引用本文： 李波, 吳春蓉, 付世全, 陳青梅, 李元靜. 兩種血運重建方式對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并左室收縮功能不全患者預后影響的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2019, 26(2): 158-164. doi: 10.7507/1007-4848.201712068 復制
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是臨床上常見的心血管疾病，其發病率和死亡率較高，造成嚴重的社會醫療負擔[1]。除了藥物保守治療外，冠心病主要治療手段還包括經皮冠狀動脈介入術（PCI）和冠狀動脈旁路移植術（CABG）。臨床證據表明，PCI 和 CABG 對單純冠狀動脈病變的療效相當[2]；但對于復雜的病變如左主干病變和三支血管病變，CABG 在改善遠期預后方面的療效更好[3-4]。然而，以上證據所基于的研究均排除了左室收縮功能不全（LVSD）的患者或僅納入了較少的 LVSD 患者，故其結論可能并不完全適用于冠心病合并 LVSD 的情形。目前，已有多項研究比較了 CABG 和 PCI 對于冠心病合并 LVSD 患者的臨床療效，但其得出的結論并不一致。因此，有必要采用 Meta 分析的方法匯總相關研究結果，為這類患者血運重建策略的合理選擇提供更多依據。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
納入標準：（1）比較 PCI 和 CABG 對冠心病合并 LVSD［定義為左室射血分數（LVEF）<50%］患者療效的隨機對照試驗（RCT）、隊列研究（包括傾向性評分匹配研究）和病例對照研究；（2）研究樣本量≥20 例，隨訪時間≥12 個月；（3）患者年齡為 18～80 歲；（4）報道以下至少一項臨床終點：全因死亡率（本研究的主要終點）、心肌梗死、再次血運重建和卒中。
排除標準：（1）動物實驗、綜述、評論；（2）對于多項重復性研究，則排除研究質量較低者；（3）研究對象存在急性心肌梗死、心源性休克、嚴重肝腎功能異常等情況。
1.2 檢索策略
本研究遵循 PRISMA 聲明[5]，系統檢索 PubMed、The Cochrane Library 和 EMbase 數據庫。檢索采用主題詞和自由詞結合的方式，檢索詞包括 percutaneous coronary intervention、PCI、stent、coronary bypass、CABG、systolic dysfunction、ejection fraction 等。同時，查閱相關文獻的引文目錄，以避免漏檢。檢索時間為建庫至 2017 年 10 月，無發表語言限制。
1.3 資料收集和質量評價
由兩位獨立的評論員提取各研究資料，包括研究作者、年份、研究類型、地區、樣本量、患者年齡和性別、LVEF、藥物洗脫支架（DES）使用率、左主干病變和 3 支血管病變比例、隨訪時間等。RCT 的方法學質量采用 Jadad 評分[6]進行評價，3 分及以上者提示質量較高；隊列研究和病例對照研究的質量采用 NOS 評分[7]進行評價，>6 分者提示質量較高。若數據提取和質量評價過程中有分歧，則通過與第三位評論員協商解決。
1.4 統計學分析
采用 RevMan 5.3 和 STATA 13.0 軟件進行統計分析。因本研究中所有終點均為二分類變量，故以相對危險度（RR）及其 95% 置信區間（CI）作為效應指標。采用隨機效應模型合并各研究的 RR 值，研究間的異質性用 Cochrane Q 檢驗進行評價，P<0.1 提示存在異質性。同時，以 I2 值估計異質性的大小，I2 值為<25%、25%～75% 和>75% 時分別提示存在輕度、中度和顯著異質性。根據冠狀動脈病變類型進行亞組分析，包括左主干病變和三支血管病變。此外，對所有終點數據進行敏感性分析，其方法包括單次排除一個研究、排除低質量研究/無法評價質量的研究、僅納入使用 DES 的研究、僅納入 RCT/傾向性匹配的研究。所有終點的發表偏倚首先通過漏斗圖直觀判斷，再采用 Egger 檢驗定量評價。P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 研究基本信息
最初檢索得到文獻 2 144 篇，利用 EndNote 軟件排除重復研究 352 篇，并通過閱讀題目和摘要后排除無關研究 1 759 篇。剩余文獻經閱讀全文后進一步排除 16 篇，其中 9 篇未比較 PCI 和 CABG，4 篇未提供終點數據，3 篇納入的患者隊列重復。最終納入 17 項臨床研究[8-23]，包括 15 項隊列研究和 2 項 RCT（圖 1）。總樣本量為 11 985 例，其中 CABG 組 6 322 例，PCI 組 5 663 例。患者的隨訪時間為 12～180 個月，年齡范圍為 61～70 歲，其中男性約占 54%。大多數研究所納入的患者 LVEF 均不超過 35%，而 8 項研究中所使用的支架類型均為 DES。在方法學質量方面，4 項隊列研究[8, 12, 17, 20]因發表為摘要形式無法進行評價，另外 11 項隊列研究中有 9 項的 NOS 評分均>6 分，而 2 項 RCT 的 Jadad 評分分別為 4 分和 2 分。納入研究的其他特征見表 1 。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的基本特征
2.2 主要終點的 Meta 分析
所有研究均提供了全因死亡率的數據，研究間無明顯異質性（I2=7%， P=0.38）。CABG 組的全因死亡率為 18.6%（1 178/6 322），而 PCI 組的全因死亡率為 23.0%（1 300/5 663）。Meta 分析結果提示，CABG 相比于 PCI 能夠明顯降低冠心病合并 LVSD 患者的全因死亡率［RR=0.87，95% CI（0.81，0.94），P<0.001］；見圖 2。根據冠狀動脈病變類型進行分析，結果表明在三支血管病變亞組中 CABG 組的死亡率仍顯著低于 PCI 組［n=5；RR=0.66，95% CI（0.53，0.83），P<0.001］，而在左主干病變亞組中兩者無明顯差異［n=3；RR=0.85，95% CI（0.70，1.04），P=0.11］。
圖2
全因死亡率的 Meta 分析
2.3 次要終點的 Meta 分析
共有 9 項研究報道心肌梗死發生情況，8 項研究報道再次血運重建的情況，5 項研究報道卒中的發生情況。其中，關于卒中的各研究間無明顯異質性（I2=33%, P=0.20），而心肌梗死（I2=75%，P<0.001）和再次血運重建（I2=78%，P<0.001）的研究間異質性顯著。Meta 分析結果表明，CABG 組患者的再次血運重建率明顯低于 PCI 組［RR=0.28，95% CI（0.19，0.42），P<0.001］，而兩組患者的心肌梗死［RR=0.78，95% CI（0.47，1.32），P=0.36］和卒中［RR=1.28，95% CI（0.89，1.86），P=0.18］的發生率無明顯差異；見圖 3。鑒于納入研究數量限制（n 均≤2），尚不能根據冠狀動脈病變類型對次要終點進行亞組分析。
圖3
心肌梗死、再次血運重建和卒中的 Meta 分析
2.4 敏感性分析及發表偏倚
單次排除一個研究并不影響全因死亡率的 Meta 分析結果。在排除低質量研究/無法評價質量的研究后，剩余研究的全因死亡率合并結果不變［n=10，RR=0.88，95% CI（0.79，0.97），P=0.014］。此外，在僅使用 DES 的研究［n=8；RR=0.90，95% CI（0.83，0.98），P=0.015］ 和 RCT/傾向性匹配的研究［n=9；RR=0.85，95% CI（0.76，0.96），P=0.007］中，CABG 在降低全因死亡率方面同樣具有優勢。在次要終點方面，排除 Kang 等[16]的研究后，剩余研究的合并結果表明 CABG 相比 PCI 能明顯降低心肌梗死的發生率［RR=0.56，95% CI（0.44，0.71），P<0.001］，但增加卒中的發生率［RR=1.48，95% CI（1.11，1.98），P=0.008］，而其他敏感性分析并未明顯影響 Meta 分析合并結果。所有終點的漏斗圖均直觀對稱，經 Egger 檢驗提示不存在發表偏倚（P 值分別為 0.54、0.87、0.58、0.91）。
3 討論
隨著心功能的降低，冠心病患者行血運重建的潛在風險逐漸增加[24]，因此選擇合理的血運重建策略對改善冠心病合并 LVSD 患者的預后至關重要。針對這一問題，各指南的推薦并不一致。2014 年歐洲心臟病學會和心胸外科協會心肌血運重建指南指出，對于存在 LVSD 的慢性心力衰竭患者，CABG 是最佳的選擇（Ⅰ類推薦）；同時，在冠狀動脈解剖情況允許的情況下也可考慮 PCI 治療（Ⅱb 類推薦）[25]。而美國心臟病學會提出，對于穩定型缺血性心力衰竭患者，CBAG 術是合理的選擇（Ⅱb 類推薦）[26]。此外，我國 2016 年的經皮冠狀動脈介入治療指南雖指出血運重建策略可用于治療多支病變合并 LVSD 的患者（Ⅰ類推薦），但并未就 CABG 和 PCI 做出明確推薦[27]。
本文通過 Meta 分析的方法匯總 13 項臨床研究的數據，結果表明相比單純 PCI 術或應用 DES 的 PCI 術而言，CABG 均能進一步降低冠心病合并 LVSD 患者的全因死亡率。其原因可能包括以下幾點：① 一般情況下，CABG 較 PCI 更容易達到完全血運重建[28]。而完全血運重建是影響死亡率的主要因素，特別是對于缺血性心力衰竭的患者[29]；② 心功能不全患者的冠狀動脈病變通常更為復雜且呈彌漫分布，導致再次血運重建和心肌梗死發生的可能性增加，這些也可能是影響預后的因素[30]。本研究也觀察到 CABG 組的再次血運重建率明顯低于 PCI 組，同時心肌梗死的發生率也有降低趨勢；③CABG 術后死亡率較低也可能與致死性心律失常較少和改善心功能有關。近期一項臨床研究指出，心功能障礙患者在接受 CABG 治療后其 LVEF 的改善情況較 PCI 術更為明顯[31]。此外，也有研究指出對于 LVSD 合并復雜冠狀動脈病變的患者來說，PCI 術治療后的造影劑腎病發生率偏高，這也可能是導致其死亡率較高的因素[32]。
CABG 術后的卒中并發癥一直是冠心病外科治療領域所關注的問題。Athappan 等[33]進行的一項 Meta 分析結果顯示，CABG 相比 PCI 治療后的卒中發生率更高，且該現象可持續至術后第 5 年[33]。而本研究中，CABG 并未增加冠心病合并 LVSD 患者的卒中風險。同樣，在 SYNTAX 全球注冊研究中，CABG 組患者的卒中發生率在術后 1 年明顯升高，但在術后 5 年其發生率與 PCI 組患者無明顯差異[34]。據此，我們推測 PCI 在降低卒中風險方面的優勢可能局限于術后早期，與術后 1 年停用雙聯抗血小板治療有關[3]。而本文中大多數納入研究隨訪時間均在 3 年左右，故我們并未觀察到 CABG 組和 PCI 組卒中發生率的差異。此外，心功能不全患者本身卒中發生的風險也高于心功能正常患者[35]，這可能弱化 PCI 在降低卒中發生率方面的優勢。但需注意的是，在排除 Kang 等[16]的研究后，CABG 較 PCI 的卒中發生率明顯增加，提示本研究關于卒中的結論尚不穩定。
本研究有以下局限性：① 納入的研究大多數為觀察性研究，缺乏大型 RCT，可能會造成一定的偏倚。然而，僅納入 RCT 和傾向性匹配的研究進行分析并未對結果造成明顯影響；② 因缺乏相關數據，我們不能根據患者特征進行亞組分析。同樣，針對冠狀動脈病變類型進行的 Meta 分析中所納入的研究也較少，這可能是導致在左主干病變亞組中未觀察到 CABG 獲益的原因；③ 大多數納入研究中患者的 LVEF 均不超過 35%，因此尚不明確本研究的結論是否也適用于輕度的 LVSD 患者。
綜上所述，對于冠心病合并 LVSD 的患者，CABG 的臨床療效明顯優于 PCI。因此，在對冠心病伴 LVSD 的患者進行血運重建時，CABG 可能是一個較為理想的選擇。但鑒于本研究的局限性，該結論尚需更多大樣本的 RCT 來驗證。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是臨床上常見的心血管疾病，其發病率和死亡率較高，造成嚴重的社會醫療負擔[1]。除了藥物保守治療外，冠心病主要治療手段還包括經皮冠狀動脈介入術（PCI）和冠狀動脈旁路移植術（CABG）。臨床證據表明，PCI 和 CABG 對單純冠狀動脈病變的療效相當[2]；但對于復雜的病變如左主干病變和三支血管病變，CABG 在改善遠期預后方面的療效更好[3-4]。然而，以上證據所基于的研究均排除了左室收縮功能不全（LVSD）的患者或僅納入了較少的 LVSD 患者，故其結論可能并不完全適用于冠心病合并 LVSD 的情形。目前，已有多項研究比較了 CABG 和 PCI 對于冠心病合并 LVSD 患者的臨床療效，但其得出的結論并不一致。因此，有必要采用 Meta 分析的方法匯總相關研究結果，為這類患者血運重建策略的合理選擇提供更多依據。
1 資料與方法
1.1 納入排除標準
納入標準：（1）比較 PCI 和 CABG 對冠心病合并 LVSD［定義為左室射血分數（LVEF）<50%］患者療效的隨機對照試驗（RCT）、隊列研究（包括傾向性評分匹配研究）和病例對照研究；（2）研究樣本量≥20 例，隨訪時間≥12 個月；（3）患者年齡為 18～80 歲；（4）報道以下至少一項臨床終點：全因死亡率（本研究的主要終點）、心肌梗死、再次血運重建和卒中。
排除標準：（1）動物實驗、綜述、評論；（2）對于多項重復性研究，則排除研究質量較低者；（3）研究對象存在急性心肌梗死、心源性休克、嚴重肝腎功能異常等情況。
1.2 檢索策略
本研究遵循 PRISMA 聲明[5]，系統檢索 PubMed、The Cochrane Library 和 EMbase 數據庫。檢索采用主題詞和自由詞結合的方式，檢索詞包括 percutaneous coronary intervention、PCI、stent、coronary bypass、CABG、systolic dysfunction、ejection fraction 等。同時，查閱相關文獻的引文目錄，以避免漏檢。檢索時間為建庫至 2017 年 10 月，無發表語言限制。
1.3 資料收集和質量評價
由兩位獨立的評論員提取各研究資料，包括研究作者、年份、研究類型、地區、樣本量、患者年齡和性別、LVEF、藥物洗脫支架（DES）使用率、左主干病變和 3 支血管病變比例、隨訪時間等。RCT 的方法學質量采用 Jadad 評分[6]進行評價，3 分及以上者提示質量較高；隊列研究和病例對照研究的質量采用 NOS 評分[7]進行評價，>6 分者提示質量較高。若數據提取和質量評價過程中有分歧，則通過與第三位評論員協商解決。
1.4 統計學分析
采用 RevMan 5.3 和 STATA 13.0 軟件進行統計分析。因本研究中所有終點均為二分類變量，故以相對危險度（RR）及其 95% 置信區間（CI）作為效應指標。采用隨機效應模型合并各研究的 RR 值，研究間的異質性用 Cochrane Q 檢驗進行評價，P<0.1 提示存在異質性。同時，以 I2 值估計異質性的大小，I2 值為<25%、25%～75% 和>75% 時分別提示存在輕度、中度和顯著異質性。根據冠狀動脈病變類型進行亞組分析，包括左主干病變和三支血管病變。此外，對所有終點數據進行敏感性分析，其方法包括單次排除一個研究、排除低質量研究/無法評價質量的研究、僅納入使用 DES 的研究、僅納入 RCT/傾向性匹配的研究。所有終點的發表偏倚首先通過漏斗圖直觀判斷，再采用 Egger 檢驗定量評價。P<0.05 為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 研究基本信息
最初檢索得到文獻 2 144 篇，利用 EndNote 軟件排除重復研究 352 篇，并通過閱讀題目和摘要后排除無關研究 1 759 篇。剩余文獻經閱讀全文后進一步排除 16 篇，其中 9 篇未比較 PCI 和 CABG，4 篇未提供終點數據，3 篇納入的患者隊列重復。最終納入 17 項臨床研究[8-23]，包括 15 項隊列研究和 2 項 RCT（圖 1）。總樣本量為 11 985 例，其中 CABG 組 6 322 例，PCI 組 5 663 例。患者的隨訪時間為 12～180 個月，年齡范圍為 61～70 歲，其中男性約占 54%。大多數研究所納入的患者 LVEF 均不超過 35%，而 8 項研究中所使用的支架類型均為 DES。在方法學質量方面，4 項隊列研究[8, 12, 17, 20]因發表為摘要形式無法進行評價，另外 11 項隊列研究中有 9 項的 NOS 評分均>6 分，而 2 項 RCT 的 Jadad 評分分別為 4 分和 2 分。納入研究的其他特征見表 1 。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的基本特征
2.2 主要終點的 Meta 分析
所有研究均提供了全因死亡率的數據，研究間無明顯異質性（I2=7%， P=0.38）。CABG 組的全因死亡率為 18.6%（1 178/6 322），而 PCI 組的全因死亡率為 23.0%（1 300/5 663）。Meta 分析結果提示，CABG 相比于 PCI 能夠明顯降低冠心病合并 LVSD 患者的全因死亡率［RR=0.87，95% CI（0.81，0.94），P<0.001］；見圖 2。根據冠狀動脈病變類型進行分析，結果表明在三支血管病變亞組中 CABG 組的死亡率仍顯著低于 PCI 組［n=5；RR=0.66，95% CI（0.53，0.83），P<0.001］，而在左主干病變亞組中兩者無明顯差異［n=3；RR=0.85，95% CI（0.70，1.04），P=0.11］。
圖2
全因死亡率的 Meta 分析
2.3 次要終點的 Meta 分析
共有 9 項研究報道心肌梗死發生情況，8 項研究報道再次血運重建的情況，5 項研究報道卒中的發生情況。其中，關于卒中的各研究間無明顯異質性（I2=33%, P=0.20），而心肌梗死（I2=75%，P<0.001）和再次血運重建（I2=78%，P<0.001）的研究間異質性顯著。Meta 分析結果表明，CABG 組患者的再次血運重建率明顯低于 PCI 組［RR=0.28，95% CI（0.19，0.42），P<0.001］，而兩組患者的心肌梗死［RR=0.78，95% CI（0.47，1.32），P=0.36］和卒中［RR=1.28，95% CI（0.89，1.86），P=0.18］的發生率無明顯差異；見圖 3。鑒于納入研究數量限制（n 均≤2），尚不能根據冠狀動脈病變類型對次要終點進行亞組分析。
圖3
心肌梗死、再次血運重建和卒中的 Meta 分析
2.4 敏感性分析及發表偏倚
單次排除一個研究并不影響全因死亡率的 Meta 分析結果。在排除低質量研究/無法評價質量的研究后，剩余研究的全因死亡率合并結果不變［n=10，RR=0.88，95% CI（0.79，0.97），P=0.014］。此外，在僅使用 DES 的研究［n=8；RR=0.90，95% CI（0.83，0.98），P=0.015］ 和 RCT/傾向性匹配的研究［n=9；RR=0.85，95% CI（0.76，0.96），P=0.007］中，CABG 在降低全因死亡率方面同樣具有優勢。在次要終點方面，排除 Kang 等[16]的研究后，剩余研究的合并結果表明 CABG 相比 PCI 能明顯降低心肌梗死的發生率［RR=0.56，95% CI（0.44，0.71），P<0.001］，但增加卒中的發生率［RR=1.48，95% CI（1.11，1.98），P=0.008］，而其他敏感性分析并未明顯影響 Meta 分析合并結果。所有終點的漏斗圖均直觀對稱，經 Egger 檢驗提示不存在發表偏倚（P 值分別為 0.54、0.87、0.58、0.91）。
3 討論
隨著心功能的降低，冠心病患者行血運重建的潛在風險逐漸增加[24]，因此選擇合理的血運重建策略對改善冠心病合并 LVSD 患者的預后至關重要。針對這一問題，各指南的推薦并不一致。2014 年歐洲心臟病學會和心胸外科協會心肌血運重建指南指出，對于存在 LVSD 的慢性心力衰竭患者，CABG 是最佳的選擇（Ⅰ類推薦）；同時，在冠狀動脈解剖情況允許的情況下也可考慮 PCI 治療（Ⅱb 類推薦）[25]。而美國心臟病學會提出，對于穩定型缺血性心力衰竭患者，CBAG 術是合理的選擇（Ⅱb 類推薦）[26]。此外，我國 2016 年的經皮冠狀動脈介入治療指南雖指出血運重建策略可用于治療多支病變合并 LVSD 的患者（Ⅰ類推薦），但并未就 CABG 和 PCI 做出明確推薦[27]。
本文通過 Meta 分析的方法匯總 13 項臨床研究的數據，結果表明相比單純 PCI 術或應用 DES 的 PCI 術而言，CABG 均能進一步降低冠心病合并 LVSD 患者的全因死亡率。其原因可能包括以下幾點：① 一般情況下，CABG 較 PCI 更容易達到完全血運重建[28]。而完全血運重建是影響死亡率的主要因素，特別是對于缺血性心力衰竭的患者[29]；② 心功能不全患者的冠狀動脈病變通常更為復雜且呈彌漫分布，導致再次血運重建和心肌梗死發生的可能性增加，這些也可能是影響預后的因素[30]。本研究也觀察到 CABG 組的再次血運重建率明顯低于 PCI 組，同時心肌梗死的發生率也有降低趨勢；③CABG 術后死亡率較低也可能與致死性心律失常較少和改善心功能有關。近期一項臨床研究指出，心功能障礙患者在接受 CABG 治療后其 LVEF 的改善情況較 PCI 術更為明顯[31]。此外，也有研究指出對于 LVSD 合并復雜冠狀動脈病變的患者來說，PCI 術治療后的造影劑腎病發生率偏高，這也可能是導致其死亡率較高的因素[32]。
CABG 術后的卒中并發癥一直是冠心病外科治療領域所關注的問題。Athappan 等[33]進行的一項 Meta 分析結果顯示，CABG 相比 PCI 治療后的卒中發生率更高，且該現象可持續至術后第 5 年[33]。而本研究中，CABG 并未增加冠心病合并 LVSD 患者的卒中風險。同樣，在 SYNTAX 全球注冊研究中，CABG 組患者的卒中發生率在術后 1 年明顯升高，但在術后 5 年其發生率與 PCI 組患者無明顯差異[34]。據此，我們推測 PCI 在降低卒中風險方面的優勢可能局限于術后早期，與術后 1 年停用雙聯抗血小板治療有關[3]。而本文中大多數納入研究隨訪時間均在 3 年左右，故我們并未觀察到 CABG 組和 PCI 組卒中發生率的差異。此外，心功能不全患者本身卒中發生的風險也高于心功能正常患者[35]，這可能弱化 PCI 在降低卒中發生率方面的優勢。但需注意的是，在排除 Kang 等[16]的研究后，CABG 較 PCI 的卒中發生率明顯增加，提示本研究關于卒中的結論尚不穩定。
本研究有以下局限性：① 納入的研究大多數為觀察性研究，缺乏大型 RCT，可能會造成一定的偏倚。然而，僅納入 RCT 和傾向性匹配的研究進行分析并未對結果造成明顯影響；② 因缺乏相關數據，我們不能根據患者特征進行亞組分析。同樣，針對冠狀動脈病變類型進行的 Meta 分析中所納入的研究也較少，這可能是導致在左主干病變亞組中未觀察到 CABG 獲益的原因；③ 大多數納入研究中患者的 LVEF 均不超過 35%，因此尚不明確本研究的結論是否也適用于輕度的 LVSD 患者。
綜上所述，對于冠心病合并 LVSD 的患者，CABG 的臨床療效明顯優于 PCI。因此，在對冠心病伴 LVSD 的患者進行血運重建時，CABG 可能是一個較為理想的選擇。但鑒于本研究的局限性，該結論尚需更多大樣本的 RCT 來驗證。
