引用本文: 朱曉磊, 朱自江, 王文昊, 龐瑤, 脫廣鑫. 食管癌術后手工吻合和機械吻合安全性比較的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(5): 480-488. doi: 10.7507/1007-4848.201803016 復制
食管癌是胸外科最常見的惡性腫瘤。據統計,食管癌居因癌癥死亡的第四位[1-3];《2012 年中國腫瘤登記年報》數據統計,我國食管癌的發病率大約為 22.14/10 萬,每年約有 25 萬新增病例,死亡率為 16.77/10 萬[1-2, 4-5]。食管切除術依然是食管癌最主要的治療方法。近年來由于手術設備和圍手術期管理的改善和提高,食管癌患者術后死亡率有所降低。然而,與其他胃腸腫瘤手術相比,根治性食管切除術后的死亡率依然較高(3.4%~8.3%),其中吻合口漏是導致死亡的主要原因之一[4];術后吻合口狹窄的發生也嚴重影響著患者術后的生活質量。食管胃吻合技術的選擇是胸外科醫生比較關注的問題。目前,最常使用的吻合技術有手工吻合和機械吻合。機械吻合最先由 Collard 等[5]報道,Orringer 等[6]又對其進行了改進。有研究[7-10]認為,機械吻合可以很好地減少食管癌術后吻合漏和吻合口狹窄的發生,他們認為機械吻合是一種安全有效的吻合技術。最近一些研究[11-15]還報道線形吻合器可以降低術后吻合口并發癥的發生率。
然而,另外一些研究[16-19]報道,機械吻合與手工吻合相比,吻合口狹窄的發生率有所增加。最近發表的兩篇 Meta 分析[20-21]也證實機械吻合可能會增加食管癌術后吻合口狹窄的發生率。但是這兩篇 Meta 只納入了 2010 年以前的研究,另外它們沒有將圓形吻合器和線形吻合器分亞組分析,這就增加了異質性,降低了結果的真實性。本研究納入了大量最近發表的文獻,并且根據吻合器的類型(圓形,線形),吻合的位置(頸部,胸部),吻合的方法(end-to-side,end-to-end,side-to-side),手工吻合的層數(單層,雙層)和表發的年份(2003 年以前,2003~2017 年)進行了亞組分析。目的就是通過 Meta 分析的方法比較手工吻合和機械吻合的安全性,為臨床應用提供指導。
1 資料與方法
1.1 研究選擇
根據 PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)的聲明[22],嚴格按照隨機對照試驗(RCT)的系統評價和 Meta 的報告標準并提前設計好所有的研究目標、納入和排除標準、主要和次要結局以及合成計算方法都預先確定,以確保 Meta 分析的最高質量。
1.2 納入和排除標準
納入標準:(1)有關食管癌術后手工吻合和機械吻合的所有 RCT,國家不限;(2)患者的年齡、性別、種族不限;(3)手術方式、方法和吻合的位置不限;(4)食管癌的病理類型和臨床分期不限;(5)晚期的食管癌減瘤術的患者也納入。排除標準:(1)非 RCT,如隊列研究、病例對照研究、系統評價、Meta 分析和給作者的信件;(2)因食管良性病變而行食管切除術的患者,如食管賁門遲緩癥的患者;(3)基線不相同的研究。
1.3 檢索策略
通過計算機檢索和手工檢索的方式檢索文獻。計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫。檢索策略采用主題詞(esophageal neoplasms、anastomosis,surgical)和自由詞(esophageal cancer、manual and mechanical suture)相結合。檢索時間為建庫至 2018 年 1 月。人工查找發表的 Meta 分析和系統評價的參考文獻和有關機械吻合和手工吻合的文獻。
1.4 干預措施和結局指標
食管切除術中手工吻合作為對照組,機械吻合作為試驗組。吻合口漏和吻合口狹窄做為我們研究的主要結局指標,30 d 死亡率作為次要結局指標。
1.5 文獻篩查、數據提取、質量評價方法
由兩位作者(朱曉磊和龐瑤)獨立收集資料和數據并交叉檢驗。收集的資料包括研究的特征(納入研究的作者、發表年份、吻合方式、樣本例數以及輔助治療)和患者的特征(患者的性別、年齡)。兩位作者用統一的表格獨立提取,如有不同意見則相互討論,若意見還不統一,由第三方介入并確定最終結果。風險評估:根據 RCT 的 Cochrane Handbook,version 5.1.0[23]由兩位作者獨立地進行評估。評估項目包括隨機序列的產生、分配隱藏、對受試者、試驗人員實施盲法、對結局評估實施盲法、結果數據不完整的評估、選擇性報告結果和偏倚的其他來源七個方面來評估偏倚。偏倚的其他來源我們主要定義為基線不平衡的研究。
1.6 統計學分析
采用 Cochrane 系統評價軟件 RevMan5.3 進行 Meta 分析,Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。連續性變量采用均數差(MD)為效應指標,二分類資料采用相對危險度(relative risk,RR)為效應指標,各效應量均給出其點估計值和 95% 置信區間(confidence interval,CI)。使用卡方檢驗分析各研究結果間存在的統計學異質性(檢驗水準為 α=0.1),再結合 I2 的大小異質性進行定量性檢測,若 I2<50% 則認為異質性可以接受;若 I2>50% 則認為異質性較大,效應模型采用隨機效應模型。我們使用 R 軟件的 Meta 包進行 Egger’s 檢驗來判斷有無發表偏倚。敏感性分析采用排除低質量研究、改變效應指標和效應模型的方法進行檢驗。若結果改變明顯,說明敏感性高,結果不穩定;若結果改變不明顯,說明敏感性低,結果比較穩定。
2 結果
2.1 研究的選擇
我們通過數據庫檢索、參考文獻檢索以及手工檢索獲得 992 篇相關文獻。剔除重復文獻后獲得 746 篇相關文獻。通過閱讀題目和摘要剔除 715 篇文獻,最后下載 31 篇相關文獻的全文。最后篩查出 17 篇[16-19, 24-36]符合定量合成(Meta 分析)的文獻;見圖 1。

2.2 研究特征和風險評估
共納入 17 篇 RCT,包括 2 159 例患者,其中手工吻合組 1 230 例,機械吻合組 1 289 例。患者平均年齡為 61.5(50.9~73.7)歲,包含了 9 個國家和地區。納入研究的基本特征見表 1。表 2 顯示了所有研究手術和設備使用的細節。風險評估結果:納入的 17 篇研究中,有 2 個研究因隨機序列的產生錯誤定為高風險[13, 27],1 個研究隨機方法未描述[26],6 個研究采用密封信封法實施分配隱藏[15-16, 24, 26, 29-30];只有 1 個研究實施了雙盲[29],其余的研究只對患者實施盲法,而手術者的盲法文章中未描述;見表 3。



2.3 Meta 分析的結果
2.3.1 吻合口漏發生率
共 17 個研究[16-19, 24-36]比較了食管術后手工吻合和機械吻合吻合口漏的發生率。Meta 分析結果顯示兩組吻合口發生率的差異無統計學意義[RR=1.00,95%CI(0.67,1.48),P=0.181],未檢出異質性(I2=23.7%,P=0.185)。根據圓形吻合器和線形吻合器進行亞組分析,兩組差異無統計學意義;見圖 2。另外吻合的位置、類型、手工吻合層數以及發表年份兩組差異均無統計學意義(P>0.05);見表 4。


2.3.2 吻合口狹窄
共 16 個研究[16-19, 24-26, 28-36]比較了食管術后手工吻合和機械吻合吻合口狹窄的發生率。Meta 分析結果顯示兩組吻合口狹窄發生率的差異有統計學意義[RR=0.74,95%CI(0.48,1.14),P<0.001],異質性被檢出(I2=67.9%,P<0.001);見圖 3。根據圓形吻合器和線形吻合器進行亞組分析,線形吻合器與手工吻合相比差異無統計學意義[RR=3.00,95%CI(1.82,4.96),P=0.612],未檢出異質性(I2=15.9%);圓形吻合器與手工吻合差異無統計學意義[RR=0.57,95%CI(0.43,0.75),P=0.280],未檢出異質性(I2=0%);見圖 3。另外吻合的位置、類型、手工吻合層數以及發表年份兩組差異均無統計學意義(P>0.05);見表 5。


2.3.3 30 d 死亡率
共 15 個研究[16-19, 24-25, 27-34, 36]比較了食管術后手工吻合和機械吻合的 30 d 死亡率。Meta 分析結果顯示兩組 30 d 死亡率差異無統計學意義[RR=0.95,95%CI(0.61,1.49),P=0.631],未檢出異質性(I2=0%,P=0.631);見圖 4。

2.4 發表偏倚和敏感性分析
通過對納入研究>10 的結局指標結果進行 Egger’s 檢驗未發現明顯發表偏倚(Egger’s test: P=0.652,P=0.185,P=0.557)。對主要結局指標吻合口漏發生率進行敏感性分析:分別排除低質量的研究[17, 29, 34]后結果無明顯改變;使用固定效應模型后結果無明顯改變,說明該研究結果比較穩定;見表 6。

3 討論
該 Meta 分析有三個比較重要的發現:(1)線形或圓形吻合器可能會增加食管癌術后吻合口狹窄發生的風險;(2)手工吻合和機械吻合在食管癌食管吻合口漏發生率沒有明顯差異;(3)手工吻合和機械吻合兩組的 30 d 死亡率沒有明顯差異。
吻合口漏是食管癌術后比較嚴重的并發癥之一,也是食管癌術后最常見的致死原因。該 Meta 分析結果顯示手工吻合與機械吻合相比吻合口漏發生率無明顯差異。一些已發表的 Meta 分析[37-38]也報道了相同的結果。但是 Honda 等[38]研究中只納入了圓形吻合器,忽略了線形吻合器,這樣就減低了結果的真實性。有的研究[37]沒有將圓形吻合器和線形吻合器分亞組分析,這樣就增加了異質性而不能得到真實的結果。該 Meta 分析納入了大量已發表的有關食管術后手工吻合和機械吻合的 RCT,增大了樣本量;另外我們根據吻合器的類型(圓形,線形),吻合位置(頸部,胸部),吻合類型(end-to-side,end-to-end,side-to-side),手工吻合的層數(單層,雙層)和發表的年份(2003 年以前,2003~2017 年)分別進行了亞組分析。亞組分析的結果顯示兩組吻合口漏的發生率沒有明顯的差異。吻合口漏的發生是一個多因素相互作用的結果。對于患者來說,食管癌的分期就是一個無法控制的因素;對于術者來說,每個醫院,每個醫生的手術實踐水平都是不同的,是一個無法控制的因素。我們只能盡最大努力控制每個影響結果的因素,而不能將它們消除,這也可能就是造成兩組結果無差別的原因之一。
根據我們 Meta 結果分析,與手工吻合相比,無論是圓形或線形吻合器都有可能增加術后吻合口狹窄的風險,其中線形吻合器術后吻合口狹窄發生的風險為 0.68%(18/264),而圓形吻合器術后吻合口狹窄的風險為 15.7%(151/956),線形吻合器與圓形吻合器相比吻合口狹窄的發生率低 15%。最近有兩篇 Meta 分析[20-21]也報道了相同的結果。但是這些 Meta 分析納入的研究不全是 RCT,這樣就增加了異質性,減低了結果的真實性。線形吻合器與圓形吻合器相比,減低吻合口狹窄的原因可能是:(1)線形吻合器的吻合口在食管胃的側壁,且為縱行,進食時隨著食管骨骼肌的收縮推動食物入胃內,而平時為關閉狀態;(2)線形吻合器將吻合口沿食管后壁和胃底前壁延伸,形成一個倒“v”形的擴大吻合口,降低了吻合口狹窄發生的幾率。圓形吻合器增加吻合口狹窄的原因可能是:圓形吻合器切割胃壁和食管壁時會造成食管和胃黏膜的分離,這樣就很容易形成疤痕,從而增加吻合口狹窄的風險。
該 Meta 分析也存在一些局限性:(1)由于納入的部分研究的樣本量比較少,這就可能會減低結果的真實性;(2)根據證據質量評估的結果顯示部分研究的證據質量較低。這些局限影響了研究結果在臨床應用中的推薦強度。所以還需要大量的高質量的研究來證實該研究結果。
食管癌是胸外科最常見的惡性腫瘤。據統計,食管癌居因癌癥死亡的第四位[1-3];《2012 年中國腫瘤登記年報》數據統計,我國食管癌的發病率大約為 22.14/10 萬,每年約有 25 萬新增病例,死亡率為 16.77/10 萬[1-2, 4-5]。食管切除術依然是食管癌最主要的治療方法。近年來由于手術設備和圍手術期管理的改善和提高,食管癌患者術后死亡率有所降低。然而,與其他胃腸腫瘤手術相比,根治性食管切除術后的死亡率依然較高(3.4%~8.3%),其中吻合口漏是導致死亡的主要原因之一[4];術后吻合口狹窄的發生也嚴重影響著患者術后的生活質量。食管胃吻合技術的選擇是胸外科醫生比較關注的問題。目前,最常使用的吻合技術有手工吻合和機械吻合。機械吻合最先由 Collard 等[5]報道,Orringer 等[6]又對其進行了改進。有研究[7-10]認為,機械吻合可以很好地減少食管癌術后吻合漏和吻合口狹窄的發生,他們認為機械吻合是一種安全有效的吻合技術。最近一些研究[11-15]還報道線形吻合器可以降低術后吻合口并發癥的發生率。
然而,另外一些研究[16-19]報道,機械吻合與手工吻合相比,吻合口狹窄的發生率有所增加。最近發表的兩篇 Meta 分析[20-21]也證實機械吻合可能會增加食管癌術后吻合口狹窄的發生率。但是這兩篇 Meta 只納入了 2010 年以前的研究,另外它們沒有將圓形吻合器和線形吻合器分亞組分析,這就增加了異質性,降低了結果的真實性。本研究納入了大量最近發表的文獻,并且根據吻合器的類型(圓形,線形),吻合的位置(頸部,胸部),吻合的方法(end-to-side,end-to-end,side-to-side),手工吻合的層數(單層,雙層)和表發的年份(2003 年以前,2003~2017 年)進行了亞組分析。目的就是通過 Meta 分析的方法比較手工吻合和機械吻合的安全性,為臨床應用提供指導。
1 資料與方法
1.1 研究選擇
根據 PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)的聲明[22],嚴格按照隨機對照試驗(RCT)的系統評價和 Meta 的報告標準并提前設計好所有的研究目標、納入和排除標準、主要和次要結局以及合成計算方法都預先確定,以確保 Meta 分析的最高質量。
1.2 納入和排除標準
納入標準:(1)有關食管癌術后手工吻合和機械吻合的所有 RCT,國家不限;(2)患者的年齡、性別、種族不限;(3)手術方式、方法和吻合的位置不限;(4)食管癌的病理類型和臨床分期不限;(5)晚期的食管癌減瘤術的患者也納入。排除標準:(1)非 RCT,如隊列研究、病例對照研究、系統評價、Meta 分析和給作者的信件;(2)因食管良性病變而行食管切除術的患者,如食管賁門遲緩癥的患者;(3)基線不相同的研究。
1.3 檢索策略
通過計算機檢索和手工檢索的方式檢索文獻。計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library 數據庫。檢索策略采用主題詞(esophageal neoplasms、anastomosis,surgical)和自由詞(esophageal cancer、manual and mechanical suture)相結合。檢索時間為建庫至 2018 年 1 月。人工查找發表的 Meta 分析和系統評價的參考文獻和有關機械吻合和手工吻合的文獻。
1.4 干預措施和結局指標
食管切除術中手工吻合作為對照組,機械吻合作為試驗組。吻合口漏和吻合口狹窄做為我們研究的主要結局指標,30 d 死亡率作為次要結局指標。
1.5 文獻篩查、數據提取、質量評價方法
由兩位作者(朱曉磊和龐瑤)獨立收集資料和數據并交叉檢驗。收集的資料包括研究的特征(納入研究的作者、發表年份、吻合方式、樣本例數以及輔助治療)和患者的特征(患者的性別、年齡)。兩位作者用統一的表格獨立提取,如有不同意見則相互討論,若意見還不統一,由第三方介入并確定最終結果。風險評估:根據 RCT 的 Cochrane Handbook,version 5.1.0[23]由兩位作者獨立地進行評估。評估項目包括隨機序列的產生、分配隱藏、對受試者、試驗人員實施盲法、對結局評估實施盲法、結果數據不完整的評估、選擇性報告結果和偏倚的其他來源七個方面來評估偏倚。偏倚的其他來源我們主要定義為基線不平衡的研究。
1.6 統計學分析
采用 Cochrane 系統評價軟件 RevMan5.3 進行 Meta 分析,Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。連續性變量采用均數差(MD)為效應指標,二分類資料采用相對危險度(relative risk,RR)為效應指標,各效應量均給出其點估計值和 95% 置信區間(confidence interval,CI)。使用卡方檢驗分析各研究結果間存在的統計學異質性(檢驗水準為 α=0.1),再結合 I2 的大小異質性進行定量性檢測,若 I2<50% 則認為異質性可以接受;若 I2>50% 則認為異質性較大,效應模型采用隨機效應模型。我們使用 R 軟件的 Meta 包進行 Egger’s 檢驗來判斷有無發表偏倚。敏感性分析采用排除低質量研究、改變效應指標和效應模型的方法進行檢驗。若結果改變明顯,說明敏感性高,結果不穩定;若結果改變不明顯,說明敏感性低,結果比較穩定。
2 結果
2.1 研究的選擇
我們通過數據庫檢索、參考文獻檢索以及手工檢索獲得 992 篇相關文獻。剔除重復文獻后獲得 746 篇相關文獻。通過閱讀題目和摘要剔除 715 篇文獻,最后下載 31 篇相關文獻的全文。最后篩查出 17 篇[16-19, 24-36]符合定量合成(Meta 分析)的文獻;見圖 1。

2.2 研究特征和風險評估
共納入 17 篇 RCT,包括 2 159 例患者,其中手工吻合組 1 230 例,機械吻合組 1 289 例。患者平均年齡為 61.5(50.9~73.7)歲,包含了 9 個國家和地區。納入研究的基本特征見表 1。表 2 顯示了所有研究手術和設備使用的細節。風險評估結果:納入的 17 篇研究中,有 2 個研究因隨機序列的產生錯誤定為高風險[13, 27],1 個研究隨機方法未描述[26],6 個研究采用密封信封法實施分配隱藏[15-16, 24, 26, 29-30];只有 1 個研究實施了雙盲[29],其余的研究只對患者實施盲法,而手術者的盲法文章中未描述;見表 3。



2.3 Meta 分析的結果
2.3.1 吻合口漏發生率
共 17 個研究[16-19, 24-36]比較了食管術后手工吻合和機械吻合吻合口漏的發生率。Meta 分析結果顯示兩組吻合口發生率的差異無統計學意義[RR=1.00,95%CI(0.67,1.48),P=0.181],未檢出異質性(I2=23.7%,P=0.185)。根據圓形吻合器和線形吻合器進行亞組分析,兩組差異無統計學意義;見圖 2。另外吻合的位置、類型、手工吻合層數以及發表年份兩組差異均無統計學意義(P>0.05);見表 4。


2.3.2 吻合口狹窄
共 16 個研究[16-19, 24-26, 28-36]比較了食管術后手工吻合和機械吻合吻合口狹窄的發生率。Meta 分析結果顯示兩組吻合口狹窄發生率的差異有統計學意義[RR=0.74,95%CI(0.48,1.14),P<0.001],異質性被檢出(I2=67.9%,P<0.001);見圖 3。根據圓形吻合器和線形吻合器進行亞組分析,線形吻合器與手工吻合相比差異無統計學意義[RR=3.00,95%CI(1.82,4.96),P=0.612],未檢出異質性(I2=15.9%);圓形吻合器與手工吻合差異無統計學意義[RR=0.57,95%CI(0.43,0.75),P=0.280],未檢出異質性(I2=0%);見圖 3。另外吻合的位置、類型、手工吻合層數以及發表年份兩組差異均無統計學意義(P>0.05);見表 5。


2.3.3 30 d 死亡率
共 15 個研究[16-19, 24-25, 27-34, 36]比較了食管術后手工吻合和機械吻合的 30 d 死亡率。Meta 分析結果顯示兩組 30 d 死亡率差異無統計學意義[RR=0.95,95%CI(0.61,1.49),P=0.631],未檢出異質性(I2=0%,P=0.631);見圖 4。

2.4 發表偏倚和敏感性分析
通過對納入研究>10 的結局指標結果進行 Egger’s 檢驗未發現明顯發表偏倚(Egger’s test: P=0.652,P=0.185,P=0.557)。對主要結局指標吻合口漏發生率進行敏感性分析:分別排除低質量的研究[17, 29, 34]后結果無明顯改變;使用固定效應模型后結果無明顯改變,說明該研究結果比較穩定;見表 6。

3 討論
該 Meta 分析有三個比較重要的發現:(1)線形或圓形吻合器可能會增加食管癌術后吻合口狹窄發生的風險;(2)手工吻合和機械吻合在食管癌食管吻合口漏發生率沒有明顯差異;(3)手工吻合和機械吻合兩組的 30 d 死亡率沒有明顯差異。
吻合口漏是食管癌術后比較嚴重的并發癥之一,也是食管癌術后最常見的致死原因。該 Meta 分析結果顯示手工吻合與機械吻合相比吻合口漏發生率無明顯差異。一些已發表的 Meta 分析[37-38]也報道了相同的結果。但是 Honda 等[38]研究中只納入了圓形吻合器,忽略了線形吻合器,這樣就減低了結果的真實性。有的研究[37]沒有將圓形吻合器和線形吻合器分亞組分析,這樣就增加了異質性而不能得到真實的結果。該 Meta 分析納入了大量已發表的有關食管術后手工吻合和機械吻合的 RCT,增大了樣本量;另外我們根據吻合器的類型(圓形,線形),吻合位置(頸部,胸部),吻合類型(end-to-side,end-to-end,side-to-side),手工吻合的層數(單層,雙層)和發表的年份(2003 年以前,2003~2017 年)分別進行了亞組分析。亞組分析的結果顯示兩組吻合口漏的發生率沒有明顯的差異。吻合口漏的發生是一個多因素相互作用的結果。對于患者來說,食管癌的分期就是一個無法控制的因素;對于術者來說,每個醫院,每個醫生的手術實踐水平都是不同的,是一個無法控制的因素。我們只能盡最大努力控制每個影響結果的因素,而不能將它們消除,這也可能就是造成兩組結果無差別的原因之一。
根據我們 Meta 結果分析,與手工吻合相比,無論是圓形或線形吻合器都有可能增加術后吻合口狹窄的風險,其中線形吻合器術后吻合口狹窄發生的風險為 0.68%(18/264),而圓形吻合器術后吻合口狹窄的風險為 15.7%(151/956),線形吻合器與圓形吻合器相比吻合口狹窄的發生率低 15%。最近有兩篇 Meta 分析[20-21]也報道了相同的結果。但是這些 Meta 分析納入的研究不全是 RCT,這樣就增加了異質性,減低了結果的真實性。線形吻合器與圓形吻合器相比,減低吻合口狹窄的原因可能是:(1)線形吻合器的吻合口在食管胃的側壁,且為縱行,進食時隨著食管骨骼肌的收縮推動食物入胃內,而平時為關閉狀態;(2)線形吻合器將吻合口沿食管后壁和胃底前壁延伸,形成一個倒“v”形的擴大吻合口,降低了吻合口狹窄發生的幾率。圓形吻合器增加吻合口狹窄的原因可能是:圓形吻合器切割胃壁和食管壁時會造成食管和胃黏膜的分離,這樣就很容易形成疤痕,從而增加吻合口狹窄的風險。
該 Meta 分析也存在一些局限性:(1)由于納入的部分研究的樣本量比較少,這就可能會減低結果的真實性;(2)根據證據質量評估的結果顯示部分研究的證據質量較低。這些局限影響了研究結果在臨床應用中的推薦強度。所以還需要大量的高質量的研究來證實該研究結果。