引用本文： 鮑彤, 肖飛, 郭永慶, 石彬, 宋之乙, 梁朝陽, 孫宏亮, 劉德若. 對孤立性肺結節惡性概率預測模型的驗證、比較和改良. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(6): 471-476. doi: 10.7507/1007-4848.201711079 復制
孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）通常被定義為直徑≤3 cm，周圍為肺組織包繞的影像學圓形或類圓形結節。常見的 SPN 病理診斷結果包括非特異性及炎性肉芽腫、錯構瘤、原發肺癌及轉移瘤等[1]。文獻統計大約每 500 張胸部 X 線片中可能有 1 張（約 0.2%）顯示 SPN，90% 以上的 SPN 被無意發現[2]。對偶發的 SPN 在必要時進行外科干預，明確良惡性并行規范治療，可降低與肺癌有關的病死率[3]。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2017 年 3～9 月于中日友好醫院 117 例 SPN 行手術切除患者的臨床資料，其中男 59 例、女 58 例，年齡 24～83（59.10±11.31）歲。全部入組患者術前簽署知情同意書。患者經胸部 CT 平掃/增強檢查，根據影像學檢查結果臨床確診為 SPN，并術后獲得明確病理學診斷。依據國內外 SPN 惡性概率預測模型中危險因素的分布情況[4-7]，收集患者年齡、性別、吸煙史、戒煙時間、惡性腫瘤史等病史資料；收集影像學（胸部 CT 平掃/增強）上結節最大徑、所處部位、毛刺狀、分葉征、鈣化灶等特點，影像學特點由兩名胸外科專科醫師及一名影像學專科醫師分別獨立評判，取多數意見為結論；收集術前實驗室檢查血清學腫瘤標記物結果，僅收錄癌胚抗原（CEA）及細胞角蛋白 19 片段抗原（Cyfra21-1）結果；見表 1。本項研究經中日友好醫院醫學倫理委員會批準（2017-LCYJ-107）。
表1
患者的基本臨床資料［例（%）/
］
1.2 手術方法
依據臨床診斷及患者年齡、心肺功能和一般狀況，結合現有 SPN 惡性概率計算公式，采用以下術式：（1）肺楔形切除術，應用腔鏡切開縫合器將病灶連同部分正常肺組織完整切除，依據術中快速冰凍病理結果終止手術或進一步行解剖性肺葉切除+縱隔淋巴結清掃。（2）解剖性肺段切除或復合肺段切除術，依據術中快速冰凍病理結果考慮終止手術或進一步行縱隔淋巴結清掃術。（3）對惡性概率較高或亞肺葉切除困難且心肺功能允許的 SPN 患者，知情同意后，直接行解剖性肺葉切除，依據術中冰凍病理結果考慮是否行縱隔淋巴結清掃。
1.3 統計學分析
采用 SPSS19.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示，組間比較采用t檢驗，如方差不齊，則采用校正后的 t’檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較應用卡方檢驗，根據理論頻數情況，選擇 Pearson 卡方或連續校正檢驗。應用單因素分析判斷影響 SPN 惡性概率的可能危險因素。將本組病例隊列的臨床資料代入國內外應用較廣的 SPN 良惡性概率預測模型，繪制各模型受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），獲得曲線下面積（area under curve，AUC）。應用 MedCalc 12.5 軟件比較三種模型的 AUC 值差異。利用 ROC 曲線，參考正確診斷指數（即約登指數=敏感度+特異度–1）最大的點，確定診斷分界點（Cutoff 值），獲取各模型的靈敏度、特異度，結合最終病理診斷結果獲得陽性預測值及陰性預測值。統計分析前檢驗樣本的隨機性及方差齊性，應用 ANOVA 檢驗或秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 病理診斷結果及初始術式選擇情況
117 例患者中 SPN 經病理診斷為惡性腫瘤的 93 例（79.5%），病理類型涵蓋腺癌、鱗癌、轉移癌、小細胞癌、類癌、淋巴樣上皮癌、肉瘤樣癌和大細胞癌。良性腫物 24 例（20.5%），病理類型包括炎性病變、結核、錯構瘤、曲霉菌球和硬化性血管瘤。初始術式選擇肺楔形切除 64 例，肺段切除 25 例，肺葉切除 28 例；見表 2。
表2
病理診斷及初始術式選擇情況（例）
2.2 單因素分析結果
患者年齡、結節最大徑、血清 CEA、Cyfra21-1 水平在良、惡性 SPN 組間差異有統計學意義；見表 3。
表3
計量資料單因素分析結果（
）
患者影像學表現上的毛刺狀、分葉征及鈣化灶在良、惡性 SPN 之間的差異有統計學意義；見表 4。
表4
計數資料單因素分析結果
2.3 對不同 SPN 惡性概率數學預測模型的驗證和比較
文獻報道 SPN 惡性概率的計算公式為 P=eX/（1+eX）。其中 e 為常數，X 因公式而異。定量結果是或有記為 1，否或無記為 0。
（1）Mayo 模型：X=–6.827 2+（0.039 1×年齡）+（0.791 7×吸煙史）+（1.338 8×惡性腫瘤史）+（0.127 4×直徑）+（1.040 7×毛刺）+（0.783 8×上葉） [4]；
（2）VA（Department of Veterans Affairs）模型：X=–8.404+（2.061×吸煙史）+［0.779×年齡（10 歲）］+（0.112×直徑）–［0.567×戒煙時間（10 年）］[5]；
（3）北京大學人民醫院模型：X=–4.496+（0.07×年齡）+（0.676×直徑）+（0.736×毛刺）+（1.267×腫瘤家族史）–（1.615×鈣化）–（1.408×邊界） [6-7]。
將 117 例患者的臨床資料代入不同的數學預測模型，繪制各模型的 ROC 曲線；見圖 1。應用 SPSS19.0 軟件計算獲得各模型 AUC 值，分別為 0.813±0.051（Mayo 模型）、0.697±0.066（VA 模型）和 0.854±0.045（北京大學人民醫院模型）。
圖1
各模型的 ROC 曲線
ROC 曲線下的面積值在 1.0 和 0.5 之間；在 AUC>0.5 的情況下，AUC 越接近于 1，說明診斷效果越好，AUC 在 0.5～0.7 時有較低準確性，AUC 在 0.7～0.9 時有一定準確性，AUC 在 0.9 以上時有較高準確性，AUC=0.5 時，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價值，AUC<0.5 不符合真實情況
應用 MedCalc 12.5 軟件比較三種模型的 AUC 值差異。北京大學人民醫院模型 AUC 值較 Mayo 模型 AUC 值更高，但差異無統計學意義（P=0.510），兩個模型的 AUC 值均顯著優于 VA 模型的 AUC 值（P =0.009、 0.034）。提示北京大學人民醫院模型和 Mayo 模型診斷效果更佳。
北大人民醫院模型的 Cutoff 值、靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值均較高；見表 5。
表5
不同模型預測性能比較［n/N（%）］
3 討論
對 SPN 良惡性的判斷一直是肺癌早期診治的熱點問題。文獻報道患者年齡越大、既往有吸煙史和腫瘤病史則 SPN 的惡性概率越高[8-9]。判斷 SPN 良惡性更多地需要借助影像學，尤其是胸部平掃/增強 CT 甚至高分辨率 CT 的輔助，通過研究結節的大小、形態及生長速度等來推斷惡性概率[10-11]。已知最明確的影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素是結節最大徑，越大則惡性概率越高[1]。SPN 在影像學上的形態特點，如結節影密度、邊界清晰度、鈣化與否對判斷結節的良惡性也有提示作用，一般情況下，結節的邊界越毛糙越不規則，惡性的概率越高，而有鈣化灶的結節往往良性的可能性更大[7, 12]。如果同時有增強 CT 的結果，則強化值不大于 15 Hu 的結節良性可能更大[13]。通過嚴密的隨訪觀察，研究結節的生長速率也能協助診斷，體積倍增時間在 1 個月到 1 年之間的結節應高度懷疑是惡性的[14]。目前，盡管 PET-CT 對于直徑<1 cm 的肺惡性結節檢出率仍存在爭議，且價格昂貴、國內尚未廣泛普及，多數研究認為其對 SPN 的良惡性判斷有提示作用[15]。在血清學檢查方面，除了經典的腫瘤標記物外，還有研究發現血清 micro-RNA 水平在良惡性 SPN 患者組間存在差異[16]，提示相關的血清學檢查指標作為一種無創的檢查手段，可能在 SPN 良惡性判斷中起到重要作用。
如前所述，即便相關的檢查手段形式多樣，目前仍舊缺少準確預測 SPN 良惡性的有效方法。數學預測模型作為一種科學、合理的輔助判斷手段，在檢查性價比及操作可行性方面有無可比擬的優勢，可以視為初步判斷 SPN 良惡性的重要方法之一。
在構造數學預測模型之前應首先確定影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素。我們根據以往文獻報道[7, 11]對可能的統計量行單因素分析，再次明確了患者年齡、結節最大徑以及影像學特點如毛刺狀、分葉征及鈣化灶等均為相關獨立危險因素。
此外，惡性 SPN 患者組血清 CEA、Cyfra21-1 水平均顯著高于良性 SPN 患者組。提示血清學腫瘤標記物等指標可能作為判斷 SPN 良惡性的獨立危險因素，改進的預測模型可以將血清 CEA 及 Cyfra21-1 水平等納入，以提高預測效果。
Mayo 模型、VA 模型和北京大學人民醫院模型是文獻中最常提及的三種 SPN 惡性概率預測模型[5, 7-8]。Mayo 模型確認了影響 SPN 惡性概率的 6 個獨立危險因素，包括年齡、吸煙史、肺外腫瘤病史、結節最大徑、結節所在部位以及影像學具有毛刺樣影。文獻報道 Mayo 模型具備良好的敏感度和特異性[4]，但作為 20 多年前的研究成果，存在缺陷，除去地域和種族的局限性，研究還排除了 5 年內罹患肺癌或有肺外腫瘤病史者，削弱了樣本的代表性。此外，統計結果中的惡性 SPN 所占比例較低，推測與界定良惡性的標準有關，更有 12% 的患者無明確的病理診斷，僅根據 2 年隨訪結節無變化即定為良性，考慮到大量以磨玻璃結節為表象的早期肺癌可連續隨訪多年而沒有變化，其統計方式有待推敲和完善。VA 模型提出影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素包括年齡、吸煙史、戒煙時間和結節直徑[5]。相較于其他模型，該模型并未包含對結節影像特征的評價因素，可能導致較大的誤差。國內北京大學人民醫院的研究者進行回顧性研究并篩選出與 SPN 良惡性相關的獨立危險因素，包括患者年齡、腫瘤最大徑、腫瘤家族史、鈣化、毛刺、邊界等 6 項，并構建了北京大學人民醫院模型，其中針對東亞人群，引入鈣化灶作為獨立危險因素，其存在普遍被認為是良性 SPN 的表現。文獻報道北京大學人民醫院模型準確性較高，針對國人有較好的臨床應用價值[6-7]。
在我們的驗證中，就反映模型診斷準確性的 AUC 值而言，北京大學人民醫院模型及 Mayo 模型較 VA 模型更高。VA 模型性能驗證結果較差，模型靈敏度雖然較高，但特異度僅為 58.3%，陰性預測值不足 50%，需要多加修正，亦提示 SPN 影像形態上的特征對研判其良惡性有重要參考意義。應用北大人民醫院模型繪制 ROC 曲線，依據約登指數得到的截點 0.468 與文獻中報道的 0.463 相近[6]，對應靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均優于 Mayo 模型或與之持平，提示前者對國人 SPN 惡性概率預測準確性較高，效果優于國外模型。
此外，注意到驗證結果中三個模型的陰性預測值均較低，北京大學人民醫院模型陰性預測值最高僅 54.1%（20/37），即存在不少的假陰性結果。因此，當使用現有預測模型推測 SPN 惡性概率時，對于推測良性可能性大的結節應加以警惕，必要時應加強隨訪觀察。對于惡性概率較高的結節，如無特殊情況，仍推薦術中應用冰凍病理檢查，明確診斷后選擇合適的手術方式。
我們對北京大學人民醫院模型驗證結果中的 17 例假陰性病例的臨床資料行回顧性研究，發現其中 7 例（41.2%）患者年齡均≤50 歲，最小僅 32 歲。一方面，未來可以進一步增加病例數目，減少因年齡分布不均引起的統計偏倚。另一方面，也說明年齡在現有 SPN 惡性概率預測模型中所占權重較大。伴隨空氣污染加劇等因素，近年來肺癌發病出現年輕化趨勢[17]，是否應及時調整年齡對 SPN 惡性概率估算的權重，值得進一步探討。
此外，為了提高預測模型的準確性，可以嘗試引入新的 SPN 惡性概率危險因素，如在本研究中獲得初步證實的血清 CEA、Cyfra21-1 水平等。CEA 作為一個廣譜性腫瘤標志物，普遍用于對大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷以及病情監測、預后估計。已有文獻報道將血清 CEA 水平列為影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素[12]。Cyfra21-1 作為細胞角蛋白 19 的可溶性片段，被認為是一種主要用于檢測肺癌的腫瘤標記物，尤其對非小細胞肺癌的診斷有重要價值，也可作為肺癌手術和放化療后追蹤早期復發的有效指標。亦有文獻提出聯合檢測血清 CEA 和 Cyfra21-1 水平能提高對惡性結節預測的靈敏度[18]。這些都證明原有的 SPN 惡性概率危險因素分層將會被重新審視，必要時可考慮在預測模型中引入新的獨立危險因素以提高預測的靈敏度和特異性。
綜上，惡性概率數學預測模型是初步鑒別 SPN 良惡性的重要方法之一，有利于制定合理的臨床診療策略。本研究證實北大人民醫院模型對 SPN 良惡性鑒別的準確性較高，更適合國人。將血清學指標如 CEA、Cyfra21-1 水平整合入惡性概率預測模型，并調整年齡所占的權重，可能會提高預測模型的準確性。未來還需要進行大樣本、多中心、前瞻性的臨床試驗研究，以期獲得診斷準確性更高的預測模型。
孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）通常被定義為直徑≤3 cm，周圍為肺組織包繞的影像學圓形或類圓形結節。常見的 SPN 病理診斷結果包括非特異性及炎性肉芽腫、錯構瘤、原發肺癌及轉移瘤等[1]。文獻統計大約每 500 張胸部 X 線片中可能有 1 張（約 0.2%）顯示 SPN，90% 以上的 SPN 被無意發現[2]。對偶發的 SPN 在必要時進行外科干預，明確良惡性并行規范治療，可降低與肺癌有關的病死率[3]。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析 2017 年 3～9 月于中日友好醫院 117 例 SPN 行手術切除患者的臨床資料，其中男 59 例、女 58 例，年齡 24～83（59.10±11.31）歲。全部入組患者術前簽署知情同意書。患者經胸部 CT 平掃/增強檢查，根據影像學檢查結果臨床確診為 SPN，并術后獲得明確病理學診斷。依據國內外 SPN 惡性概率預測模型中危險因素的分布情況[4-7]，收集患者年齡、性別、吸煙史、戒煙時間、惡性腫瘤史等病史資料；收集影像學（胸部 CT 平掃/增強）上結節最大徑、所處部位、毛刺狀、分葉征、鈣化灶等特點，影像學特點由兩名胸外科專科醫師及一名影像學專科醫師分別獨立評判，取多數意見為結論；收集術前實驗室檢查血清學腫瘤標記物結果，僅收錄癌胚抗原（CEA）及細胞角蛋白 19 片段抗原（Cyfra21-1）結果；見表 1。本項研究經中日友好醫院醫學倫理委員會批準（2017-LCYJ-107）。
表1
患者的基本臨床資料［例（%）/
］
1.2 手術方法
依據臨床診斷及患者年齡、心肺功能和一般狀況，結合現有 SPN 惡性概率計算公式，采用以下術式：（1）肺楔形切除術，應用腔鏡切開縫合器將病灶連同部分正常肺組織完整切除，依據術中快速冰凍病理結果終止手術或進一步行解剖性肺葉切除+縱隔淋巴結清掃。（2）解剖性肺段切除或復合肺段切除術，依據術中快速冰凍病理結果考慮終止手術或進一步行縱隔淋巴結清掃術。（3）對惡性概率較高或亞肺葉切除困難且心肺功能允許的 SPN 患者，知情同意后，直接行解剖性肺葉切除，依據術中冰凍病理結果考慮是否行縱隔淋巴結清掃。
1.3 統計學分析
采用 SPSS19.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示，組間比較采用t檢驗，如方差不齊，則采用校正后的 t’檢驗。計數資料采用例數和百分比表示，組間比較應用卡方檢驗，根據理論頻數情況，選擇 Pearson 卡方或連續校正檢驗。應用單因素分析判斷影響 SPN 惡性概率的可能危險因素。將本組病例隊列的臨床資料代入國內外應用較廣的 SPN 良惡性概率預測模型，繪制各模型受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC 曲線），獲得曲線下面積（area under curve，AUC）。應用 MedCalc 12.5 軟件比較三種模型的 AUC 值差異。利用 ROC 曲線，參考正確診斷指數（即約登指數=敏感度+特異度–1）最大的點，確定診斷分界點（Cutoff 值），獲取各模型的靈敏度、特異度，結合最終病理診斷結果獲得陽性預測值及陰性預測值。統計分析前檢驗樣本的隨機性及方差齊性，應用 ANOVA 檢驗或秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 病理診斷結果及初始術式選擇情況
117 例患者中 SPN 經病理診斷為惡性腫瘤的 93 例（79.5%），病理類型涵蓋腺癌、鱗癌、轉移癌、小細胞癌、類癌、淋巴樣上皮癌、肉瘤樣癌和大細胞癌。良性腫物 24 例（20.5%），病理類型包括炎性病變、結核、錯構瘤、曲霉菌球和硬化性血管瘤。初始術式選擇肺楔形切除 64 例，肺段切除 25 例，肺葉切除 28 例；見表 2。
表2
病理診斷及初始術式選擇情況（例）
2.2 單因素分析結果
患者年齡、結節最大徑、血清 CEA、Cyfra21-1 水平在良、惡性 SPN 組間差異有統計學意義；見表 3。
表3
計量資料單因素分析結果（
）
患者影像學表現上的毛刺狀、分葉征及鈣化灶在良、惡性 SPN 之間的差異有統計學意義；見表 4。
表4
計數資料單因素分析結果
2.3 對不同 SPN 惡性概率數學預測模型的驗證和比較
文獻報道 SPN 惡性概率的計算公式為 P=eX/（1+eX）。其中 e 為常數，X 因公式而異。定量結果是或有記為 1，否或無記為 0。
（1）Mayo 模型：X=–6.827 2+（0.039 1×年齡）+（0.791 7×吸煙史）+（1.338 8×惡性腫瘤史）+（0.127 4×直徑）+（1.040 7×毛刺）+（0.783 8×上葉） [4]；
（2）VA（Department of Veterans Affairs）模型：X=–8.404+（2.061×吸煙史）+［0.779×年齡（10 歲）］+（0.112×直徑）–［0.567×戒煙時間（10 年）］[5]；
（3）北京大學人民醫院模型：X=–4.496+（0.07×年齡）+（0.676×直徑）+（0.736×毛刺）+（1.267×腫瘤家族史）–（1.615×鈣化）–（1.408×邊界） [6-7]。
將 117 例患者的臨床資料代入不同的數學預測模型，繪制各模型的 ROC 曲線；見圖 1。應用 SPSS19.0 軟件計算獲得各模型 AUC 值，分別為 0.813±0.051（Mayo 模型）、0.697±0.066（VA 模型）和 0.854±0.045（北京大學人民醫院模型）。
圖1
各模型的 ROC 曲線
ROC 曲線下的面積值在 1.0 和 0.5 之間；在 AUC>0.5 的情況下，AUC 越接近于 1，說明診斷效果越好，AUC 在 0.5～0.7 時有較低準確性，AUC 在 0.7～0.9 時有一定準確性，AUC 在 0.9 以上時有較高準確性，AUC=0.5 時，說明診斷方法完全不起作用，無診斷價值，AUC<0.5 不符合真實情況
應用 MedCalc 12.5 軟件比較三種模型的 AUC 值差異。北京大學人民醫院模型 AUC 值較 Mayo 模型 AUC 值更高，但差異無統計學意義（P=0.510），兩個模型的 AUC 值均顯著優于 VA 模型的 AUC 值（P =0.009、 0.034）。提示北京大學人民醫院模型和 Mayo 模型診斷效果更佳。
北大人民醫院模型的 Cutoff 值、靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值均較高；見表 5。
表5
不同模型預測性能比較［n/N（%）］
3 討論
對 SPN 良惡性的判斷一直是肺癌早期診治的熱點問題。文獻報道患者年齡越大、既往有吸煙史和腫瘤病史則 SPN 的惡性概率越高[8-9]。判斷 SPN 良惡性更多地需要借助影像學，尤其是胸部平掃/增強 CT 甚至高分辨率 CT 的輔助，通過研究結節的大小、形態及生長速度等來推斷惡性概率[10-11]。已知最明確的影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素是結節最大徑，越大則惡性概率越高[1]。SPN 在影像學上的形態特點，如結節影密度、邊界清晰度、鈣化與否對判斷結節的良惡性也有提示作用，一般情況下，結節的邊界越毛糙越不規則，惡性的概率越高，而有鈣化灶的結節往往良性的可能性更大[7, 12]。如果同時有增強 CT 的結果，則強化值不大于 15 Hu 的結節良性可能更大[13]。通過嚴密的隨訪觀察，研究結節的生長速率也能協助診斷，體積倍增時間在 1 個月到 1 年之間的結節應高度懷疑是惡性的[14]。目前，盡管 PET-CT 對于直徑<1 cm 的肺惡性結節檢出率仍存在爭議，且價格昂貴、國內尚未廣泛普及，多數研究認為其對 SPN 的良惡性判斷有提示作用[15]。在血清學檢查方面，除了經典的腫瘤標記物外，還有研究發現血清 micro-RNA 水平在良惡性 SPN 患者組間存在差異[16]，提示相關的血清學檢查指標作為一種無創的檢查手段，可能在 SPN 良惡性判斷中起到重要作用。
如前所述，即便相關的檢查手段形式多樣，目前仍舊缺少準確預測 SPN 良惡性的有效方法。數學預測模型作為一種科學、合理的輔助判斷手段，在檢查性價比及操作可行性方面有無可比擬的優勢，可以視為初步判斷 SPN 良惡性的重要方法之一。
在構造數學預測模型之前應首先確定影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素。我們根據以往文獻報道[7, 11]對可能的統計量行單因素分析，再次明確了患者年齡、結節最大徑以及影像學特點如毛刺狀、分葉征及鈣化灶等均為相關獨立危險因素。
此外，惡性 SPN 患者組血清 CEA、Cyfra21-1 水平均顯著高于良性 SPN 患者組。提示血清學腫瘤標記物等指標可能作為判斷 SPN 良惡性的獨立危險因素，改進的預測模型可以將血清 CEA 及 Cyfra21-1 水平等納入，以提高預測效果。
Mayo 模型、VA 模型和北京大學人民醫院模型是文獻中最常提及的三種 SPN 惡性概率預測模型[5, 7-8]。Mayo 模型確認了影響 SPN 惡性概率的 6 個獨立危險因素，包括年齡、吸煙史、肺外腫瘤病史、結節最大徑、結節所在部位以及影像學具有毛刺樣影。文獻報道 Mayo 模型具備良好的敏感度和特異性[4]，但作為 20 多年前的研究成果，存在缺陷，除去地域和種族的局限性，研究還排除了 5 年內罹患肺癌或有肺外腫瘤病史者，削弱了樣本的代表性。此外，統計結果中的惡性 SPN 所占比例較低，推測與界定良惡性的標準有關，更有 12% 的患者無明確的病理診斷，僅根據 2 年隨訪結節無變化即定為良性，考慮到大量以磨玻璃結節為表象的早期肺癌可連續隨訪多年而沒有變化，其統計方式有待推敲和完善。VA 模型提出影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素包括年齡、吸煙史、戒煙時間和結節直徑[5]。相較于其他模型，該模型并未包含對結節影像特征的評價因素，可能導致較大的誤差。國內北京大學人民醫院的研究者進行回顧性研究并篩選出與 SPN 良惡性相關的獨立危險因素，包括患者年齡、腫瘤最大徑、腫瘤家族史、鈣化、毛刺、邊界等 6 項，并構建了北京大學人民醫院模型，其中針對東亞人群，引入鈣化灶作為獨立危險因素，其存在普遍被認為是良性 SPN 的表現。文獻報道北京大學人民醫院模型準確性較高，針對國人有較好的臨床應用價值[6-7]。
在我們的驗證中，就反映模型診斷準確性的 AUC 值而言，北京大學人民醫院模型及 Mayo 模型較 VA 模型更高。VA 模型性能驗證結果較差，模型靈敏度雖然較高，但特異度僅為 58.3%，陰性預測值不足 50%，需要多加修正，亦提示 SPN 影像形態上的特征對研判其良惡性有重要參考意義。應用北大人民醫院模型繪制 ROC 曲線，依據約登指數得到的截點 0.468 與文獻中報道的 0.463 相近[6]，對應靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值均優于 Mayo 模型或與之持平，提示前者對國人 SPN 惡性概率預測準確性較高，效果優于國外模型。
此外，注意到驗證結果中三個模型的陰性預測值均較低，北京大學人民醫院模型陰性預測值最高僅 54.1%（20/37），即存在不少的假陰性結果。因此，當使用現有預測模型推測 SPN 惡性概率時，對于推測良性可能性大的結節應加以警惕，必要時應加強隨訪觀察。對于惡性概率較高的結節，如無特殊情況，仍推薦術中應用冰凍病理檢查，明確診斷后選擇合適的手術方式。
我們對北京大學人民醫院模型驗證結果中的 17 例假陰性病例的臨床資料行回顧性研究，發現其中 7 例（41.2%）患者年齡均≤50 歲，最小僅 32 歲。一方面，未來可以進一步增加病例數目，減少因年齡分布不均引起的統計偏倚。另一方面，也說明年齡在現有 SPN 惡性概率預測模型中所占權重較大。伴隨空氣污染加劇等因素，近年來肺癌發病出現年輕化趨勢[17]，是否應及時調整年齡對 SPN 惡性概率估算的權重，值得進一步探討。
此外，為了提高預測模型的準確性，可以嘗試引入新的 SPN 惡性概率危險因素，如在本研究中獲得初步證實的血清 CEA、Cyfra21-1 水平等。CEA 作為一個廣譜性腫瘤標志物，普遍用于對大腸癌、乳腺癌和肺癌的療效判斷以及病情監測、預后估計。已有文獻報道將血清 CEA 水平列為影響 SPN 惡性概率的獨立危險因素[12]。Cyfra21-1 作為細胞角蛋白 19 的可溶性片段，被認為是一種主要用于檢測肺癌的腫瘤標記物，尤其對非小細胞肺癌的診斷有重要價值，也可作為肺癌手術和放化療后追蹤早期復發的有效指標。亦有文獻提出聯合檢測血清 CEA 和 Cyfra21-1 水平能提高對惡性結節預測的靈敏度[18]。這些都證明原有的 SPN 惡性概率危險因素分層將會被重新審視，必要時可考慮在預測模型中引入新的獨立危險因素以提高預測的靈敏度和特異性。
綜上，惡性概率數學預測模型是初步鑒別 SPN 良惡性的重要方法之一，有利于制定合理的臨床診療策略。本研究證實北大人民醫院模型對 SPN 良惡性鑒別的準確性較高，更適合國人。將血清學指標如 CEA、Cyfra21-1 水平整合入惡性概率預測模型，并調整年齡所占的權重，可能會提高預測模型的準確性。未來還需要進行大樣本、多中心、前瞻性的臨床試驗研究，以期獲得診斷準確性更高的預測模型。
