成纖維細胞生長因子 21（fibroblast growth factor 21， FGF21）是一種多效應的內分泌因子，主要在肝臟和脂肪組織中分泌，具有降脂、抗炎、抗氧化和抗動脈粥樣硬化作用。近年來發現，FGF21 在心血管疾病中能夠誘導保護作用，心血管疾病患者血漿中 FGF21 水平升高，可作為亞臨床動脈粥樣硬化的生物標志物，可作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療靶點。故本文將對 FGF21 抗動脈粥樣硬化作用的最新進展進行綜述。
引用本文： 謝勇, 李東澤, 李芳卉, 逯光文, 曹鈺. 成纖維細胞生長因子 21 抗動脈粥樣硬化的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(5): 434-439. doi: 10.7507/1007-4848.201801013 復制
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）雖然在診斷和治療已取得巨大進展，仍然是一個全球性的健康問題[1]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS ）是心血管疾病的病理基礎，也是代謝綜合征導致的靶器官損害之一，但通常在心血管事件（如心肌梗死或卒中）發生后才被發現，這使得重要器官長期隱匿性地受到損傷。因此，先于臨床癥狀的早期發現病理生理變化對于預防動脈粥樣硬化的心血管疾病具有重要價值，故尋找亞臨床動脈粥樣硬化生物標志物，研發降低心血管危險因素的藥物是目前研究的熱點。
成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGFs）家族成員在調節發育和代謝方面具有多種功能[2]。成纖維細胞生長因子 21（fibroblast growth factor 21，FGF21）作為新發現的 FGFs 超家族成員，是一種多效應的內分泌因子，可調節機體的糖脂代謝，尤其在 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）中發揮重要作用[3]。近年研究發現，FGF21 也具有抗動脈粥樣硬化作用，可作為亞臨床動脈粥樣硬化的生物標志物，并且在動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療中具有潛在作用。本文將對 FGF21 的表達和分泌的調節因素，抗動脈粥樣硬化作用，亞臨床動脈粥樣硬化生物標記物作用及其臨床應用潛能進行綜述。
1 FGF21 概述
FGF21 基因最初由日本學者從小鼠胚胎組織中分離克隆得到。人源 FGF21 基因位于第 19 號染色體，與小鼠 FGF21 基因有 75% 的同源性，主要由肝臟、脂肪細胞、胰腺和肌肉組織分泌[2]。FGF21 在輔因子 β-Klotho 蛋白的協助下與細胞表面成纖維細胞生長因子受體 ( fibroblast growth factor recetor，FGFR) 結合，形成 FGF21-β-Klotho-FGFR 復合體，發揮生物學活性。
FGF21 主要由肝臟分泌，在肝臟受過氧化物酶體增殖物激活受體 α（peroxisome proliferators activated receptor α， PPARα）調節[4]。PPARα 的選擇性激動劑 GW7647 可增加小鼠和人類肝細胞中 FGF21 的表達。有實驗表明，經三碘甲腺原氨酸（T3）治療的小鼠其 FGF21 的表達呈劑量依賴性增加[5]，而對于 PPARα 基因敲除小鼠，FGF21 的表達無明顯變化，提示 T3 的作用通過 PPARα 依賴機制介導。另一實驗證明 PPARα 依賴性 FGF21 的表達在生酮飲食的代謝反應中起關鍵作用[6]。小鼠在禁食 12 h 和生酮飲食中，FGF21 肝臟表達和血漿中的水平升高，這種升高作用在重新進食后很快被抑制。在鼠脂肪細胞和人脂肪細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferators activated receptor γ, PPARγ）誘導 FGF21 的表達和分泌。FGF21 也可通過 PPAR 獨立機制調節[7-8]。FGF21 啟動子含有一個功能性維甲酸相關孤核受體反應元件（retinoic acid receptor-related orphan receptor response element ，RORE）[7]。維甲酸相關孤核受體 α（retinoic acid receptor-related orphan receptor-α ，RORα ）是一種生理節律調節物，可以誘導 FGF21 的表達，在其基礎表達中起調控作用。生物信息學分析表明，糖尿病中 miR-577 顯著升高，直接作用于 FGF21[9]。miR-577 轉染 INS-1 胰島細胞瘤顯示 FGF21 表達明顯降低，而用抗 miR-577 進行治療后 FGF21 表達上調。這些研究結果表明，miR-577 抑制 FGF21 的表達和分泌。另有幾個因素與 FGF21 調節相關。碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）在高血糖條件下上調 FGF21 的表達。芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）基因敲除小鼠顯示 FGF21 的表達水平增加[10]。暴露在 AHR 受體激動劑 2，3，7，8-四氯二苯并二惡英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）中的小鼠，其肝細胞中 FGF21 的表達水平降低[10]。將 TCDD 作用于人類肝細胞，FGF21 表達也有所下調，表明 AHR 降低 FGF21 表達水平的效應并非小鼠特異性。這項研究表明，AHR 通過抑制 ChREBP 和 PPARα 降低 FGF21 的表達，是調節內源性 FGF21 水平的另一潛在靶點。
2 FGF21 的抗動脈粥樣硬化特性
2.1 FGF21 改善血脂和預防體內動脈粥樣硬化的作用
最近研究表明，FGF21 具有抗動脈粥樣硬化的作用。Lin 等[11]報道了載脂蛋白 E/FGF21 雙基因敲除小鼠（ApoE/FGF21 double knockout，DKO）與載脂蛋白 E 單基因敲除小鼠（ApoE knockout，KO）相比，動脈粥樣硬化斑塊面積顯著增加和小鼠死亡率上升。DKO 組應用重組 FGF21 治療比應用重組脂聯素治療更顯著地減少動脈粥樣硬化斑塊形成。
FGF21 促進脂聯素表達抑制平滑肌細胞的增殖遷移并且減少巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的攝取。循環 FGF21 活化 FGFR1/βklotho 受體復合物，激活 PPARγ，上調脂聯素轉錄表達，增加 FGF21 在脂肪組織中的分泌[12]。這種正反饋循環使脂聯素表達呈指數增加[13]。脂聯素可作為 FGF21 抗動脈粥樣硬化作用的下游介質。然而，FGFR1/β klotho 受體復合物激活 PPARγ 的信號通路需進一步研究。FGF21 也可以通過脂聯素獨立方式調節血脂。由 FGFR2-β klotho 受體復合物介導抑制膽固醇調節元件結合蛋白 2 (sterol regulatory element-binding protein-2，SREBP2)，降低 KO 組小鼠血漿總膽固醇水平[11]。高脂飲食大鼠經 FGF21 治療后，血脂有顯著改善（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇降低，高密度脂蛋白膽固醇增高）[14]。因此，FGF21 可以通過脂聯素依賴和獨立機制預防動脈粥樣硬化，減輕心血管危險因素。
2.2 FGF21 預防氧化應激
氧化應激內皮損傷被認為是動脈粥樣硬化發病過程中的重要機制。最近研究表明，FGF21 有抗氧化應激的作用。實驗表明，FGF21 可降低過氧化氫對人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的細胞毒性和細胞凋亡作用[14]。其機制為 FGF21 抑制半胱天冬酶 3，阻止 p38 激活及凋亡活性介導[14]。另一實驗表明，FGF21 顯著降低經酒精處理后 HepG2 細胞的活性氧水平[15]。在大鼠實驗中，FGF21 通過降低循環超氧化物歧化酶，谷胱甘肽，丙二醛水平逆轉高脂飲食誘導的氧化應激[14]。
2.3 FGF21 在體內外的抗炎作用
研究報道，FGF21 具有抗炎特性[15-18]。在人工培養的由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活的大鼠巨噬細胞中，FGF21 增加了核轉錄因子 E2 相關因子（nuclear transcription factor E2-related factor，ERF2）的抗氧化活性，通過降解 I-kb 和抑制 p65 核移位阻止 LPS 誘導的轉錄因子 NF-κB 的激活[18]。FGF21 增加了具有酒精性脂肪肝和經酒精處理 HepG2 細胞的小鼠 AMP 依賴蛋白激酶[adenosine 5‘-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK]和去乙酰化酶 1（sirtuin type 1，Sirt1）的表達活性[15]。谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）可誘導嚙齒類動物產生肥胖、慢性炎癥、2 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎[19]。實驗將 MSG 作用于大鼠，表現出全身炎癥反應，白細胞計數和 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平增加[17]。用 FGF21 進行治療后，白細胞計數和 CRP 水平降低至正常對照組水平，脂肪組織中組織壞死因子-α（tissue necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6 也有所減少。Lin 等[11]的 DKO 和 KO 小鼠模型中，DKO 小鼠主動脈中有更多的炎癥標志物表達，且細胞間粘附分子-1、血管細胞粘附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1 和 TNF-α 的循環水平也有所增加。這表明 FGF21 的缺乏可引起局部和全身的炎癥反應，加速動脈粥樣硬化的發展。
雖然有足夠的證據表明 FGF21 可減少動脈粥樣硬化的危險因素且抑制某些參與動脈粥樣硬化發病的關鍵機制[11-12，14-15，18，20]，關于 FGF21 對內皮細胞直接作用的報道卻很少，而內皮細胞在動脈粥樣硬化的發展中起著關鍵作用[21]。據文獻報道，FGF21 通過對抗氧化應激作用于內皮細胞[14，20]，但沒有證據表明 FGF21 抑制血管內皮炎癥反應。循環炎癥介質在 FGF21 治療后下調，停止 FGF21 治療后又反彈，其發生機制尚未知[11，15-16，18，20]。
3 FGF21 作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標志物
循環 FGF21 水平在心血管代謝疾病如肥胖、血脂異常和 2 型糖尿病患者體內多有升高[2, 22]，被認為是心血管代謝疾病早期診斷的潛在生物標志物[2]。越來越多的證據表明 FGF21 可以用來作為亞臨床動脈粥樣硬化生物標志物。表 1 總結了 FGF21 作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標志物的主要研究結果。
Xiao 等[23]檢測 212 例新診斷 2 型糖尿病患者的股動脈、髂動脈內膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT），結果顯示血清 FGF21 水平與髂動脈內膜厚度呈正相關；多元 logistic 回歸分析發現血清 FGF21 水平是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立影響因素。趙江波等[24]研究發現頸動脈 IMT 增厚組比 IMT 正常組具有更高水平的 FGF21，FGF21 水平同 BMI、腰臀比（WHR）、甘油三酯（TG）、ln（HOMA-IR）、空腹胰島素水平呈正相關。在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）狀態下，FGF21 水平升高，而 IR 致早期 AS 早已得到證實。而在 2 型糖尿病患者中經過胰島素強化治療可使 FGF21 水平下降，且下降程度同 IR 改善程度有關。另一研究[25]，比較 213 例糖耐量正常的 2 型糖尿病患者，確定了血清 FGF21 水平與 2 型糖尿病之間的正相關關系。在這項研究中，同時有頸動脈斑塊的患者有更高的 FGF21 水平。其他一些研究[26-27]也表明 FGF21 水平與 2 型糖尿病之間存在關系，對于同時為亞臨床動脈粥樣硬化者具有更強的相關性。劉洋等[28]研究 2 型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者（AS 組）、單純 2 型糖尿病患者（DM 組）與正常對照組（Con 組）血清 FGF21 水平，發現 AS 組患者血清 FGF21 明顯高于 Con 組。FGF21 與頸動脈粥樣硬化相關，是心血管疾病的獨立危險因素。Chow 等[29]對 670 例受試者的研究發現血清 FGF21 水平與頸動脈粥樣硬化病變程度呈正相關，是動脈粥樣硬化的獨立影響因素。
陳海峰等[30]研究 FGF21、脂聯素與冠狀動脈性心臟病（冠心病）（coronary artery disease，CAD）的相關性。偏相關分析顯示，FGF21 與冠狀動脈病變支數和 Gensini 評分呈負相關；Spearman 相關分析顯示，FGF21 與脂聯素呈正相關，多因素 logistic 回歸分析結果顯示 FGF21 是冠心病的保護因素。郭功亮等[31]對隨機選取的 480 例患者行冠脈造影檢查，發現血清 FGF21 濃度 CAD 組明顯高于非 CAD 組，且隨著病變血管數目的增加，其濃度明顯升高。血清 FGF21 水平與冠心病風險呈正相關，其水平升高可作為冠心病獨立預測因素。顏云宙等[32]對老年 2 型糖尿病合并冠心病患者的研究中發現合并癥組血清 FGF21 水平明顯高于單純糖尿病組和正常對照組，脂聯素水平明顯低于另兩組。推測 FGF-21、脂聯素對老年 2 型糖尿病并發冠心病有重要的預測價值。Shen 等[33]對 253 例行冠狀動脈造影的患者分析后發現，冠心病患者的血清 FGF21 水平升高，多因素 logistic 回歸分析后顯示 FGF21 與冠心病嚴重程度獨立相關。這些研究表明，FGF21 可作為亞臨床動脈粥樣硬化的生物標志物，尤其是對于同時伴有其他危險因素如糖尿病等的患者。然而，這些研究都是基于大量人群，由于存在個體差異，對于個案較難預測心血管風險，需要進一步研究來評估這些模型的臨床應用價值。
表1
FGF21 水平與心血管疾病
4 FGF21 的臨床應用潛力
隨著 FGF21 作用的進一步明確，制藥公司開始研發基于 FGF21 的藥物，以特異性高親和力抗體結合 FGF21 受體來模仿 FGF21 的作用。Lily 公司研發的 FGF21 類似物 LY2405319（LY）可改善 2 型糖尿病肥胖患者的血脂[34]。Gaich 等[34]研究表明，LY 治療開始后兩天，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白膽固醇水平升高，7~21 d達到高峰，同時，脂聯素水平增加，表明 LY 對 2 型糖尿病患者具有多重治療作用。近期，Pfizer 公司研制出一種長效 FGF21 模擬物 PF-05231023（PF） [35]，由 2 個 FGF21 分子共價結合人 IgG1k 形成。Talukdar 等[36]對肥胖獼猴連續靜脈注射給予 PF，顯著降低獼猴進食量和體質量。Dong 等[37]的臨床研究結果顯示，肥胖/超重 2 型糖尿病患者單次靜脈注射 PF，劑量范圍為 0.5~200.0 mg，對空腹血糖和胰島素作用不顯著，但可顯著降低三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白水平，并增加高密度脂蛋白和脂聯素水平。這些臨床試驗證明 FGF21 可改善易患心血管疾病的糖尿病和肥胖患者的血脂狀況，增加脂聯素水平，且證實 FGF21 類似物對于治療動脈粥樣硬化有潛在的作用。
5 總結與展望
過去十年，在代謝性疾病如肥胖和糖尿病中對 FGF21 進行了廣泛研究。FGF21 的降脂、抗炎和抗氧化性能提示 FGF21 可能在動脈粥樣硬化和心血管疾病中具有潛在作用[11-13，16，20，38] 。FGF21 通過直接和間接機制抑制動脈粥樣硬化發病機制中的關鍵過程，減少心血管危險因素。它作用于內皮細胞局部預防抗動脈粥樣硬化，改善血脂，降低全身炎癥反應。然而，許多這些研究是在小鼠模型中進行，需要進一步的研究來探討 FGF21 在人類疾病治療中的潛在作用。
心血管疾病患者中循環 FGF21 水平的升高提示 FGF21 作為亞臨床動脈粥樣硬化生物標志物的潛在用途[23, 25-27，29，33，39]。然而，人口學研究結果需要在其他獨立隊列研究中證實后，FGF21 才可以作為臨床上心血管疾病的生物標志物使用。最近的兩項臨床試驗報道 FGF21 類似物可以改善肥胖/超重的 2 型糖尿病患者的心臟代謝[34，36]。這些研究表明 FGF21 有作為動脈粥樣硬化和心血管疾病治療靶點的潛力。
綜上所述，FGF21 在動脈粥樣硬化性心血管疾病的發病機制中發揮重要作用，隨著臨床研究證據的增加，FGF 類似物藥物可能會成為保護動脈粥樣硬化形成，冠心病二級預防的有效藥物。
心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）雖然在診斷和治療已取得巨大進展，仍然是一個全球性的健康問題[1]。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS ）是心血管疾病的病理基礎，也是代謝綜合征導致的靶器官損害之一，但通常在心血管事件（如心肌梗死或卒中）發生后才被發現，這使得重要器官長期隱匿性地受到損傷。因此，先于臨床癥狀的早期發現病理生理變化對于預防動脈粥樣硬化的心血管疾病具有重要價值，故尋找亞臨床動脈粥樣硬化生物標志物，研發降低心血管危險因素的藥物是目前研究的熱點。
成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，FGFs）家族成員在調節發育和代謝方面具有多種功能[2]。成纖維細胞生長因子 21（fibroblast growth factor 21，FGF21）作為新發現的 FGFs 超家族成員，是一種多效應的內分泌因子，可調節機體的糖脂代謝，尤其在 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）中發揮重要作用[3]。近年研究發現，FGF21 也具有抗動脈粥樣硬化作用，可作為亞臨床動脈粥樣硬化的生物標志物，并且在動脈粥樣硬化性心血管疾病的治療中具有潛在作用。本文將對 FGF21 的表達和分泌的調節因素，抗動脈粥樣硬化作用，亞臨床動脈粥樣硬化生物標記物作用及其臨床應用潛能進行綜述。
1 FGF21 概述
FGF21 基因最初由日本學者從小鼠胚胎組織中分離克隆得到。人源 FGF21 基因位于第 19 號染色體，與小鼠 FGF21 基因有 75% 的同源性，主要由肝臟、脂肪細胞、胰腺和肌肉組織分泌[2]。FGF21 在輔因子 β-Klotho 蛋白的協助下與細胞表面成纖維細胞生長因子受體 ( fibroblast growth factor recetor，FGFR) 結合，形成 FGF21-β-Klotho-FGFR 復合體，發揮生物學活性。
FGF21 主要由肝臟分泌，在肝臟受過氧化物酶體增殖物激活受體 α（peroxisome proliferators activated receptor α， PPARα）調節[4]。PPARα 的選擇性激動劑 GW7647 可增加小鼠和人類肝細胞中 FGF21 的表達。有實驗表明，經三碘甲腺原氨酸（T3）治療的小鼠其 FGF21 的表達呈劑量依賴性增加[5]，而對于 PPARα 基因敲除小鼠，FGF21 的表達無明顯變化，提示 T3 的作用通過 PPARα 依賴機制介導。另一實驗證明 PPARα 依賴性 FGF21 的表達在生酮飲食的代謝反應中起關鍵作用[6]。小鼠在禁食 12 h 和生酮飲食中，FGF21 肝臟表達和血漿中的水平升高，這種升高作用在重新進食后很快被抑制。在鼠脂肪細胞和人脂肪細胞中過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferators activated receptor γ, PPARγ）誘導 FGF21 的表達和分泌。FGF21 也可通過 PPAR 獨立機制調節[7-8]。FGF21 啟動子含有一個功能性維甲酸相關孤核受體反應元件（retinoic acid receptor-related orphan receptor response element ，RORE）[7]。維甲酸相關孤核受體 α（retinoic acid receptor-related orphan receptor-α ，RORα ）是一種生理節律調節物，可以誘導 FGF21 的表達，在其基礎表達中起調控作用。生物信息學分析表明，糖尿病中 miR-577 顯著升高，直接作用于 FGF21[9]。miR-577 轉染 INS-1 胰島細胞瘤顯示 FGF21 表達明顯降低，而用抗 miR-577 進行治療后 FGF21 表達上調。這些研究結果表明，miR-577 抑制 FGF21 的表達和分泌。另有幾個因素與 FGF21 調節相關。碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrate response element-binding protein，ChREBP）在高血糖條件下上調 FGF21 的表達。芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）基因敲除小鼠顯示 FGF21 的表達水平增加[10]。暴露在 AHR 受體激動劑 2，3，7，8-四氯二苯并二惡英（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD）中的小鼠，其肝細胞中 FGF21 的表達水平降低[10]。將 TCDD 作用于人類肝細胞，FGF21 表達也有所下調，表明 AHR 降低 FGF21 表達水平的效應并非小鼠特異性。這項研究表明，AHR 通過抑制 ChREBP 和 PPARα 降低 FGF21 的表達，是調節內源性 FGF21 水平的另一潛在靶點。
2 FGF21 的抗動脈粥樣硬化特性
2.1 FGF21 改善血脂和預防體內動脈粥樣硬化的作用
最近研究表明，FGF21 具有抗動脈粥樣硬化的作用。Lin 等[11]報道了載脂蛋白 E/FGF21 雙基因敲除小鼠（ApoE/FGF21 double knockout，DKO）與載脂蛋白 E 單基因敲除小鼠（ApoE knockout，KO）相比，動脈粥樣硬化斑塊面積顯著增加和小鼠死亡率上升。DKO 組應用重組 FGF21 治療比應用重組脂聯素治療更顯著地減少動脈粥樣硬化斑塊形成。
FGF21 促進脂聯素表達抑制平滑肌細胞的增殖遷移并且減少巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的攝取。循環 FGF21 活化 FGFR1/βklotho 受體復合物，激活 PPARγ，上調脂聯素轉錄表達，增加 FGF21 在脂肪組織中的分泌[12]。這種正反饋循環使脂聯素表達呈指數增加[13]。脂聯素可作為 FGF21 抗動脈粥樣硬化作用的下游介質。然而，FGFR1/β klotho 受體復合物激活 PPARγ 的信號通路需進一步研究。FGF21 也可以通過脂聯素獨立方式調節血脂。由 FGFR2-β klotho 受體復合物介導抑制膽固醇調節元件結合蛋白 2 (sterol regulatory element-binding protein-2，SREBP2)，降低 KO 組小鼠血漿總膽固醇水平[11]。高脂飲食大鼠經 FGF21 治療后，血脂有顯著改善（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇降低，高密度脂蛋白膽固醇增高）[14]。因此，FGF21 可以通過脂聯素依賴和獨立機制預防動脈粥樣硬化，減輕心血管危險因素。
2.2 FGF21 預防氧化應激
氧化應激內皮損傷被認為是動脈粥樣硬化發病過程中的重要機制。最近研究表明，FGF21 有抗氧化應激的作用。實驗表明，FGF21 可降低過氧化氫對人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的細胞毒性和細胞凋亡作用[14]。其機制為 FGF21 抑制半胱天冬酶 3，阻止 p38 激活及凋亡活性介導[14]。另一實驗表明，FGF21 顯著降低經酒精處理后 HepG2 細胞的活性氧水平[15]。在大鼠實驗中，FGF21 通過降低循環超氧化物歧化酶，谷胱甘肽，丙二醛水平逆轉高脂飲食誘導的氧化應激[14]。
2.3 FGF21 在體內外的抗炎作用
研究報道，FGF21 具有抗炎特性[15-18]。在人工培養的由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活的大鼠巨噬細胞中，FGF21 增加了核轉錄因子 E2 相關因子（nuclear transcription factor E2-related factor，ERF2）的抗氧化活性，通過降解 I-kb 和抑制 p65 核移位阻止 LPS 誘導的轉錄因子 NF-κB 的激活[18]。FGF21 增加了具有酒精性脂肪肝和經酒精處理 HepG2 細胞的小鼠 AMP 依賴蛋白激酶[adenosine 5‘-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK]和去乙酰化酶 1（sirtuin type 1，Sirt1）的表達活性[15]。谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）可誘導嚙齒類動物產生肥胖、慢性炎癥、2 型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎[19]。實驗將 MSG 作用于大鼠，表現出全身炎癥反應，白細胞計數和 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平增加[17]。用 FGF21 進行治療后，白細胞計數和 CRP 水平降低至正常對照組水平，脂肪組織中組織壞死因子-α（tissue necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6 也有所減少。Lin 等[11]的 DKO 和 KO 小鼠模型中，DKO 小鼠主動脈中有更多的炎癥標志物表達，且細胞間粘附分子-1、血管細胞粘附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1 和 TNF-α 的循環水平也有所增加。這表明 FGF21 的缺乏可引起局部和全身的炎癥反應，加速動脈粥樣硬化的發展。
雖然有足夠的證據表明 FGF21 可減少動脈粥樣硬化的危險因素且抑制某些參與動脈粥樣硬化發病的關鍵機制[11-12，14-15，18，20]，關于 FGF21 對內皮細胞直接作用的報道卻很少，而內皮細胞在動脈粥樣硬化的發展中起著關鍵作用[21]。據文獻報道，FGF21 通過對抗氧化應激作用于內皮細胞[14，20]，但沒有證據表明 FGF21 抑制血管內皮炎癥反應。循環炎癥介質在 FGF21 治療后下調，停止 FGF21 治療后又反彈，其發生機制尚未知[11，15-16，18，20]。
3 FGF21 作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標志物
循環 FGF21 水平在心血管代謝疾病如肥胖、血脂異常和 2 型糖尿病患者體內多有升高[2, 22]，被認為是心血管代謝疾病早期診斷的潛在生物標志物[2]。越來越多的證據表明 FGF21 可以用來作為亞臨床動脈粥樣硬化生物標志物。表 1 總結了 FGF21 作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的生物標志物的主要研究結果。
Xiao 等[23]檢測 212 例新診斷 2 型糖尿病患者的股動脈、髂動脈內膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT），結果顯示血清 FGF21 水平與髂動脈內膜厚度呈正相關；多元 logistic 回歸分析發現血清 FGF21 水平是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立影響因素。趙江波等[24]研究發現頸動脈 IMT 增厚組比 IMT 正常組具有更高水平的 FGF21，FGF21 水平同 BMI、腰臀比（WHR）、甘油三酯（TG）、ln（HOMA-IR）、空腹胰島素水平呈正相關。在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）狀態下，FGF21 水平升高，而 IR 致早期 AS 早已得到證實。而在 2 型糖尿病患者中經過胰島素強化治療可使 FGF21 水平下降，且下降程度同 IR 改善程度有關。另一研究[25]，比較 213 例糖耐量正常的 2 型糖尿病患者，確定了血清 FGF21 水平與 2 型糖尿病之間的正相關關系。在這項研究中，同時有頸動脈斑塊的患者有更高的 FGF21 水平。其他一些研究[26-27]也表明 FGF21 水平與 2 型糖尿病之間存在關系，對于同時為亞臨床動脈粥樣硬化者具有更強的相關性。劉洋等[28]研究 2 型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者（AS 組）、單純 2 型糖尿病患者（DM 組）與正常對照組（Con 組）血清 FGF21 水平，發現 AS 組患者血清 FGF21 明顯高于 Con 組。FGF21 與頸動脈粥樣硬化相關，是心血管疾病的獨立危險因素。Chow 等[29]對 670 例受試者的研究發現血清 FGF21 水平與頸動脈粥樣硬化病變程度呈正相關，是動脈粥樣硬化的獨立影響因素。
陳海峰等[30]研究 FGF21、脂聯素與冠狀動脈性心臟病（冠心病）（coronary artery disease，CAD）的相關性。偏相關分析顯示，FGF21 與冠狀動脈病變支數和 Gensini 評分呈負相關；Spearman 相關分析顯示，FGF21 與脂聯素呈正相關，多因素 logistic 回歸分析結果顯示 FGF21 是冠心病的保護因素。郭功亮等[31]對隨機選取的 480 例患者行冠脈造影檢查，發現血清 FGF21 濃度 CAD 組明顯高于非 CAD 組，且隨著病變血管數目的增加，其濃度明顯升高。血清 FGF21 水平與冠心病風險呈正相關，其水平升高可作為冠心病獨立預測因素。顏云宙等[32]對老年 2 型糖尿病合并冠心病患者的研究中發現合并癥組血清 FGF21 水平明顯高于單純糖尿病組和正常對照組，脂聯素水平明顯低于另兩組。推測 FGF-21、脂聯素對老年 2 型糖尿病并發冠心病有重要的預測價值。Shen 等[33]對 253 例行冠狀動脈造影的患者分析后發現，冠心病患者的血清 FGF21 水平升高，多因素 logistic 回歸分析后顯示 FGF21 與冠心病嚴重程度獨立相關。這些研究表明，FGF21 可作為亞臨床動脈粥樣硬化的生物標志物，尤其是對于同時伴有其他危險因素如糖尿病等的患者。然而，這些研究都是基于大量人群，由于存在個體差異，對于個案較難預測心血管風險，需要進一步研究來評估這些模型的臨床應用價值。
表1
FGF21 水平與心血管疾病
4 FGF21 的臨床應用潛力
隨著 FGF21 作用的進一步明確，制藥公司開始研發基于 FGF21 的藥物，以特異性高親和力抗體結合 FGF21 受體來模仿 FGF21 的作用。Lily 公司研發的 FGF21 類似物 LY2405319（LY）可改善 2 型糖尿病肥胖患者的血脂[34]。Gaich 等[34]研究表明，LY 治療開始后兩天，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白膽固醇水平升高，7~21 d達到高峰，同時，脂聯素水平增加，表明 LY 對 2 型糖尿病患者具有多重治療作用。近期，Pfizer 公司研制出一種長效 FGF21 模擬物 PF-05231023（PF） [35]，由 2 個 FGF21 分子共價結合人 IgG1k 形成。Talukdar 等[36]對肥胖獼猴連續靜脈注射給予 PF，顯著降低獼猴進食量和體質量。Dong 等[37]的臨床研究結果顯示，肥胖/超重 2 型糖尿病患者單次靜脈注射 PF，劑量范圍為 0.5~200.0 mg，對空腹血糖和胰島素作用不顯著，但可顯著降低三酰甘油、總膽固醇和低密度脂蛋白水平，并增加高密度脂蛋白和脂聯素水平。這些臨床試驗證明 FGF21 可改善易患心血管疾病的糖尿病和肥胖患者的血脂狀況，增加脂聯素水平，且證實 FGF21 類似物對于治療動脈粥樣硬化有潛在的作用。
5 總結與展望
過去十年，在代謝性疾病如肥胖和糖尿病中對 FGF21 進行了廣泛研究。FGF21 的降脂、抗炎和抗氧化性能提示 FGF21 可能在動脈粥樣硬化和心血管疾病中具有潛在作用[11-13，16，20，38] 。FGF21 通過直接和間接機制抑制動脈粥樣硬化發病機制中的關鍵過程，減少心血管危險因素。它作用于內皮細胞局部預防抗動脈粥樣硬化，改善血脂，降低全身炎癥反應。然而，許多這些研究是在小鼠模型中進行，需要進一步的研究來探討 FGF21 在人類疾病治療中的潛在作用。
心血管疾病患者中循環 FGF21 水平的升高提示 FGF21 作為亞臨床動脈粥樣硬化生物標志物的潛在用途[23, 25-27，29，33，39]。然而，人口學研究結果需要在其他獨立隊列研究中證實后，FGF21 才可以作為臨床上心血管疾病的生物標志物使用。最近的兩項臨床試驗報道 FGF21 類似物可以改善肥胖/超重的 2 型糖尿病患者的心臟代謝[34，36]。這些研究表明 FGF21 有作為動脈粥樣硬化和心血管疾病治療靶點的潛力。
綜上所述，FGF21 在動脈粥樣硬化性心血管疾病的發病機制中發揮重要作用，隨著臨床研究證據的增加，FGF 類似物藥物可能會成為保護動脈粥樣硬化形成，冠心病二級預防的有效藥物。
