引用本文： 劉寶東, 胡牧, 劉磊, 錢坤, 李元博. 射頻消融聯合重組人血管內皮抑素治療非小細胞肺癌近期療效的非隨機對照試驗. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(6): 477-481. doi: 10.7507/1007-4848.201708053 復制
肺癌射頻消融術后局部復發率約為 30%～40%[1-3]。可能的原因在于肺部腫瘤熱消融時存在“熱沉降效應”[4]和“烤箱效應”[5]，限制了射頻電流的傳播，難以達到腫瘤邊緣 5～10 mm 的理想消融范圍，導致術后局部復發。重組人血管內皮抑素（恩度）不僅可以抑制腫瘤血管生成，而且能夠使腫瘤血管“正常化”，從而減少腫瘤周圍組織的血流量和改善腫瘤組織的血流速度，為聯合射頻消融、減少局部復發率提供了理論依據。本文首次研究射頻消融聯合重組人血管內皮抑素治療非小細胞肺癌的近期療效及安全性評價。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
1.1.1 臨床資料
2013 年 12 月至 2014 年 12 月首都醫科大學宣武醫院胸外科收治的、因高齡或者合并癥而不能手術的非小細胞肺癌患者為研究對象。納入標準：（1）年齡 18～85 歲；（2）經病理學證實的周圍型非小細胞肺癌患者；（3） 腫瘤大小 2～5 cm；（4） 無肺外轉移者；（5） 無嚴重并發癥者，如嚴重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的心律失常、需長期藥物治療的心絞痛、心瓣膜疾病、心肌梗死及頑固性高血壓患者，肝腎功能正常；（6）美國東部腫瘤協作組體力狀態評分（ECOG）評分 0～2；（7）無對比劑過敏；（8）血常規、凝血功能檢查正常；（9）能理解本治療手段情況并簽署知情同意書。治療方案經首都醫科大學宣武醫院倫理委員會同意，并經患者本人和家屬簽署知情同意書。
1.1.2 分組
由于既往文獻證明單獨應用抗腫瘤血管生成藥物效果差，因此本研究分為聯合治療組（重組人血管內皮抑素聯合射頻消融）和單獨射頻消融組（4 組）。前者根據重組人血管內皮抑素的腫瘤血管“正常化”時間窗為 1~3 d[6]，聯合治療組分為重組人血管內皮抑素治療前射頻消融組（1 組）、重組人血管內皮抑素治療 1～3 d 射頻消融組（2 組）、重組人血管內皮抑素治療 4～7 d 射頻消融組（3 組）。采用非隨機分組，每組 20 例，共納入 80 例。
1.2 方法
1.2.1 重組人血管內皮抑素治療
重組人血管內皮抑素（Rh-endostatin，南京先聲制藥，15 mg/3 ml）加 250 ml 生理鹽水，靜脈輸注 3 h以上，注意觀察不良反應，包括皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常等。
1.2.2 射頻消融
術前 2 h禁食水，建立液體通路，如果病變靠近胸膜，要肌注杜冷丁 50 mg。術中持續監測心率、血壓和動脈血氧飽和度（SaO2）等生命體征。根據病變位置選擇仰臥、側臥或俯臥位。患者兩手上舉或置于身體兩側，進行 CT 粗掃。根據 CT 掃描結果定位，放置體表定位標志，再次掃描，根據腫瘤與周圍組織結構的解剖關系，選擇合適的穿刺路徑，結合體表定位標志，在 CT 圖像上確定穿刺點。將 CT 床移動至穿刺點圖像所在層面的位置，結合體表定位標志和 CT 光標線，用標記筆在患者體表標記出穿刺點。我們使用“四步穿刺進針法” [7]：（1） 注射器皮膚定位：穿刺點用 1%～2% 利多卡因局部麻醉，充分麻醉至胸膜，留置 5 ml 注射器。再次 CT 掃描，在 CT 圖像上觀察注射器針頭與腫瘤及其周圍組織結構的位置關系，再次確認體表穿刺深度與角度；（2） 射頻電極肺內定位：根據腫瘤的大小，選擇相應規格的射頻電極，避開肋骨、大血管、肺大泡，將射頻電極按事先測得的方向和角度快速到達腫瘤附近。再次 CT 掃描，觀察射頻電極電極尖與腫瘤及周圍組織結構的關系；（3） 射頻電極瘤內定位：調整射頻電極穿刺角度，根據測量深度繼續進針，將射頻電極插入瘤體內；（4） 射頻電極瘤內布針：根據腫瘤的大小、形狀及與周圍組織結構的關系，微調射頻電極的穿刺深度和角度（不同的射頻電極設計不同，因此針尖的位置要求也不同），理想消融范圍要包括腫瘤邊緣 0.5～1.0 cm。直徑≤3.0 cm 的腫瘤，選擇單針進行治療；而直徑>3.0 cm 的腫瘤，選用錨狀針進行治療；不規則或較大腫瘤需要多點消融。靶溫度設定為 90℃，消融時間按操作手冊進行。消融完畢冷卻后收回射頻電極子針，針道消融，拔出射頻電極，包扎穿刺點。再次 CT 掃描，觀察腫瘤及周圍相關組織結構的變化情況和有無氣胸、出血等并發癥。
1.3 觀察指標
1.3.1 近期療效
射頻消融術后 1、3、6、9、12、18 和 24 個月進行影像學隨訪。根據改良實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）評估近期效果[8]：（1） 完全消融（complete ablation，CA）：病變縮小或不變，無強化，無高代謝區；（2） 不完全消融（incomplete ablation，IA）：病變不變或增大，強化區無變化，高代謝區無變化；（3） 局部進展（local progress，LP）：病變增大 10 mm 及以上，新出現或強化區增大，新出現或高代謝區增大。總體緩解率=CA+IA，局部復發率=局部進展率。
1.3.2 安全性評價
射頻消融術后 30 d內均為圍術期，期間出現的相關癥狀均考慮為治療相關并發癥。（1） 輕微并發癥標準：無后遺癥或需要輕微治療或短時間住院觀察的并發癥；（2） 嚴重并發癥標準：需要進行入院治療、護理或延長住院時間的長久的或不利的并發癥，甚至是死亡。射頻消融的并發癥主要包括咳嗽、血痰、氣胸、胸痛等；重組人血管內皮抑素治療注意觀察不良反應，包括皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常等。
1.4 統計學分析與隨訪
患者于射頻消融術后 2 d，1 個月，以后每 3 個月檢查腫瘤標志物、CT 掃描等評價近期療效、局部復發等，并記錄不良反應和并發癥（氣胸、心肺并發癥等）。采用 SPSS16.0 軟件包處理，計量資料采用獨立樣本 t 檢驗或 One-way ANOVA 進行分析（方差齊性檢驗、LSD 檢驗和 Student-Newman-Keuls 檢驗），多獨立樣本非參數檢驗（中位數檢驗、Kruskal-Waillis 檢驗和 Jonkheere-Terpstra 檢驗），生存分析采用 Kaplan-Meier 生存分析，采用 log-rank 檢驗比較組間復發時間差異。以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 組間人口基線特征比較
連續 80 例非小細胞肺癌患者入組，男 50 例、女 30 例。聯合治療組 60 例，男 38 例、女 22 例，平均年齡（67.77±10.43） 歲；單獨治療組 20 例，男 12 例、女 8 例，平均年齡（67.35±9.82）歲。各組間的性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、病理學類型、分期、體力狀態評分（ECOG）、術后治療等差異均無統計學意義；見表 1 。
表1
四組患者臨床資料（例/
）
2.2 近期療效
各組間局部復發時間差異有統計學意義（χ2=11.05，P=0.011）。1組、2組、3組和4組的局部復發時間分別為（15.66±0.99）個月、（18.53±0.55）個月、（15.16±0.73）個月和（14.52±0.92）個月。第 2 組復發時間最晚，說明射頻消融應該在重組人血管內皮抑素輸注 1～3 d時進行效果最好。
2.3 安全性評價
本研究常見并發癥均與射頻消融有關，包括氣胸、肺內出血、咯血或痰中帶血等，沒有與重組人血管內皮抑素相關的并發癥發生。與單獨射頻消融治療相比，本研究沒有發現重組人血管內皮抑素聯合射頻消融治療肺癌存在安全性問題。1 組、2 組、3 組、4 組的并發癥發生率分別為30%、35%、35%和25%，組間差異無統計學意義（χ 2=0.889，P>0.05）。
3 討論
射頻消融是一種原位腫瘤滅活技術，即借助于 CT 等影像引導下將射頻電極插入腫瘤內，通過發射頻率為 375～500 kHz 的射頻電流使腫瘤組織內極性分子發生高速震蕩，互相摩擦，將射頻能轉化為熱能，最終發生凝固性壞死。為使腫瘤組織完全消融，理論上必須使消融區的溫度達到 50～100 ℃ 并維持至少 4～6 min，而在實際操作過程中，溫度常設在 90～100 ℃，時間一般設為 10～30 min，以彌補上述因素導致的熱量丟失。2000 年，Goldberg 等[9]對生物熱傳導方程進行了簡化：腫瘤的凝固性壞死=熱量沉積×局部組織相互作用?熱量丟失，前兩項措施與腫瘤固有特性和儀器設備有關，而熱量丟失主要與腫瘤周邊的腫瘤血管豐富和腫瘤周圍含氣組織有關（“熱沉降作用”）。可以通過減少血流和通氣，增加電導性，提高熱沉積，減少腫瘤等對熱的耐受性來提高完全消融率。
內皮抑素是由哈佛大學醫學院 Folkman 等首次從荷瘤小鼠的血管內皮瘤株培養液中分離提純得到的一種內源性糖蛋白，可通過阻止血管內皮細胞與血管內皮生長因子（VEGF）的結合，抑制 VEGF 誘導的 VEGF 受體酪氨酸磷酸化和細胞外信號調節激酶的活性使內皮細胞的增殖受阻于 G1 期，進而抑制內皮細胞增殖、遷移、粘附以及阻止血管內皮細胞外基質的降解。1997 年 Michael S O‘Reilly 發現血管內皮抑素，2003 年羅永章研制 Endostar，在血管內皮抑素母體上創造性地添加了 9 個氨基酸的新型血管內皮抑素，不僅使血管內皮抑素穩定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。重組人血管內皮抑素可與 VEGF 受體發生結合，抑制 VEGF 的表達，切斷了細胞內信號傳遞系統的激活，抑制腫瘤新生血管的生長，使腫瘤細胞缺少營養供應死亡，從而以抑制腫瘤血管生成，同時重組人血管內皮抑素還具有使腫瘤血管“正常化”的作用。研究者[10-12]通過小鼠 Lewis 肺癌模型證明，重組人內皮抑素在使用 7 d左右使腫瘤微環境中血液彌散改善、乏氧減輕、血管結構更穩定。于是提出了腫瘤血管正常化時間窗（vascular normalization window）的概念，即抗腫瘤血管生成是一個很短暫的時期。重組人血管內皮抑素的腫瘤血管正常化時間差異較大：2～4 d[13]，4～7 d[14-15]，7～10 d[16]。腫瘤血管正常化理論提升了抗腫瘤血管生成治療的臨床地位，為制定更合理的抗腫瘤聯合治療方案提供了理論依據。已經有聯合化療和放療的臨床研究，而與熱消融聯合治療肺癌的研究還比較少[17-19]。王澤新等[17]進行了重組人血管內皮抑素聯合微波消融治療鼠肝癌移植瘤的研究，結果重組人血管內皮抑素聯合微波消融能更好地發揮抑瘤效應，并能延長小鼠總生存期。溫居一等[18]研究了氬氦刀冷凍消融序貫重組人血管內皮抑制素治療晚期復治非小細胞肺癌，結果氬氦刀聯合重組人血管內皮抑素治療晚期復治非小細胞肺癌有較好的臨床療效。
通過 CT 灌注掃描的研究發現重組人血管內皮抑素治療肺癌的腫瘤血管“正常化”時間窗為 1~3 d[6]。本研究通過觀察近期療效（局部復發率），發現射頻消融聯合重組人血管內皮抑素治療肺癌優于射頻消融單獨治療組，在腫瘤血管“正常化”時間窗內聯合治療近期效果最好。其原因可能是：（1） 重組人血管內皮抑素通過抑制腫瘤新生血管的生長，使腫瘤細胞缺少營養而死亡；（2） 在重組人血管內皮抑素腫瘤血管“正常化”時間窗內腫瘤血流量減少，可以降低“熱沉降效應”，因此能夠提高射頻消融的完全消融率。本研究還發現，與單獨射頻消融治療相比，射頻消融聯合重組人血管內皮抑素治療非小細胞肺癌不存在安全性問題。
總之，通過“血管靶向”（重組人血管內皮抑素）+“物理靶向”（射頻消融）的研究，為不能手術的非小細胞肺癌患者提供了安全有效的聯合治療方案，但是其臨床價值尚有待前瞻性多中心大樣本臨床研究來進一步證實。
肺癌射頻消融術后局部復發率約為 30%～40%[1-3]。可能的原因在于肺部腫瘤熱消融時存在“熱沉降效應”[4]和“烤箱效應”[5]，限制了射頻電流的傳播，難以達到腫瘤邊緣 5～10 mm 的理想消融范圍，導致術后局部復發。重組人血管內皮抑素（恩度）不僅可以抑制腫瘤血管生成，而且能夠使腫瘤血管“正常化”，從而減少腫瘤周圍組織的血流量和改善腫瘤組織的血流速度，為聯合射頻消融、減少局部復發率提供了理論依據。本文首次研究射頻消融聯合重組人血管內皮抑素治療非小細胞肺癌的近期療效及安全性評價。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
1.1.1 臨床資料
2013 年 12 月至 2014 年 12 月首都醫科大學宣武醫院胸外科收治的、因高齡或者合并癥而不能手術的非小細胞肺癌患者為研究對象。納入標準：（1）年齡 18～85 歲；（2）經病理學證實的周圍型非小細胞肺癌患者；（3） 腫瘤大小 2～5 cm；（4） 無肺外轉移者；（5） 無嚴重并發癥者，如嚴重心臟病，包括充血性心力衰竭、不能控制的心律失常、需長期藥物治療的心絞痛、心瓣膜疾病、心肌梗死及頑固性高血壓患者，肝腎功能正常；（6）美國東部腫瘤協作組體力狀態評分（ECOG）評分 0～2；（7）無對比劑過敏；（8）血常規、凝血功能檢查正常；（9）能理解本治療手段情況并簽署知情同意書。治療方案經首都醫科大學宣武醫院倫理委員會同意，并經患者本人和家屬簽署知情同意書。
1.1.2 分組
由于既往文獻證明單獨應用抗腫瘤血管生成藥物效果差，因此本研究分為聯合治療組（重組人血管內皮抑素聯合射頻消融）和單獨射頻消融組（4 組）。前者根據重組人血管內皮抑素的腫瘤血管“正常化”時間窗為 1~3 d[6]，聯合治療組分為重組人血管內皮抑素治療前射頻消融組（1 組）、重組人血管內皮抑素治療 1～3 d 射頻消融組（2 組）、重組人血管內皮抑素治療 4～7 d 射頻消融組（3 組）。采用非隨機分組，每組 20 例，共納入 80 例。
1.2 方法
1.2.1 重組人血管內皮抑素治療
重組人血管內皮抑素（Rh-endostatin，南京先聲制藥，15 mg/3 ml）加 250 ml 生理鹽水，靜脈輸注 3 h以上，注意觀察不良反應，包括皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常等。
1.2.2 射頻消融
術前 2 h禁食水，建立液體通路，如果病變靠近胸膜，要肌注杜冷丁 50 mg。術中持續監測心率、血壓和動脈血氧飽和度（SaO2）等生命體征。根據病變位置選擇仰臥、側臥或俯臥位。患者兩手上舉或置于身體兩側，進行 CT 粗掃。根據 CT 掃描結果定位，放置體表定位標志，再次掃描，根據腫瘤與周圍組織結構的解剖關系，選擇合適的穿刺路徑，結合體表定位標志，在 CT 圖像上確定穿刺點。將 CT 床移動至穿刺點圖像所在層面的位置，結合體表定位標志和 CT 光標線，用標記筆在患者體表標記出穿刺點。我們使用“四步穿刺進針法” [7]：（1） 注射器皮膚定位：穿刺點用 1%～2% 利多卡因局部麻醉，充分麻醉至胸膜，留置 5 ml 注射器。再次 CT 掃描，在 CT 圖像上觀察注射器針頭與腫瘤及其周圍組織結構的位置關系，再次確認體表穿刺深度與角度；（2） 射頻電極肺內定位：根據腫瘤的大小，選擇相應規格的射頻電極，避開肋骨、大血管、肺大泡，將射頻電極按事先測得的方向和角度快速到達腫瘤附近。再次 CT 掃描，觀察射頻電極電極尖與腫瘤及周圍組織結構的關系；（3） 射頻電極瘤內定位：調整射頻電極穿刺角度，根據測量深度繼續進針，將射頻電極插入瘤體內；（4） 射頻電極瘤內布針：根據腫瘤的大小、形狀及與周圍組織結構的關系，微調射頻電極的穿刺深度和角度（不同的射頻電極設計不同，因此針尖的位置要求也不同），理想消融范圍要包括腫瘤邊緣 0.5～1.0 cm。直徑≤3.0 cm 的腫瘤，選擇單針進行治療；而直徑>3.0 cm 的腫瘤，選用錨狀針進行治療；不規則或較大腫瘤需要多點消融。靶溫度設定為 90℃，消融時間按操作手冊進行。消融完畢冷卻后收回射頻電極子針，針道消融，拔出射頻電極，包扎穿刺點。再次 CT 掃描，觀察腫瘤及周圍相關組織結構的變化情況和有無氣胸、出血等并發癥。
1.3 觀察指標
1.3.1 近期療效
射頻消融術后 1、3、6、9、12、18 和 24 個月進行影像學隨訪。根據改良實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）評估近期效果[8]：（1） 完全消融（complete ablation，CA）：病變縮小或不變，無強化，無高代謝區；（2） 不完全消融（incomplete ablation，IA）：病變不變或增大，強化區無變化，高代謝區無變化；（3） 局部進展（local progress，LP）：病變增大 10 mm 及以上，新出現或強化區增大，新出現或高代謝區增大。總體緩解率=CA+IA，局部復發率=局部進展率。
1.3.2 安全性評價
射頻消融術后 30 d內均為圍術期，期間出現的相關癥狀均考慮為治療相關并發癥。（1） 輕微并發癥標準：無后遺癥或需要輕微治療或短時間住院觀察的并發癥；（2） 嚴重并發癥標準：需要進行入院治療、護理或延長住院時間的長久的或不利的并發癥，甚至是死亡。射頻消融的并發癥主要包括咳嗽、血痰、氣胸、胸痛等；重組人血管內皮抑素治療注意觀察不良反應，包括皮疹、心絞痛、心律失常、心電圖異常等。
1.4 統計學分析與隨訪
患者于射頻消融術后 2 d，1 個月，以后每 3 個月檢查腫瘤標志物、CT 掃描等評價近期療效、局部復發等，并記錄不良反應和并發癥（氣胸、心肺并發癥等）。采用 SPSS16.0 軟件包處理，計量資料采用獨立樣本 t 檢驗或 One-way ANOVA 進行分析（方差齊性檢驗、LSD 檢驗和 Student-Newman-Keuls 檢驗），多獨立樣本非參數檢驗（中位數檢驗、Kruskal-Waillis 檢驗和 Jonkheere-Terpstra 檢驗），生存分析采用 Kaplan-Meier 生存分析，采用 log-rank 檢驗比較組間復發時間差異。以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 組間人口基線特征比較
連續 80 例非小細胞肺癌患者入組，男 50 例、女 30 例。聯合治療組 60 例，男 38 例、女 22 例，平均年齡（67.77±10.43） 歲；單獨治療組 20 例，男 12 例、女 8 例，平均年齡（67.35±9.82）歲。各組間的性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、病理學類型、分期、體力狀態評分（ECOG）、術后治療等差異均無統計學意義；見表 1 。
表1
四組患者臨床資料（例/
）
2.2 近期療效
各組間局部復發時間差異有統計學意義（χ2=11.05，P=0.011）。1組、2組、3組和4組的局部復發時間分別為（15.66±0.99）個月、（18.53±0.55）個月、（15.16±0.73）個月和（14.52±0.92）個月。第 2 組復發時間最晚，說明射頻消融應該在重組人血管內皮抑素輸注 1～3 d時進行效果最好。
2.3 安全性評價
本研究常見并發癥均與射頻消融有關，包括氣胸、肺內出血、咯血或痰中帶血等，沒有與重組人血管內皮抑素相關的并發癥發生。與單獨射頻消融治療相比，本研究沒有發現重組人血管內皮抑素聯合射頻消融治療肺癌存在安全性問題。1 組、2 組、3 組、4 組的并發癥發生率分別為30%、35%、35%和25%，組間差異無統計學意義（χ 2=0.889，P>0.05）。
3 討論
射頻消融是一種原位腫瘤滅活技術，即借助于 CT 等影像引導下將射頻電極插入腫瘤內，通過發射頻率為 375～500 kHz 的射頻電流使腫瘤組織內極性分子發生高速震蕩，互相摩擦，將射頻能轉化為熱能，最終發生凝固性壞死。為使腫瘤組織完全消融，理論上必須使消融區的溫度達到 50～100 ℃ 并維持至少 4～6 min，而在實際操作過程中，溫度常設在 90～100 ℃，時間一般設為 10～30 min，以彌補上述因素導致的熱量丟失。2000 年，Goldberg 等[9]對生物熱傳導方程進行了簡化：腫瘤的凝固性壞死=熱量沉積×局部組織相互作用?熱量丟失，前兩項措施與腫瘤固有特性和儀器設備有關，而熱量丟失主要與腫瘤周邊的腫瘤血管豐富和腫瘤周圍含氣組織有關（“熱沉降作用”）。可以通過減少血流和通氣，增加電導性，提高熱沉積，減少腫瘤等對熱的耐受性來提高完全消融率。
內皮抑素是由哈佛大學醫學院 Folkman 等首次從荷瘤小鼠的血管內皮瘤株培養液中分離提純得到的一種內源性糖蛋白，可通過阻止血管內皮細胞與血管內皮生長因子（VEGF）的結合，抑制 VEGF 誘導的 VEGF 受體酪氨酸磷酸化和細胞外信號調節激酶的活性使內皮細胞的增殖受阻于 G1 期，進而抑制內皮細胞增殖、遷移、粘附以及阻止血管內皮細胞外基質的降解。1997 年 Michael S O‘Reilly 發現血管內皮抑素，2003 年羅永章研制 Endostar，在血管內皮抑素母體上創造性地添加了 9 個氨基酸的新型血管內皮抑素，不僅使血管內皮抑素穩定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。重組人血管內皮抑素可與 VEGF 受體發生結合，抑制 VEGF 的表達，切斷了細胞內信號傳遞系統的激活，抑制腫瘤新生血管的生長，使腫瘤細胞缺少營養供應死亡，從而以抑制腫瘤血管生成，同時重組人血管內皮抑素還具有使腫瘤血管“正常化”的作用。研究者[10-12]通過小鼠 Lewis 肺癌模型證明，重組人內皮抑素在使用 7 d左右使腫瘤微環境中血液彌散改善、乏氧減輕、血管結構更穩定。于是提出了腫瘤血管正常化時間窗（vascular normalization window）的概念，即抗腫瘤血管生成是一個很短暫的時期。重組人血管內皮抑素的腫瘤血管正常化時間差異較大：2～4 d[13]，4～7 d[14-15]，7～10 d[16]。腫瘤血管正常化理論提升了抗腫瘤血管生成治療的臨床地位，為制定更合理的抗腫瘤聯合治療方案提供了理論依據。已經有聯合化療和放療的臨床研究，而與熱消融聯合治療肺癌的研究還比較少[17-19]。王澤新等[17]進行了重組人血管內皮抑素聯合微波消融治療鼠肝癌移植瘤的研究，結果重組人血管內皮抑素聯合微波消融能更好地發揮抑瘤效應，并能延長小鼠總生存期。溫居一等[18]研究了氬氦刀冷凍消融序貫重組人血管內皮抑制素治療晚期復治非小細胞肺癌，結果氬氦刀聯合重組人血管內皮抑素治療晚期復治非小細胞肺癌有較好的臨床療效。
通過 CT 灌注掃描的研究發現重組人血管內皮抑素治療肺癌的腫瘤血管“正常化”時間窗為 1~3 d[6]。本研究通過觀察近期療效（局部復發率），發現射頻消融聯合重組人血管內皮抑素治療肺癌優于射頻消融單獨治療組，在腫瘤血管“正常化”時間窗內聯合治療近期效果最好。其原因可能是：（1） 重組人血管內皮抑素通過抑制腫瘤新生血管的生長，使腫瘤細胞缺少營養而死亡；（2） 在重組人血管內皮抑素腫瘤血管“正常化”時間窗內腫瘤血流量減少，可以降低“熱沉降效應”，因此能夠提高射頻消融的完全消融率。本研究還發現，與單獨射頻消融治療相比，射頻消融聯合重組人血管內皮抑素治療非小細胞肺癌不存在安全性問題。
總之，通過“血管靶向”（重組人血管內皮抑素）+“物理靶向”（射頻消融）的研究，為不能手術的非小細胞肺癌患者提供了安全有效的聯合治療方案，但是其臨床價值尚有待前瞻性多中心大樣本臨床研究來進一步證實。
