引用本文： 黃彬豪, 王勝飛, 劉志國, 李志剛, 羅孔嘉, 柏健鷹, 彭學, 劉曉峰, 魏志, 金鵬, 陳嚴嚴, 相加慶, 張亞偉, 陳蘇峰, 謝俊濤, 諸葛靈敦, 陳海泉, 張杰. 早期食管鱗癌內鏡下R0切除后追加放（化）療與食管癌根治術的比較分析：來自ECETC協作研究組的多中心研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(6): 466-470. doi: 10.7507/1007-4848.201803029 復制
內鏡切除術在早期食管癌中應用廣泛[1-2]。通常認為，M1～M2 期食管癌患者經過內鏡 R0 切除術后，無須接受術后輔助治療可獲得良好預后[3]。然而 M3（黏膜肌層）與 T1b（黏膜下層）分期的食管癌患者的治療策略一直飽受爭議。有研究認為，M3 與 T1b 分期的患者淋巴轉移率較高，特別是 T1b，推薦行食管癌根治術[4]。過去的幾年里，有大量的研究試圖找出預測淋巴結轉移的高危因素[5-6]，仍無定論。也有研究指出，內鏡術后追加放（化）療可改善預后[7-9]。至今，針對于該分期食管癌內鏡切除后追加放（化）療對比食管癌根治術的臨床療效研究多為單中心，且病例數較少。
本研究旨在通過比較 M3～T1b 期接受內鏡 R0 切除追加術后放（化）療的患者，與 T1 期接受根治術的食管癌患者的預后，以討論內鏡切除術加術后放（化）療策略在 M3～T1b 期食管癌中的應用可能。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入標準：試驗組：（1）ECETC（食管癌內鏡下治療協作研究組）2011 年 9 月 2017 年 2 月年行手術的食管癌患者；（2）術前經過 CT 或 B 超診斷為 cN0；（3）內鏡下 R0 切除；（4）標本最終病理診斷為 M3～T1b 期鱗癌；（5）術后接受放療或化療。 ECETC包括復旦大學附屬腫瘤醫院、西京醫院、上海交大附屬胸科醫院、中山大學腫瘤醫院、第三軍醫大學新橋醫院、濟南軍區總醫院和廣州軍區武漢總醫院共 7 家醫院。納入這 7 家醫院的 45 例早期食管癌患者作為試驗組，納入復旦大學附屬腫瘤醫院行食管癌根治術患者作為對照組。
1.2 手術方法
內鏡切除術：內鏡下食管癌切除術包括內鏡下多環黏膜切除術（EMBM）和內鏡下黏膜剝離術（ESD）。EMBM 術中使用多環全套器（DT-6，Cook Medical，Bloomington，IN）。ESD 術中使用 T 刀或 VS 刀（Erbe Elektromedizin，GmbH，Tubingen，Germany）。
食管癌根治術：食管癌根治術包括 Ivor Lewis 術式，Sweet 術式以及 Three-incision/McKeown 術式。
1.3 病理診斷與分級
腫瘤部位的確定根據胃鏡報告，參照國際抗癌聯盟（UICC）與美國癌癥聯合會（AJCC）聯合發布的 2017 版 TNM 分期標準進行分類。病理分析，包括浸潤深度與脈管侵犯的評定由至少 2 名獨立的病理學家完成。
1.4 資料處理和統計學分析
采用門診或電話隨訪的方式，獲取患者生存與復發數據。
按照 1∶2 比例傾向評分匹配（propensity score），均衡兩組間可能影響預后的因素，包括性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度與淋巴血管侵犯（LVI）。匹配前根據各因素檢驗基線水平是否一致，匹配后再行檢驗，驗證均衡性。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，分類資料采用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。
采用 R3.4.1，GraphPad Prism 7.00 和 Stata13 等統計軟件進行數據分析。繪制 Kaplan-Meier 曲線并進行生存分析（log-rank test），比較試驗組與對照組的總體生存（overall survival，OS）率與無復發生存（relapse free survival，RFS）率以及腫瘤原位復發率有無差異。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 傾向評分匹配
匹配前樣本資料的一般情見表 1。經過傾向評分匹配，試驗組 45 例，其中男 34 例、女 11 例，年齡（61.37±7.14）歲；T1a 分期 20 例，T1b 分期 25 例。對照組 90 例，其中男 63 例、女 27 例，年齡（61.04±8.17）歲；T1a 分期 28 例，T1b 分期 62 例，兩組基線平衡；見表 2。
2.2 兩組總生存率比較
對照組中位隨訪 35 個月，1 年、2 年 和 3 年總體生存率分別為 93%，86% 和 84%，其中包含了 2 例圍術期死亡的病例；試驗組 3 年內尚無死亡病例。生存分析（log-rank test）顯示，兩組患者總體生存率差異并無統計學意義［P=0.179，HR（95% CI）=2.66（0.87～8.11）］；見圖 1。
2.3 兩組無進展生存率和局部復發率比較
對照組 1 年、2 年 和 3 年無復發生存率分別為 87%，78% 和 76%，試驗組為 97%，93% 和 73%，兩組術后無復發生存率差異無統計學意義［ P=0.389，HR（95% CI）=1.48（0.66～3.33］，見圖 2。兩組術后原位復發率差異亦無統計學意義［P=0.314，HR（95% CI）=0.53（0.13～2.18）］，見圖 3，其中對照組 1 年、2 年 和 3 年局部復發率為 5%，6% 和 6%，試驗組為 0%，0% 和 21%。其中 2 例在復旦大學附屬腫瘤醫院明確診斷為吻合口復發，其余 4 例電話隨訪或外院診斷為病灶局部病變，包括異時性病變，管胃或近端食管的復發以及局部淋巴結轉移后侵犯食管。以上結果提示隨著隨訪時間延長，試驗組局部復發率更高。
3 討論
手術切除是食管癌的傳統治療方式，內鏡下切除技術使 ESD、EMBM 等在早期食管癌中得到廣泛應用。但是內鏡切除無法清掃或明確淋巴結轉移情況。過去的幾年里，大量研究試圖尋找早期食管癌的淋巴結轉移高危因素，以明確內鏡切除的適應證。Higuchi 等認為在 M3～sM1 的食管癌患者中，較大的腫瘤面積、LVI 與黏膜肌層較寬浸潤提示淋巴結轉移高風險，同時≥sM2 的患者推薦行根治術或放化療[10]，但其納入的病例較少（EMR 與根治術均為 20 例左右）。Altorki 等[11]則建議多灶性腫瘤、LVI（+）和隱匿性淋巴結轉移的 T1 期食管癌不適合內鏡手術。Sgourakis 等[5]的研究顯示，最佳預測淋巴結轉移的因子是突破 sM3 分級與 LVI。Cen 等[12]在針對食管腺癌的研究中也強調了 LVI+在 T1 是食管癌中淋巴轉移的獨立預測因子。故本研究在作傾向評分匹配時，除了基本信息的與浸潤深度，還將 LVI 納入匹配。有趣的是，一項來自 SEER（Surveillance，Epidemiology 和 End Results database）數據庫分析提示，T0～T1 期食管癌患者接受內鏡切除術與食管癌根治術的 2 年生存率、5 年生存率以及腫瘤原因死亡率均無明顯差異[13]。至今，尚無較完善的淋巴結轉移預測模型，早期食管癌的內鏡治療指征仍存爭議。
在此期間，也有人試圖研究在內鏡切除的基礎上追加放（化）療的策略在早期食管癌中的效果。Hisano 等[9]發現 T1 期食管癌患者內鏡切除后追加放（化）療后可改善局部控制率。Kawaguchi 等[8]的研究指出，在 M3～T1b 期食管癌中也會有類似結果，提示該策略安全有效，并且還可對比單純放（化）療減少高劑量的毒副作用。據我們所知，對于該策略的研究病例數都為單中心且病例數較少，而西方國家的食管癌文獻報道多以腺癌為主。本研究匯總了參與 ECETC 協作研究組的 7 家醫院近 6 年的數據，有著較大的參考價值。本研究提示，早期食管癌（M3~T1b）的內鏡 R0 切除追加放（化）療對比食管癌根治術中，總生存率與無復發生存率以及局部復發率兩組相似，但隨著隨訪時間的延長，內鏡追加放（化）療治療組具有更高局部復發的趨勢。
從治療方式來看，由于內鏡手術本身的限制，可能造成病灶切除不足[14- 15]，這也可能是其擁有更高局部復發趨勢的原因之一。相比之下，根治術組的 3 年局部復發率也有 6%，根據經驗來看，早期食管癌經歷食管切除術后局部復發并不多見。考慮到本研究所納入對比的食管癌根治術病例是經過 PS 匹配過的數據，并非大樣本的連續病例，統計局部復發率時或有偏倚。從對照組總復發轉移來看，仍以區域淋巴結轉移為主。無論內鏡或放化療，其手術創傷或治療風險都較根治術低[16]，極大程度地保留了食管的功能與完整性，從而改善患者的術后生活質量。而且，患者高齡或其他合并癥等手術高危因素是另一需要考慮的問題[17]，選擇治療方案時需要權衡利弊，讓患者的臨床獲益最大化。所以，內鏡下 R0 切除追加放（化）療在 M3～T1b 分期食管癌的治療中有一定的應用前景，該策略可以成為一些有手術高危因素以及手術不耐受患者的另一選擇方案。
表1
匹配前兩組樣本的基本資料［例（%）/
］
表2
匹配后兩組樣本的基本資料［例（%）/
］
圖1
內鏡追加放（化）療與根治術的總體生存期比較
圖2
內鏡追加放（化）療與根治術的無進展生存期比較
圖3
內鏡追加放（化）療與根治術的局部復發率比較
內鏡切除術在早期食管癌中應用廣泛[1-2]。通常認為，M1～M2 期食管癌患者經過內鏡 R0 切除術后，無須接受術后輔助治療可獲得良好預后[3]。然而 M3（黏膜肌層）與 T1b（黏膜下層）分期的食管癌患者的治療策略一直飽受爭議。有研究認為，M3 與 T1b 分期的患者淋巴轉移率較高，特別是 T1b，推薦行食管癌根治術[4]。過去的幾年里，有大量的研究試圖找出預測淋巴結轉移的高危因素[5-6]，仍無定論。也有研究指出，內鏡術后追加放（化）療可改善預后[7-9]。至今，針對于該分期食管癌內鏡切除后追加放（化）療對比食管癌根治術的臨床療效研究多為單中心，且病例數較少。
本研究旨在通過比較 M3～T1b 期接受內鏡 R0 切除追加術后放（化）療的患者，與 T1 期接受根治術的食管癌患者的預后，以討論內鏡切除術加術后放（化）療策略在 M3～T1b 期食管癌中的應用可能。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
納入標準：試驗組：（1）ECETC（食管癌內鏡下治療協作研究組）2011 年 9 月 2017 年 2 月年行手術的食管癌患者；（2）術前經過 CT 或 B 超診斷為 cN0；（3）內鏡下 R0 切除；（4）標本最終病理診斷為 M3～T1b 期鱗癌；（5）術后接受放療或化療。 ECETC包括復旦大學附屬腫瘤醫院、西京醫院、上海交大附屬胸科醫院、中山大學腫瘤醫院、第三軍醫大學新橋醫院、濟南軍區總醫院和廣州軍區武漢總醫院共 7 家醫院。納入這 7 家醫院的 45 例早期食管癌患者作為試驗組，納入復旦大學附屬腫瘤醫院行食管癌根治術患者作為對照組。
1.2 手術方法
內鏡切除術：內鏡下食管癌切除術包括內鏡下多環黏膜切除術（EMBM）和內鏡下黏膜剝離術（ESD）。EMBM 術中使用多環全套器（DT-6，Cook Medical，Bloomington，IN）。ESD 術中使用 T 刀或 VS 刀（Erbe Elektromedizin，GmbH，Tubingen，Germany）。
食管癌根治術：食管癌根治術包括 Ivor Lewis 術式，Sweet 術式以及 Three-incision/McKeown 術式。
1.3 病理診斷與分級
腫瘤部位的確定根據胃鏡報告，參照國際抗癌聯盟（UICC）與美國癌癥聯合會（AJCC）聯合發布的 2017 版 TNM 分期標準進行分類。病理分析，包括浸潤深度與脈管侵犯的評定由至少 2 名獨立的病理學家完成。
1.4 資料處理和統計學分析
采用門診或電話隨訪的方式，獲取患者生存與復發數據。
按照 1∶2 比例傾向評分匹配（propensity score），均衡兩組間可能影響預后的因素，包括性別、年齡、腫瘤部位、浸潤深度與淋巴血管侵犯（LVI）。匹配前根據各因素檢驗基線水平是否一致，匹配后再行檢驗，驗證均衡性。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用 t 檢驗，分類資料采用 χ2檢驗或 Fisher 確切概率法檢驗。
采用 R3.4.1，GraphPad Prism 7.00 和 Stata13 等統計軟件進行數據分析。繪制 Kaplan-Meier 曲線并進行生存分析（log-rank test），比較試驗組與對照組的總體生存（overall survival，OS）率與無復發生存（relapse free survival，RFS）率以及腫瘤原位復發率有無差異。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 傾向評分匹配
匹配前樣本資料的一般情見表 1。經過傾向評分匹配，試驗組 45 例，其中男 34 例、女 11 例，年齡（61.37±7.14）歲；T1a 分期 20 例，T1b 分期 25 例。對照組 90 例，其中男 63 例、女 27 例，年齡（61.04±8.17）歲；T1a 分期 28 例，T1b 分期 62 例，兩組基線平衡；見表 2。
2.2 兩組總生存率比較
對照組中位隨訪 35 個月，1 年、2 年 和 3 年總體生存率分別為 93%，86% 和 84%，其中包含了 2 例圍術期死亡的病例；試驗組 3 年內尚無死亡病例。生存分析（log-rank test）顯示，兩組患者總體生存率差異并無統計學意義［P=0.179，HR（95% CI）=2.66（0.87～8.11）］；見圖 1。
2.3 兩組無進展生存率和局部復發率比較
對照組 1 年、2 年 和 3 年無復發生存率分別為 87%，78% 和 76%，試驗組為 97%，93% 和 73%，兩組術后無復發生存率差異無統計學意義［ P=0.389，HR（95% CI）=1.48（0.66～3.33］，見圖 2。兩組術后原位復發率差異亦無統計學意義［P=0.314，HR（95% CI）=0.53（0.13～2.18）］，見圖 3，其中對照組 1 年、2 年 和 3 年局部復發率為 5%，6% 和 6%，試驗組為 0%，0% 和 21%。其中 2 例在復旦大學附屬腫瘤醫院明確診斷為吻合口復發，其余 4 例電話隨訪或外院診斷為病灶局部病變，包括異時性病變，管胃或近端食管的復發以及局部淋巴結轉移后侵犯食管。以上結果提示隨著隨訪時間延長，試驗組局部復發率更高。
3 討論
手術切除是食管癌的傳統治療方式，內鏡下切除技術使 ESD、EMBM 等在早期食管癌中得到廣泛應用。但是內鏡切除無法清掃或明確淋巴結轉移情況。過去的幾年里，大量研究試圖尋找早期食管癌的淋巴結轉移高危因素，以明確內鏡切除的適應證。Higuchi 等認為在 M3～sM1 的食管癌患者中，較大的腫瘤面積、LVI 與黏膜肌層較寬浸潤提示淋巴結轉移高風險，同時≥sM2 的患者推薦行根治術或放化療[10]，但其納入的病例較少（EMR 與根治術均為 20 例左右）。Altorki 等[11]則建議多灶性腫瘤、LVI（+）和隱匿性淋巴結轉移的 T1 期食管癌不適合內鏡手術。Sgourakis 等[5]的研究顯示，最佳預測淋巴結轉移的因子是突破 sM3 分級與 LVI。Cen 等[12]在針對食管腺癌的研究中也強調了 LVI+在 T1 是食管癌中淋巴轉移的獨立預測因子。故本研究在作傾向評分匹配時，除了基本信息的與浸潤深度，還將 LVI 納入匹配。有趣的是，一項來自 SEER（Surveillance，Epidemiology 和 End Results database）數據庫分析提示，T0～T1 期食管癌患者接受內鏡切除術與食管癌根治術的 2 年生存率、5 年生存率以及腫瘤原因死亡率均無明顯差異[13]。至今，尚無較完善的淋巴結轉移預測模型，早期食管癌的內鏡治療指征仍存爭議。
在此期間，也有人試圖研究在內鏡切除的基礎上追加放（化）療的策略在早期食管癌中的效果。Hisano 等[9]發現 T1 期食管癌患者內鏡切除后追加放（化）療后可改善局部控制率。Kawaguchi 等[8]的研究指出，在 M3～T1b 期食管癌中也會有類似結果，提示該策略安全有效，并且還可對比單純放（化）療減少高劑量的毒副作用。據我們所知，對于該策略的研究病例數都為單中心且病例數較少，而西方國家的食管癌文獻報道多以腺癌為主。本研究匯總了參與 ECETC 協作研究組的 7 家醫院近 6 年的數據，有著較大的參考價值。本研究提示，早期食管癌（M3~T1b）的內鏡 R0 切除追加放（化）療對比食管癌根治術中，總生存率與無復發生存率以及局部復發率兩組相似，但隨著隨訪時間的延長，內鏡追加放（化）療治療組具有更高局部復發的趨勢。
從治療方式來看，由于內鏡手術本身的限制，可能造成病灶切除不足[14- 15]，這也可能是其擁有更高局部復發趨勢的原因之一。相比之下，根治術組的 3 年局部復發率也有 6%，根據經驗來看，早期食管癌經歷食管切除術后局部復發并不多見。考慮到本研究所納入對比的食管癌根治術病例是經過 PS 匹配過的數據，并非大樣本的連續病例，統計局部復發率時或有偏倚。從對照組總復發轉移來看，仍以區域淋巴結轉移為主。無論內鏡或放化療，其手術創傷或治療風險都較根治術低[16]，極大程度地保留了食管的功能與完整性，從而改善患者的術后生活質量。而且，患者高齡或其他合并癥等手術高危因素是另一需要考慮的問題[17]，選擇治療方案時需要權衡利弊，讓患者的臨床獲益最大化。所以，內鏡下 R0 切除追加放（化）療在 M3～T1b 分期食管癌的治療中有一定的應用前景，該策略可以成為一些有手術高危因素以及手術不耐受患者的另一選擇方案。
表1
匹配前兩組樣本的基本資料［例（%）/
］
表2
匹配后兩組樣本的基本資料［例（%）/
］
圖1
內鏡追加放（化）療與根治術的總體生存期比較
圖2
內鏡追加放（化）療與根治術的無進展生存期比較
圖3
內鏡追加放（化）療與根治術的局部復發率比較
