≥1 個標準差，則判斷該項目發生術后認知功能減退，如果 1 例患者在≥2 項測試項目中發生認知功能減退則被認為發生了 POCD。
1.2.2 麻醉與手術
所有患者均行相同的術前準備（包括糾正電解質紊亂，維持心功能，術前給予 3 mg 東莨菪堿及 5 mg 嗎啡肌肉注射），入室后進行橈動脈穿刺置管，有創動脈、心電圖、血氧飽和度監測，開放靜脈通道。麻醉誘導：咪達唑侖（0.2～0.3 mg/kg），舒芬太尼（0.5～0.8 μg/kg），順式阿曲庫銨（2～3 mg/kg）。麻醉維持采用丙泊酚及瑞芬太尼持續靜脈泵注，并間斷追加咪達唑侖、舒芬太尼和順式阿曲庫銨。采用 Dragon 麻醉機行機械通氣，呼吸頻率 12 次/分，潮氣量 6～8 ml/kg。麻醉后行中心靜脈穿刺置管并測壓。體外循環時平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）控制在 50～80 mm Hg，灌注流量為 2.0～2.6 L/（min·m2），中度血液稀釋，紅細胞壓積 25%～30%。體外循環結束后按魚精蛋白/肝素比例 1∶1 中和肝素。術中心律失常，低心排血量、血管麻痹等情況由主管麻醉醫生自行處理。術后患者轉 ICU 繼續治療。
1.2.3 觀察指標
主要觀察指標：Hypo 組和 Eu 組 POCD 的發生率。次要觀察指標：各個單項認知功能測試中認知減退的發生率；術前及術后各個單項認知功能測試得分或使用時間。
1.3 統計學分析
采用 SPSS19.0 進行統計學分析。對計量資料采用 Kolmogorov-Smirnov 檢驗方法進行正態檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本 t 檢驗，非正態分布計量資料以中位數（P25～P75）表示，兩組間比較采用 Mann-Whitney 非參數檢驗。計數資料用例數或百分比表示，采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法，P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組一般資料比較
Hypo 組和 Eu 組年齡、性別、身高、體重、體重指數、ASA 分級、糖尿病合并率、高血壓合并率、教育年限、術前 EF、術前 MMSE 得分、麻醉時間、手術時間、體外循環時間、主動脈阻斷時間、主動脈阻斷期間平均動脈壓等一般資料差異均無統計學意義（P> 0.05）；見表 1。
表1
兩組患者的一般資料比較［例（%）//例］
2.2 兩組甲狀腺激素水平比較
Hypo 組 TSH 水平明顯高于 Eu 組［P=0.000］，其中 Hypo 組中患者 TSH 最高值為 14.730 mU/L，兩組 FT3 及 FT4 水平差異無統計學意義（P> 0.05）；見表 2。
表2
兩組患者甲狀腺激素水平比較（）
2.3 兩組 POCD 發生率比較
無論 MMSE 量表還是一系列認知功能量表評估認知功能，Hypo 組 POCD 發生率均高于 Eu 組，用 MMSE 評估時差異有統計學意義（55.56% vs. 26.67%，P=0.014），用一系列認知功能量表評估時差異無統計學意義（P=0.361）；見表 3。
表3
兩組患者 POCD 發生率比較［例（%）］
2.4 兩組各項單項認知功能測試認知減退率比較
Hypo 組在語言流暢度測試中認知減退率高于 Eu 組，差異有統計學意義（P=0.012）。在短期聽覺詞語學習測試，短期視覺圖形記憶測試，數字連線測試，數字記憶廣度測試，數字-符號模式測試，詞語延遲記憶測試，詞語干擾測試，圖形延遲記憶測試及圖形干擾測試中，Hypo 組認知減退率與 Eu 組差異無統計學意義（P=0.558）；見表 4。
表4
兩組患者各個單項認知功能測試中發生認知減退率的比較［例（%）］
2.5 兩組各項認知功能測試得分或使用時間比較
兩組術前各項認知功能測試得分或使用時間差異無統計學意義。Hypo 組術后在言語流暢測試中得分明顯低于 Eu 組，差異有統計學意義（P=0.023），在術后短期聽覺詞語學習測試，短期視覺圖形記憶測試，數字連線測試，數字記憶廣度測試，數字-符號模式測試，詞語延遲記憶測試，詞語干擾測試，圖形延遲記憶測試及圖形干擾測試中，Hypo 組的認知功能得分或使用時間與 Eu 組的差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 5。
表5
兩組患者術前及術后各項單項認知功能測試得分或所用時間比較（，分）
3 討論
本研究結果顯示兩組術前甲狀腺激素水平比較，主要表現在 Hypo 組 TSH 明顯高于 Eu 組，而 FT3、FT4 水平無明顯差異。本試驗所收集到的甲狀腺功能減退患者主要為 TSH 增高的無明顯臨床癥狀的亞臨床甲狀腺功能減退患者，對該類患者圍術期是否需要甲狀腺激素替代治療目前存在爭議。本試驗結果顯示無論使用 MMSE 還是一系列認知功能量表評估認知功能，術前甲狀腺功能減退的患者術后 7 d POCD 發生率均高于術前甲狀腺功能正常的患者。雖然 POCD 的發病機制仍然不明確，但是目前主要認為 POCD 發生是由于圍手術期多因素共同作用于海馬、顳葉以及前額葉皮質，造成這些部位的損害，影響了記憶能力，學習能力，執行能力等，進而發生了術后認知功能障礙。這些部位同時也是大腦中甲狀腺激素受體分布較密集的部位[6]。甲狀腺功能減退會增加腦部功能區域氧化應激毒性物質浸潤，造成糖攝取功能障礙，神經細胞數量形態改變，影響神經細胞的可塑性，興奮性，甚至促使其凋亡[7]，還會導致腦部神經遞質和受體水平下降[8]，此外，甲狀腺功能減退導致 tau 蛋白磷酸化及 Aβ 蛋白表達增加，使神經突觸及微管結構及功能受到影響，導致認知功能減退[9]。既往試驗也表明甲狀腺激素對于體外循環下心臟手術患者具有腦保護功能，對該類患者術前進行甲狀腺激素替代治療后可改善術后認知功能障礙[10]。本試驗研究結果也提示甲狀腺功能減退患者 POCD 發生率更高。因此對于術前合并甲狀腺功能減退的擬行 CPB 下心臟手術的中老年患者應該注意 POCD 的預防和早期發現。
本試驗中兩種量表，結果趨勢一致，但一個差異有統計學意義，而另一個差異無統計學意義，這與甲狀腺功能減退在輕度認知功能障礙中的研究結果相似，評估量表的不同會導致結果的異質性[4, 11]。不同于阿爾茲海默癥，POCD 與輕度認知功能下降雖然記憶力、執行力下降，仍存在基本自理能力，目前在評估上存在困難且在認知評估量表的選擇上未得到統一。POCD 的診斷主要依賴神經心理學測試，神經心理學測評包括使用綜合認知功能量表以及一系列單項認知功能量表。在綜合性量表中，MMSE 是其中一種簡單易行覆蓋面廣的綜合性量表，其具有操作簡單，耗時少等優點，但其對認知功能的細微改變不容易檢測出來，即存在“天花板效應”[12]，故其用于非癡呆性疾病中敏感性受到影響。但在術后 7 d 內，特別是大型手術，患者由于術后受到身體不適及疼痛的影響，很難配合長時間認知測評及作圖連線等操作較多的認知測評，故在大型手術后 7 d 內常常僅使用 MMSE 來評估 POCD[13]。本試驗的患者為經過體外循環心臟手術的患者，且評估的時間為術后 7 d ，患者術后配合度易受到身體狀況的影響。MMSE 耗時較短，在該類人群中適用性較好，在本試驗中所有患者術后均能配合進行 MMSE 認知評估。為了減少 MMSE 評估量表的天花板效應干擾并增加 POCD 評估的準確性以更進一步研究甲狀腺功能減退對 POCD 的影響，本試驗同時也選用了適用于中國人群的一系列認知功能量表更進一步評估 POCD。本試驗采用的一系列認知功能量表包括的 10 項單項認知功能測試，覆蓋面廣，評估了詞語記憶，圖形記憶，注意力，執行能力，語言能力等方面，每個項目所包含的題目由淺入深，具有良好的難度梯度，可敏銳分辨出認知功能的輕微改變但該套試題所包含的項目較多，測試題目量大，總耗時較長，且需要繪圖、連線操作的試題較多。研究表明，當用一系列認知功能量表評估心臟手術患者認知功能時，隨著所包括的單項認知功能量表數量增加，雖然增加了敏感性，但同時也增加了假陽性率[14]，且認知測試耗時較長時，認知評估的結果會受到患者身體勞累的影響[15]。在本試驗中，在術后 7 d 對心臟 CPB 術后的患者運用該系列認知功能量表時，患者受到身體狀況的影響，完成試題的積極性較術前差，可能存在假陽性。
本試驗結果顯示 Hypo 組在語言流暢度測試項目中發生認知減退率明顯高于 Eu 組。術前兩組在各個單項認知測試項目上得分及使用時間上無明顯差異，而 Hypo 組在語言流暢度測試項目中術后得分明顯低于 Eu 組。詞語流暢度測試反映了受試者語言儲備量、流暢度、歸類能力。此項認知功能與大腦額葉、顳葉相關，顳葉主要與語言的含義以及內容相關，而額葉主要與語言的聲音相關。記憶、學習以及語言功能主要依賴海馬結構以及與其相關的大腦皮質（包括顳葉及前額葉等）之間的聯系及海馬結構與新皮質的聯合區的聯系。這些結構以及相關的聯系的損害，都會影響認知功能。不同的腦區功能受損表現出不同的認知功能下降。在海馬相關的顳葉癲癇的患者中發現，接受左側顳葉切除或海馬杏仁切除術后在言語流暢度測試中較術前得分下降[16]，也應證了各個腦區對應了不同認知功能。動物實驗中發現甲狀腺功能減退會造成海馬 CA3 區域氧化應激反應 30% 增加以及皮質區域 60% 的增加, 表明甲狀腺功能減退所造成的氧化應激反應在不同腦區作用強度不同[7]。在臨床試驗中發現，甲狀腺功能所造成腦部灌注不足，具有部位特異性，甲狀腺功能減退主要是造成顳葉以及丘腦的灌注不足，但這種區域性灌注不足的機制不明[17]。甲狀腺激素功能減退對于患者術后語言儲備量、流暢度、歸類能力的影響更大，這可能與甲狀腺激素在圍術期通過不同機制對于腦部各個功能區的作用大小不同有關，具體機制以及對于腦部的差異性作用還有待繼續研究。
綜上所述，無論用 MMSE 量表還是系列認知功能量表評估認知功能，術前合并甲狀腺功能減退的中老年患者在 CPB 下行心臟手術后 7 d POCD 發生率較對照組更高，主要受影響的是語義記憶貯存功能和詞語流暢、歸類及組織能力，提示術前甲狀腺功能減退可能與中老年患者體外循環下心臟手術后 POCD 的發生密切相關，具體機制以及是否需要圍術期補充甲狀腺激素還需要進一步試驗來探究，對于術前合并甲狀腺功能減退擬行體外循環下心臟手術的中老年患者應該注意預防和監測 POCD 的發生。
