引用本文： 張榮媛, 王旭, 李守軍, 閆軍, 楊菊先. 不同月齡先天性心臟病嬰兒術后急性呼吸窘迫綜合征應用肺表面活性物質治療的臨床研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(11): 977-980. doi: 10.7507/1007-4848.201801050 復制
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是低齡危重先天性心臟病（先心病）患兒術后常見并發癥及死亡原因，研究小兒心臟手術后 ARDS 的藥物治療是目前臨床上的實際需要[1-2]。國外研究報道外源性肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）已經用來治療小兒先心病術后 ARDS，且療效確切[3]。但是其在不同月齡患兒中的應用效果、對呼吸系統指標的影響研究卻相對不足。本研究探討外源性 PS 分別對<3 個月及 3 個月至 1 歲患兒的治療效果及恢復差異。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2012 年 1 月至 2017 年 6 月阜外醫院小兒中心收治的使用 PS 治療的 ARDS 患兒。按照先心病手術風險矯正評分（RACHS-1）選擇復雜先心病術后患兒，用前簽署知情同意書（倫理審查報告批準文號 2015-682）。入選標準：選擇年齡≤1 歲，RACHS-1 分級 2～4 級先心病術后急性發生的氧合指數（PaO2/FiO2，P/F）≤150 患兒入組（2011 年新柏林標準符合中重度 ARDS 者）；同時無左心衰竭臨床表現。排除標準：殘余畸形，姑息術，體外循環（CPB）灌注肺，合并氣道狹窄。患兒分為兩組，0～3 個月（含 3 個月）為小嬰兒組，男 8 例、女 4 例，共 12 例；4～12 個月為嬰兒組，男 20 例、女 11 例，共 31 例。應用小嬰兒組患兒手術 RACHS-1 分級具體為：大動脈調轉手術 6 例；主動脈弓縮窄糾治術 2 例；完全性肺靜脈異位引流糾治術 4 例。小嬰兒組患兒手術 RACHS-1 分級具體為：完全性肺靜脈異位引流糾治術 1 例，室間隔缺損糾治術 8 例，法洛四聯癥根治術 5 例，主肺動脈窗修補術 2 例，完全性或過渡性房室通道糾治術 4 例，右室到肺動脈管道術 4 例，主動脈縮窄合并室間隔缺損糾治術 3 例，冠狀動脈起源異常糾治術 2 例，大動脈調轉手術 2 例。全部患兒術前經心血管造影或心臟超聲診斷。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
PS 制劑選取牛肺表面活性物質（北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司生產），給藥劑量：治療組 20 mg/kg。在確診 ARDS 且家屬簽署知情同意書后，經氣管插管，治療組經氣管插管用無菌細硅膠管分 3 種體位（仰臥、左側和右側位）均勻注入肺內，每種體位注入后純氧加壓通氣 1 min；給藥后 6 h 內不予氣道吸引。對照組不應用 PS 僅應用常規治療手段。
常規治療手段包括原發病治療（失控的炎癥反應），常頻/高頻呼吸機應用：肺保護性通氣、肺復張、俯臥位通氣，鎮靜與肌松，嚴格的液體管理，藥物治療，NO 吸入治療等；必要時行體外膜肺氧合（ECMO）。
1.2.2 療效指標
呼吸功能的評價：用藥后 24 h 監測 PaO2、PaCO2、呼吸機給氧濃度 FiO2 的變化，并計算 P/F 值及肺泡動脈氧壓比（a/A），并與對照組比較。臨床綜合指標：評價兩組患兒術后 30 d 內病死率，治療期間并發癥（腹透、高頻呼吸機、氣胸、肺出血、滲漏綜合征，二次氣管插管）發生率，ICU 治療時間。副作用指標：給藥過程中一過性氣道阻塞、一過性紫紺、嗆咳、呼吸暫停、過敏反應及其它不良反應。
1.3 統計學分析
采用 SPSS17.0 統計學軟件進行統計學處理。對計量資料行正態性檢驗，服從正態分布的資料，采用均數±標準差（
±s）表示；計數資料組間比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 術后一般情況
兩組患兒共 43 例，其中小嬰兒組患兒 12 例，對照組患兒 31 例，兩組患兒在年齡、體重方面差異有統計學意義（表 1），小嬰兒組體重更低，兩組患兒在體外循環時間、主動脈阻斷時間方面差異無統計學意義（表 1）。小嬰兒組患兒術后 ICU 治療平均時間為（12.11±3.47）d；而嬰兒組為（12.27±3.92）d，兩組差異無統計學意義。小嬰兒組患兒術后呼吸機輔助時間為（197.40±50.33）d；而嬰兒組為（200.85±62.84）d，兩組差異無統計學意義。全部患兒中有 1 例死亡，小嬰兒組 1 例死因多臟器衰竭，嬰兒組沒有死亡。兩組患兒共發生 9 例并發癥，小嬰兒在 3 例并發癥分別為利尿效果不佳安裝腹透 1 例，二次氣管插管 1 例，嚴重滲漏綜合征 1 例，嬰兒組患兒發生 6 例并發癥，分別 2 例為利尿效果不佳安裝腹透，應用高頻呼吸機 2 例，二次氣管插管 1 例，ECMO 輔助 1 例；在術后并發癥發生率方面比較，兩組差異有統計學意義，小嬰兒組并發癥發生率更低（表 1）。兩組患兒均為應用呼吸機期間給 PS 治療，沒有發生給藥過程中一過性氣道阻塞；沒有發生一過性紫紺、嗆咳、呼吸暫停、過敏反應及其它不良反應。
表1
兩組患兒一般資料比較［
/例（%）］
2.2 呼吸功能比較
a/A、氧合指數（OI）為臨床評價肺氧合功能的主要指標，有較高敏感性，前者主要反映肺換氣功能，后者主要反映氧氣經肺進入動脈血肺氧合障礙程度。兩組患兒在用藥前 PaO2、FiO2、OI 及 a/A 差異無統計學意義（P>0.05）。用藥治療 24 h 后，兩組患兒與用藥前比較，PaO2、P/F 及 a/A 均顯著升高；FiO2 均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；用藥 24 h 后，小嬰兒組 PaO2、P/F 及 a/A 顯著高于嬰兒組；小嬰兒組 FiO2 及 a/A 顯著低于對照組（表 2）。
表2
兩組患兒呼吸功能比較（
）
3 討論
先心病患兒術前可能存在長期肺部炎癥，肺血管發育不良，紫紺等，故患兒術后呼吸系統中急性肺損傷和 ARDS 的發生比較常見[4]，可在體外循環術后、長期呼吸機輔助、病毒或細菌侵襲后誘發。嬰兒在先心病術后一旦發生 ARDS，其呼吸系統指標處于極差的狀態，尤其是肺順應性處于相對較低的狀態，再者，氧供受之影響，表現較差的情況，PaO2 及 PaCO2 等血氣分析指標處于急需改善的狀態[5]。
本研究中兩組患兒均為先心病術后診斷中重度 ARDS 者，用藥前均值血氣 PaO2 偏低、呼吸機 FiO2 偏高，表現為低氧血癥。低氧血癥為嬰幼兒 ARDS 的主要病理特點，且持續存在，進而向 ARDS 轉變，多臟器功能衰竭、酸中毒、感染嚴重、肺出血及缺氧等均會致死[6]。為此臨床用 PS 治療嬰幼兒 ARDS 的本質為將機體缺乏 PS 誘發的系列生理病理改變阻斷，進而將酸中毒、缺氧及高碳酸血癥等糾正。兩組患兒在治療前，FiO2、PaO2 及 PaCO2 指標對比無明顯差異，而治療后，在機械通氣下采用 PS 治療的兩組患兒的 FiO2 逐漸下降，PaO2、P/F 及 a/A 指標顯著升高，因此，在機械通氣下采用 PS 治療可有效改善患兒的肺氧合功能，降低患兒對機械通氣壓力及氧濃度的需求，提高其肺泡通氣。
ARDS 重要特征及基礎改變是內皮細胞受損導致大量炎性介質釋放，引起炎癥擴大效應，出現 ARDS 肺水腫與肺血管內皮細胞屏障損傷后通透性明顯增高[7-8]。多種因素造成的肺泡表面活性物質繼發性缺乏和活性下降是導致急性肺損傷的重要原因[9]。表面活性蛋白的減少或缺失，體外活性明顯降低干擾 PS 的合成和代謝，導致肺內 PS 含量、組分和功能的改變，包括 PS 總量的減少，表面活性蛋白的減少或缺失，體外活性明顯降低[7]，這也是補充外源性 PS 的理論基礎。
小嬰兒組術前先心病病情較嬰兒組更重，需要更早期行先心病手術，術后發生 ARDS 應用 PS 治療后，雖然呼吸機及 ICU 治療時間兩組沒有顯著差異，但小嬰兒組患兒各項呼吸指標改善均優于嬰兒組患兒。結合國內外文獻，分析原因可能為以下幾項：第一，PS 實際上到達嬰兒與小嬰兒肺泡的治療量可能不同，通過數學模型建造的三維肺氣道樹顯示，在流體力學作用下，藥劑在新生兒和較大年齡患者分布的效率和均勻性完全不同，新生兒肺模型的藥劑分布是高效、均勻的，而較大年齡患者的肺模型不是[10]。第二，PS 通過改善毛細支氣管末端的表面張力，支氣管痙攣及阻塞解除后，小嬰兒在通氣氧合方面有更明顯的獲益。小嬰兒自身支氣管狹窄，毛細支氣管平滑肌少且薄，運動能力較弱，呼吸道自潔能力受限，分泌物粘稠，難以排出導致氣道堵塞[8]。因此小嬰兒 ARDS 表現呼吸困難多為進行性，肺實變進展快，有效代償不足。在這種情況下，一旦小嬰兒呼吸系統痙攣解除，肺泡穩定性提高，則會取得更積極的臨床改善作用。
肺表面活性劑替代療法廣泛成功治療新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）。與 NRDS 患兒不成熟的肺臟缺乏 PS 的病因不同，ARDS 時血漿滲出等造成 PS 破壞損失和活性下降是 PS 替代治療 ARDS 的基礎[11-12]。國內外多項多中心研究結果[13-14]表明 PS 治療兒童及成人 ARDS 有改善通氣氧合的臨床作用。本研究獲得了 PS 治療低齡重癥先心病患兒術后 ARDS 具有較好的臨床療效，且小月齡先心病患兒獲得了更好的氧合通氣改善作用。PS 在與肺損傷有關的呼吸系統疾病特別是 ARDS 治療上表現出具有明顯的干預效果，然而，外源性表面活性劑治療呼吸衰竭和臨床 ARDS 對兒童及成人應用的推廣仍然是一個挑戰。
急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是低齡危重先天性心臟病（先心病）患兒術后常見并發癥及死亡原因，研究小兒心臟手術后 ARDS 的藥物治療是目前臨床上的實際需要[1-2]。國外研究報道外源性肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）已經用來治療小兒先心病術后 ARDS，且療效確切[3]。但是其在不同月齡患兒中的應用效果、對呼吸系統指標的影響研究卻相對不足。本研究探討外源性 PS 分別對<3 個月及 3 個月至 1 歲患兒的治療效果及恢復差異。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選取 2012 年 1 月至 2017 年 6 月阜外醫院小兒中心收治的使用 PS 治療的 ARDS 患兒。按照先心病手術風險矯正評分（RACHS-1）選擇復雜先心病術后患兒，用前簽署知情同意書（倫理審查報告批準文號 2015-682）。入選標準：選擇年齡≤1 歲，RACHS-1 分級 2～4 級先心病術后急性發生的氧合指數（PaO2/FiO2，P/F）≤150 患兒入組（2011 年新柏林標準符合中重度 ARDS 者）；同時無左心衰竭臨床表現。排除標準：殘余畸形，姑息術，體外循環（CPB）灌注肺，合并氣道狹窄。患兒分為兩組，0～3 個月（含 3 個月）為小嬰兒組，男 8 例、女 4 例，共 12 例；4～12 個月為嬰兒組，男 20 例、女 11 例，共 31 例。應用小嬰兒組患兒手術 RACHS-1 分級具體為：大動脈調轉手術 6 例；主動脈弓縮窄糾治術 2 例；完全性肺靜脈異位引流糾治術 4 例。小嬰兒組患兒手術 RACHS-1 分級具體為：完全性肺靜脈異位引流糾治術 1 例，室間隔缺損糾治術 8 例，法洛四聯癥根治術 5 例，主肺動脈窗修補術 2 例，完全性或過渡性房室通道糾治術 4 例，右室到肺動脈管道術 4 例，主動脈縮窄合并室間隔缺損糾治術 3 例，冠狀動脈起源異常糾治術 2 例，大動脈調轉手術 2 例。全部患兒術前經心血管造影或心臟超聲診斷。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
PS 制劑選取牛肺表面活性物質（北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司生產），給藥劑量：治療組 20 mg/kg。在確診 ARDS 且家屬簽署知情同意書后，經氣管插管，治療組經氣管插管用無菌細硅膠管分 3 種體位（仰臥、左側和右側位）均勻注入肺內，每種體位注入后純氧加壓通氣 1 min；給藥后 6 h 內不予氣道吸引。對照組不應用 PS 僅應用常規治療手段。
常規治療手段包括原發病治療（失控的炎癥反應），常頻/高頻呼吸機應用：肺保護性通氣、肺復張、俯臥位通氣，鎮靜與肌松，嚴格的液體管理，藥物治療，NO 吸入治療等；必要時行體外膜肺氧合（ECMO）。
1.2.2 療效指標
呼吸功能的評價：用藥后 24 h 監測 PaO2、PaCO2、呼吸機給氧濃度 FiO2 的變化，并計算 P/F 值及肺泡動脈氧壓比（a/A），并與對照組比較。臨床綜合指標：評價兩組患兒術后 30 d 內病死率，治療期間并發癥（腹透、高頻呼吸機、氣胸、肺出血、滲漏綜合征，二次氣管插管）發生率，ICU 治療時間。副作用指標：給藥過程中一過性氣道阻塞、一過性紫紺、嗆咳、呼吸暫停、過敏反應及其它不良反應。
1.3 統計學分析
采用 SPSS17.0 統計學軟件進行統計學處理。對計量資料行正態性檢驗，服從正態分布的資料，采用均數±標準差（
±s）表示；計數資料組間比較采用卡方檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 術后一般情況
兩組患兒共 43 例，其中小嬰兒組患兒 12 例，對照組患兒 31 例，兩組患兒在年齡、體重方面差異有統計學意義（表 1），小嬰兒組體重更低，兩組患兒在體外循環時間、主動脈阻斷時間方面差異無統計學意義（表 1）。小嬰兒組患兒術后 ICU 治療平均時間為（12.11±3.47）d；而嬰兒組為（12.27±3.92）d，兩組差異無統計學意義。小嬰兒組患兒術后呼吸機輔助時間為（197.40±50.33）d；而嬰兒組為（200.85±62.84）d，兩組差異無統計學意義。全部患兒中有 1 例死亡，小嬰兒組 1 例死因多臟器衰竭，嬰兒組沒有死亡。兩組患兒共發生 9 例并發癥，小嬰兒在 3 例并發癥分別為利尿效果不佳安裝腹透 1 例，二次氣管插管 1 例，嚴重滲漏綜合征 1 例，嬰兒組患兒發生 6 例并發癥，分別 2 例為利尿效果不佳安裝腹透，應用高頻呼吸機 2 例，二次氣管插管 1 例，ECMO 輔助 1 例；在術后并發癥發生率方面比較，兩組差異有統計學意義，小嬰兒組并發癥發生率更低（表 1）。兩組患兒均為應用呼吸機期間給 PS 治療，沒有發生給藥過程中一過性氣道阻塞；沒有發生一過性紫紺、嗆咳、呼吸暫停、過敏反應及其它不良反應。
表1
兩組患兒一般資料比較［
/例（%）］
2.2 呼吸功能比較
a/A、氧合指數（OI）為臨床評價肺氧合功能的主要指標，有較高敏感性，前者主要反映肺換氣功能，后者主要反映氧氣經肺進入動脈血肺氧合障礙程度。兩組患兒在用藥前 PaO2、FiO2、OI 及 a/A 差異無統計學意義（P>0.05）。用藥治療 24 h 后，兩組患兒與用藥前比較，PaO2、P/F 及 a/A 均顯著升高；FiO2 均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05）；用藥 24 h 后，小嬰兒組 PaO2、P/F 及 a/A 顯著高于嬰兒組；小嬰兒組 FiO2 及 a/A 顯著低于對照組（表 2）。
表2
兩組患兒呼吸功能比較（
）
3 討論
先心病患兒術前可能存在長期肺部炎癥，肺血管發育不良，紫紺等，故患兒術后呼吸系統中急性肺損傷和 ARDS 的發生比較常見[4]，可在體外循環術后、長期呼吸機輔助、病毒或細菌侵襲后誘發。嬰兒在先心病術后一旦發生 ARDS，其呼吸系統指標處于極差的狀態，尤其是肺順應性處于相對較低的狀態，再者，氧供受之影響，表現較差的情況，PaO2 及 PaCO2 等血氣分析指標處于急需改善的狀態[5]。
本研究中兩組患兒均為先心病術后診斷中重度 ARDS 者，用藥前均值血氣 PaO2 偏低、呼吸機 FiO2 偏高，表現為低氧血癥。低氧血癥為嬰幼兒 ARDS 的主要病理特點，且持續存在，進而向 ARDS 轉變，多臟器功能衰竭、酸中毒、感染嚴重、肺出血及缺氧等均會致死[6]。為此臨床用 PS 治療嬰幼兒 ARDS 的本質為將機體缺乏 PS 誘發的系列生理病理改變阻斷，進而將酸中毒、缺氧及高碳酸血癥等糾正。兩組患兒在治療前，FiO2、PaO2 及 PaCO2 指標對比無明顯差異，而治療后，在機械通氣下采用 PS 治療的兩組患兒的 FiO2 逐漸下降，PaO2、P/F 及 a/A 指標顯著升高，因此，在機械通氣下采用 PS 治療可有效改善患兒的肺氧合功能，降低患兒對機械通氣壓力及氧濃度的需求，提高其肺泡通氣。
ARDS 重要特征及基礎改變是內皮細胞受損導致大量炎性介質釋放，引起炎癥擴大效應，出現 ARDS 肺水腫與肺血管內皮細胞屏障損傷后通透性明顯增高[7-8]。多種因素造成的肺泡表面活性物質繼發性缺乏和活性下降是導致急性肺損傷的重要原因[9]。表面活性蛋白的減少或缺失，體外活性明顯降低干擾 PS 的合成和代謝，導致肺內 PS 含量、組分和功能的改變，包括 PS 總量的減少，表面活性蛋白的減少或缺失，體外活性明顯降低[7]，這也是補充外源性 PS 的理論基礎。
小嬰兒組術前先心病病情較嬰兒組更重，需要更早期行先心病手術，術后發生 ARDS 應用 PS 治療后，雖然呼吸機及 ICU 治療時間兩組沒有顯著差異，但小嬰兒組患兒各項呼吸指標改善均優于嬰兒組患兒。結合國內外文獻，分析原因可能為以下幾項：第一，PS 實際上到達嬰兒與小嬰兒肺泡的治療量可能不同，通過數學模型建造的三維肺氣道樹顯示，在流體力學作用下，藥劑在新生兒和較大年齡患者分布的效率和均勻性完全不同，新生兒肺模型的藥劑分布是高效、均勻的，而較大年齡患者的肺模型不是[10]。第二，PS 通過改善毛細支氣管末端的表面張力，支氣管痙攣及阻塞解除后，小嬰兒在通氣氧合方面有更明顯的獲益。小嬰兒自身支氣管狹窄，毛細支氣管平滑肌少且薄，運動能力較弱，呼吸道自潔能力受限，分泌物粘稠，難以排出導致氣道堵塞[8]。因此小嬰兒 ARDS 表現呼吸困難多為進行性，肺實變進展快，有效代償不足。在這種情況下，一旦小嬰兒呼吸系統痙攣解除，肺泡穩定性提高，則會取得更積極的臨床改善作用。
肺表面活性劑替代療法廣泛成功治療新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）。與 NRDS 患兒不成熟的肺臟缺乏 PS 的病因不同，ARDS 時血漿滲出等造成 PS 破壞損失和活性下降是 PS 替代治療 ARDS 的基礎[11-12]。國內外多項多中心研究結果[13-14]表明 PS 治療兒童及成人 ARDS 有改善通氣氧合的臨床作用。本研究獲得了 PS 治療低齡重癥先心病患兒術后 ARDS 具有較好的臨床療效，且小月齡先心病患兒獲得了更好的氧合通氣改善作用。PS 在與肺損傷有關的呼吸系統疾病特別是 ARDS 治療上表現出具有明顯的干預效果，然而，外源性表面活性劑治療呼吸衰竭和臨床 ARDS 對兒童及成人應用的推廣仍然是一個挑戰。
