食管癌是全球第八大癌癥。全球人口老齡化給老年食管癌患者的管理帶來了挑戰，因為他們有很多伴隨衰老而來的疾病和生理變化。此外，癌癥治療的耐受性以及在患者人群中使用聯合治療的方法來指導治療的數據有限。我們回顧相關文獻，討論手術切除的作用以及對老年患者潛在并發癥的影響、聯合治療的基本原理以及基于放化療的治療對患者人群的潛在益處。關注老年食管癌患者的管理，并強調綜合老年評估的作用，以便更好地為老年患者提供治療方法。
引用本文： 葉敬霆, 唐善衛, 唐貴旺, 陸世春, 孫超, 呂小夏, 鄒輝, 束余聲. 70 歲以上食管癌患者的管理策略探討. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(10): 895-899. doi: 10.7507/1007-4848.201711050 復制
食管癌（EC）是全球第八大癌癥，其侵襲性高、預后差，占癌癥相關病死率的第六位[1]。過去的 30 年里，世界范圍內 EC 的發病率持續增加，在兩種主要的組織學亞型中也有一些變化。食管鱗狀細胞癌（ESCC）仍是全球最常見的 EC 類型，而 79% 的 ESCC 病例發生在亞洲。我國屬于 EC 高發區，目前我國 EC 的組織病理類型仍以鱗狀細胞癌（SCC）為主（占 90% 以上）。然而，西方國家經歷了食管腺癌（EAC）的快速增長[2-3]。自 1970 年以來，大多數西方國家 EAC 的發生率持續增長，而今估計每年的平均增長率為 20%。EAC 是所有腫瘤類型中發病率增長最快的。
癌癥是一種與衰老相關的疾病，而腫瘤學家需要為人口老齡化做好準備。平均預期壽命繼續攀升，更多的患者會活到 70、80 乃至 90 歲，健康生活的持續時間也在延長。考慮到從 2005～2030 年所預測的人口比例變化，向更高年齡群體的明顯轉變正在顯現。到 2030 年，年齡 60～70 歲的人群將會增加 26%，80～90 歲增加 58%。EC 和胃食管交界處腫瘤（CGEJ）患者的中位年齡為 68 歲，超過 30% 患者在診斷時大于 75 歲。老年人的比例越大，患癌癥的風險就越高[4]。
人們通常不愿意讓老年患者接受推薦的治療方式，因為可能增加他們與老年相關的伴隨疾病、藥物過量和生理變化。外科切除術是治療的主要手段，同時最近的新輔助治療試驗清楚地表明復發和整體生存率的改善。然而，對大多數局限性 EC 老年患者來說，結合化療和放療的聯合療法通常被認為有太大的毒性。臨床試驗對老年患者的研究并不充分，而且這個年齡段的數據確實缺乏。本綜述的主要目的是闡述和探討老年 EC 患者的管理策略，強調對功能年齡的評估，而非將實際年齡作為決定因素。
1 精細化評估病情
老年 EC 患者有獨特的問題需要仔細考慮，包括年齡和預期壽命、功能狀態、伴隨疾病、發生治療相關疾病的風險以及接受治療的渴望。
人口老齡化的顯著變化使得老年人口越來越特殊。年齡的增長與功能儲備的逐步減少、慢性病的流行和稱為老年綜合征的衰弱情況相關[5]。這種聯系會導致對疾病和壓力的敏感性增加，從而導致死亡風險的增加。隨著年齡的增長，功能性障礙和功能性依賴的發生率也在增加[6]。功能性依賴意味著一個人不能再由自己完成日常生活的基本活動（ADL）或工作活動（IADL），而可能需要看護者的幫助才能生存。ADL 包括移動、進食、洗漱、穿衣和上廁所。IADL 包括交通、覓食、購物、使用電話和管理個人財務等方面的應用。功能性依賴可能有不同的原因，包括視力或聽力下降，會使身體狀況日益衰弱的疾病（如卒中）和發病率逐漸增加的老年綜合征（如癡呆、嚴重的抑郁癥、輕度感染或藥物后的譫妄、頭暈、摔倒、尿失禁等）[7]。在沒有看護者的情況下，功能依賴性的個體可能無法獲得足夠的治療。因此，在準備治療老年癌癥患者時，對其社會經濟環境的評估是極其重要的。
盡管衰老是普遍存在的，一個人的實際年齡并不能反映醫學相關的生理年齡。對生理年齡的評估包括對預期壽命和治療耐受性的評估[6]。全面的評估旨在更好地了解老年患者的整體健康狀況和應對脆弱性。一個綜合性老年患者評估系統（CGA）包含功能（評估 ADL 和 IADL）、老年綜合征、多發疾病、多種用藥、情緒和認知障礙、社會經濟環境（特別強調看護者的有無及充分性），目前是評估一個人生理年齡的最好驗證工具[8]。根據 CGA，人們可以估計一個人在診斷有無癌癥后長達 9 年的死亡風險[9]以及化療產生毒性的風險[10-11]。根據評估結果，可以預測患者的癌癥治療風險和收益，從而做到個性化治療。目前建議所有 70 歲以上的患者至少要進行某種形式的老年篩查，不管是否能從 CGA 中受益[8]。篩查年齡選在 70 歲是因為 70～75 歲之間年齡相關的變化開始急劇增加。應該強調的是 70 歲并不能定義為生理性老齡，只是因為大多數生理性老年人都>70 歲。
我們認為在開始治療前應該仔細考慮這些因素，但我們也承認，在一個繁忙的綜合性醫院里進行全面的老年評估是不可能的。老年評估的一些項目, 比如詢問摔倒的情況，評估執行 ADL 的能力以及進行一個基本的認知評估或小型的智力狀態測試，很容易加入病史及體格檢查中來幫助識別虛弱的患者，解決可改變的危險因素并做出共同和明智的決定。老年病學專家和護理人員是幫助評估患者的醫療、社會和功能能力，以尋求治療并應在決策過程中使用的最佳人選。可以通過包括護士、藥劑師、營養學家和社會工作者在內的多學科專家網絡來照顧并支持患者。
2 早期食管癌管理策略
內窺鏡切除術是治療黏膜浸潤（pT1a）EC 患者的常用手段。對內窺鏡管理的安全性和有效性的研究表明，這種方法對于早期的疾病是安全有效的。有幾項研究比較了內鏡和外科手術切除 pT1a 食管癌[12-14]。手術與較高的并發癥發生率和過程相關死亡率相關。然而，內窺鏡切除術后的復發率較高，必須進行長期的隨訪。Cummings 等[15]基于 SEER-Medicare 數據庫進行了一項回顧性的隊列研究，選擇了 1994～2011 年之間≥66 歲的 Tis 或 T1a 期的 EC 患者。他們比較了短期的結果、治療后的復發以及在內窺鏡和手術治療后的存活率。在 2 193 例患者中，41%（893 例）接受了食管切除術，12%（255 例）接受了內鏡治療。接受內鏡治療的患者年齡似乎更大，手術組的短期生存相對較差，內鏡治療與兩年內的生存改善有關。
食管切除術是治療 EC 患者的標準治療方法。老年患者的主要問題是伴隨疾病很多[16]。一部分研究報告顯示，與年輕患者相比，老年人的術后發病率和死亡率（尤其是 80 歲以上的患者）更高[17-19]，而另一些研究則報告與年輕患者無異[20-21]。在手術切除食管惡性腫瘤后，Markar 等[16]進行了一項系統分析評估了年齡和預后之間的關系。24 項試驗報告了住院死亡率的結果，在老年患者中這一比例大約是年輕患者的兩倍（7.8% vs. 4.2%），老年患者組的手術死亡率顯著增加［OR=1.9，95%CI（1.5，2.3），P<0.05］。14 項試驗報告了 5 年生存率的結果，老年患者組的 5 年生存率確實較差［21.2%vs. 29.0%；OR=0.73，95%CI（0.6，0.9），P<0.05］。
微創手術（MIE）的引入使術后死亡率降低到 3% 以下[22]。肺部并發癥在 MIE 與開放式食管切除術（OE）中都有所減少[23]。一項回顧性配對研究對>70 歲行 MIE 與 OE 的患者進行術后效果比較。結果發現總體術后并發癥（37.9%vs. 60.3%，P=0.016）和肺部并發癥（20.7% vs. 39.7%，P=0.026）的發生率顯著降低，住院時間也明顯縮短［10（7～70）d vs. 12（8～106）d，P=0.032］。MIE 組的圍術期死亡率也更低，但差異并無統計學意義（3.4% vs. 8.6%，P=0.435）[24]。
術后死亡率降低和并發癥減少的另一個原因是術后快速康復（ERAS）項目的開展。這一項目包括對影響患者康復的圍術期參數的優化，如避免長時間的機械通氣，早期活動，早期的營養支持以及有明確時間規劃的目標導向型管理途徑。一項回顧性隊列研究分析了一個 ERAS 項目對 75 歲及以上患者的食管切除術后結果的影響。147 例患者的平均年齡為 78.5 歲，45% 的患者參加了 ERAS 計劃。與未參加 ERAS 計劃的患者相比，住院時間從 18 d 縮短至 14 d（P<0.005），30 d 死亡率從 6.2% 下降到 0%（P<0.04）[25]。
3 局部晚期食管癌管理策略
術前化療或放化療是對局部晚期 EC 或 CGEJ 患者的標準治療。術前化療或放化療對可切除腫瘤（T3 期）的預后益處已經在幾個前瞻性的、隨機的和高水平的回顧性配對研究中得到了證實[26-28]。但到目前為止，還沒有關于最佳治療策略的共識。
3.1 術前化療
幾項前瞻性隨機對照試驗研究了不同的化療方案[29-35]。這些研究包括了不同的腫瘤類型，但很少有老年患者。英國醫學研究委員會（MRC）的研究單獨分析了年齡的影響，他們評估了順鉑和 5-氟尿嘧啶（5-Fu）對治療可切除 EC 患者的影響[29]。這項研究包括 802 例患者，隨機分為兩組：單獨手術組（402 例）和術前化療組（400 例）。術前化療組的中位生存期明顯更長［17 個月 vs. 13 個月，95%CI（30，196）］。70 歲以上的患者（86 例）在化療加手術治療后的存活率較僅做手術的患者（79 例）要高（RR=0.7）。對副作用的關注可能也會影響對老年患者治療的決定，盡管最近的幾項研究表明老年人可以耐受多種形式的治療[36]。新的化療方案已經進行了試驗，目的是提高治療的有效性。FLOT 協議的化療方案（5-Fu/亞葉酸/奧沙利鉑/多西他賽）比標準方案更受肯定。2012 年，德國的 AIO 研究小組發表了 46 例胃癌或 CGEJ 患者接受平均 4 個周期的 FLOT 方案化療的結果，病理完全反應率為 17%[37]。在 Schulz 等[38]的研究中，對 34 例 CGEJ 和 24 例胃腺癌患者進行了研究。研究應用了至少 5 個周期的 FLOT 化療，病理完全反應率為 20%。
3.2 術前放化療
以往的 Meta 分析提出，術前放化療可能是有益的[26]。一項前瞻性隨機對照試驗對術前放化療（順鉑和 5-Fu 聯合 50.4 Gy 放療）加手術和單獨進行手術的療效進行了比較，并發現術前放化療能帶來益處[39]。然而這項試驗僅包含 56 例患者，而且不能對年齡的影響進行評估。順鉑或 5-Fu 化療聯合 40～50.4 Gy（每次 1.8～2.0 Gy）放療長期以來被認為是局部進展或可手術的 EC 患者新輔助治療的標準方案。直到 2012 年，應用 CROSS（卡鉑+紫杉醇+41.4 Gy 放療）方案對 EC 進行術前放化療的研究表明該術前放化療方案對患者來說是更加有利。368 例 EC 患者被隨機分配到兩組，術前放化療組 180 例，單獨手術組 188 例。CROSS 試驗的長期結果發現，術前放化療組的預后明顯比單獨手術組好［中位數：48.6 個月 vs. 24.0 個月，HR=0.68，95% CI（0.53，0.88），P=0.003］。CROSS 方案的毒性反應更低，而病理完全反應的發生率明顯更高[40]。
4 不可切除的食管癌管理策略
所有病情嚴重已無法手術切除的患者在治療開始時接受姑息治療是腫瘤學專家的共識。放療是不可手術 EC 患者的標準治療方式，通過 DNA 損傷達到其主要的抗腫瘤功效。對于因醫療禁止性或不適合手術而被認為不可手術的患者，化療也是一種可行的選擇，可以提供與手術相當的 5 年生存率[41]。Semrau 等[42]研究了 1995～2006 年之間 70 歲以上不可手術的 EC 患者的放化療。放療的最大總劑量為 63 Gy（5×1.8 Gy/周），化療方案為順鉑+5-fu。該研究將治療效果與一組 152 例在同一時間內接受了相同治療方案<70 歲的患者進行了對比。共有 55 例>70 歲不可手術的 EC 患者接受了明確的治療，分期Ⅰ/Ⅱ 期占 23.5%，Ⅲ期占 56.9%，Ⅳ期占 9.8%，鱗狀細胞癌占 74.5%，腺癌占 25.5%。15 例（29.4%）患者接受聯合放化療，40 例（70.6%）患者僅接受放療。無進展生存期（PFS）為 9.5 個月，總體存活期（OS）為 13.9 個月。接受聯合放化療患者的 2 年生存率為 53.3%，而接受放療的患者為 16.7%（P=0.039）。臨床淋巴結陰性患者的 2 年生存率為 38.5%，而淋巴結陽性患者為 21.2%（P=0.072）。>70 歲和<70 歲患者的 OS 并沒有明顯的不同（中位數：13.9 個月vs. 7.2 個月，P=0.072），但是>70 歲組的 PFS 明顯更長（中位數：9.5 個月vs. 4.9 個月，P=0.026）。這項研究表明，不能手術的老年 EC 患者在接受明確的放療/放化療后的預后是有限的，盡管并不比< 70 歲的患者差。
目前還不清楚的是，與三維（3D）放射療法相比，高強放射療法（IMRT）較好的器官保護效果是否對 EC 患者的生存率和心肺源性死亡率有臨床影響。一項使用 SEER-Medicare 數據庫和德州癌癥登記系統數據庫的針對 65 歲以上老年患者的研究對此進行了探索。他們選取了 2002～2009 年期間在診斷后的 6 個月內接受了 3D（2 240 例）或 IMRT（313 例）治療的 2 553 例非轉移性 EC 患者。在這項基于人群的分析中，IMRT 的使用與老年 EC 患者全因死亡率［HR=0.83，95%CI（0.7，0.95）］，心肺源性死亡率［HR=0.18，95%CI（0.06，0.54）］和其他原因死亡率［HR=0.54，95%CI（0.35，0.84）］的降低有關[43]。
5 結論
隨著患者年齡的增長，腫瘤研究和治療指南也需要相應的適應。盡管對老年患者的定義有所不同，但年齡的增長本身就意味著復雜的伴隨疾病和衰弱，也因此很難對這類人群進行數據分析。對于選擇 EC 患者的治療方式來說，年齡本身不應是決定因素，老年患者顯然可以從手術、化療和放療中獲益。美國的一項研究表明，與沒有接受任何治療的患者相比，接受任何類型治療的老年 EC 患者的 5 年生存率都要好得多（log-rank，P<0.001）[44]。
對老年人群 EC 的管理提出幾點建議：第一，一期患者應該首選手術。如果因功能狀態和并發癥不能手術，放化療可以作為主要治療手段。第二，對于局部晚期腫瘤（T3 或更高或淋巴結陽性）患者，首選的治療是放化療，患者功能狀態、伴隨疾病和預期壽命允許接受手術治療的可以考慮放化療前進行手術。可選擇性進行的手術或者可以推遲的手術可以先進行術前放化療。第三，>70 歲的 EC 患者根據預期壽命和治療相關并發癥的風險擬定個性化治療方案。在評估這些參數時，CGA 是目前最有效的工具。
身體機能好的老年患者可以從積極的治療中獲得與年輕患者同樣的受益，功能年齡應該指導治療決定。某些治療模式的年齡特異性變動是適當的，因為治療耐受性和毒性的風險根據患者的年齡和伴隨疾病的負擔而不同。密切監測不良反應，作出適當的調整并在治療的后續階段提供足夠的護理是非常重要的。涉及老年患者的前瞻性試驗對于制定治療指南和了解抗癌療法在這個快速增長的人群中的耐受性至關重要。
食管癌（EC）是全球第八大癌癥，其侵襲性高、預后差，占癌癥相關病死率的第六位[1]。過去的 30 年里，世界范圍內 EC 的發病率持續增加，在兩種主要的組織學亞型中也有一些變化。食管鱗狀細胞癌（ESCC）仍是全球最常見的 EC 類型，而 79% 的 ESCC 病例發生在亞洲。我國屬于 EC 高發區，目前我國 EC 的組織病理類型仍以鱗狀細胞癌（SCC）為主（占 90% 以上）。然而，西方國家經歷了食管腺癌（EAC）的快速增長[2-3]。自 1970 年以來，大多數西方國家 EAC 的發生率持續增長，而今估計每年的平均增長率為 20%。EAC 是所有腫瘤類型中發病率增長最快的。
癌癥是一種與衰老相關的疾病，而腫瘤學家需要為人口老齡化做好準備。平均預期壽命繼續攀升，更多的患者會活到 70、80 乃至 90 歲，健康生活的持續時間也在延長。考慮到從 2005～2030 年所預測的人口比例變化，向更高年齡群體的明顯轉變正在顯現。到 2030 年，年齡 60～70 歲的人群將會增加 26%，80～90 歲增加 58%。EC 和胃食管交界處腫瘤（CGEJ）患者的中位年齡為 68 歲，超過 30% 患者在診斷時大于 75 歲。老年人的比例越大，患癌癥的風險就越高[4]。
人們通常不愿意讓老年患者接受推薦的治療方式，因為可能增加他們與老年相關的伴隨疾病、藥物過量和生理變化。外科切除術是治療的主要手段，同時最近的新輔助治療試驗清楚地表明復發和整體生存率的改善。然而，對大多數局限性 EC 老年患者來說，結合化療和放療的聯合療法通常被認為有太大的毒性。臨床試驗對老年患者的研究并不充分，而且這個年齡段的數據確實缺乏。本綜述的主要目的是闡述和探討老年 EC 患者的管理策略，強調對功能年齡的評估，而非將實際年齡作為決定因素。
1 精細化評估病情
老年 EC 患者有獨特的問題需要仔細考慮，包括年齡和預期壽命、功能狀態、伴隨疾病、發生治療相關疾病的風險以及接受治療的渴望。
人口老齡化的顯著變化使得老年人口越來越特殊。年齡的增長與功能儲備的逐步減少、慢性病的流行和稱為老年綜合征的衰弱情況相關[5]。這種聯系會導致對疾病和壓力的敏感性增加，從而導致死亡風險的增加。隨著年齡的增長，功能性障礙和功能性依賴的發生率也在增加[6]。功能性依賴意味著一個人不能再由自己完成日常生活的基本活動（ADL）或工作活動（IADL），而可能需要看護者的幫助才能生存。ADL 包括移動、進食、洗漱、穿衣和上廁所。IADL 包括交通、覓食、購物、使用電話和管理個人財務等方面的應用。功能性依賴可能有不同的原因，包括視力或聽力下降，會使身體狀況日益衰弱的疾病（如卒中）和發病率逐漸增加的老年綜合征（如癡呆、嚴重的抑郁癥、輕度感染或藥物后的譫妄、頭暈、摔倒、尿失禁等）[7]。在沒有看護者的情況下，功能依賴性的個體可能無法獲得足夠的治療。因此，在準備治療老年癌癥患者時，對其社會經濟環境的評估是極其重要的。
盡管衰老是普遍存在的，一個人的實際年齡并不能反映醫學相關的生理年齡。對生理年齡的評估包括對預期壽命和治療耐受性的評估[6]。全面的評估旨在更好地了解老年患者的整體健康狀況和應對脆弱性。一個綜合性老年患者評估系統（CGA）包含功能（評估 ADL 和 IADL）、老年綜合征、多發疾病、多種用藥、情緒和認知障礙、社會經濟環境（特別強調看護者的有無及充分性），目前是評估一個人生理年齡的最好驗證工具[8]。根據 CGA，人們可以估計一個人在診斷有無癌癥后長達 9 年的死亡風險[9]以及化療產生毒性的風險[10-11]。根據評估結果，可以預測患者的癌癥治療風險和收益，從而做到個性化治療。目前建議所有 70 歲以上的患者至少要進行某種形式的老年篩查，不管是否能從 CGA 中受益[8]。篩查年齡選在 70 歲是因為 70～75 歲之間年齡相關的變化開始急劇增加。應該強調的是 70 歲并不能定義為生理性老齡，只是因為大多數生理性老年人都>70 歲。
我們認為在開始治療前應該仔細考慮這些因素，但我們也承認，在一個繁忙的綜合性醫院里進行全面的老年評估是不可能的。老年評估的一些項目, 比如詢問摔倒的情況，評估執行 ADL 的能力以及進行一個基本的認知評估或小型的智力狀態測試，很容易加入病史及體格檢查中來幫助識別虛弱的患者，解決可改變的危險因素并做出共同和明智的決定。老年病學專家和護理人員是幫助評估患者的醫療、社會和功能能力，以尋求治療并應在決策過程中使用的最佳人選。可以通過包括護士、藥劑師、營養學家和社會工作者在內的多學科專家網絡來照顧并支持患者。
2 早期食管癌管理策略
內窺鏡切除術是治療黏膜浸潤（pT1a）EC 患者的常用手段。對內窺鏡管理的安全性和有效性的研究表明，這種方法對于早期的疾病是安全有效的。有幾項研究比較了內鏡和外科手術切除 pT1a 食管癌[12-14]。手術與較高的并發癥發生率和過程相關死亡率相關。然而，內窺鏡切除術后的復發率較高，必須進行長期的隨訪。Cummings 等[15]基于 SEER-Medicare 數據庫進行了一項回顧性的隊列研究，選擇了 1994～2011 年之間≥66 歲的 Tis 或 T1a 期的 EC 患者。他們比較了短期的結果、治療后的復發以及在內窺鏡和手術治療后的存活率。在 2 193 例患者中，41%（893 例）接受了食管切除術，12%（255 例）接受了內鏡治療。接受內鏡治療的患者年齡似乎更大，手術組的短期生存相對較差，內鏡治療與兩年內的生存改善有關。
食管切除術是治療 EC 患者的標準治療方法。老年患者的主要問題是伴隨疾病很多[16]。一部分研究報告顯示，與年輕患者相比，老年人的術后發病率和死亡率（尤其是 80 歲以上的患者）更高[17-19]，而另一些研究則報告與年輕患者無異[20-21]。在手術切除食管惡性腫瘤后，Markar 等[16]進行了一項系統分析評估了年齡和預后之間的關系。24 項試驗報告了住院死亡率的結果，在老年患者中這一比例大約是年輕患者的兩倍（7.8% vs. 4.2%），老年患者組的手術死亡率顯著增加［OR=1.9，95%CI（1.5，2.3），P<0.05］。14 項試驗報告了 5 年生存率的結果，老年患者組的 5 年生存率確實較差［21.2%vs. 29.0%；OR=0.73，95%CI（0.6，0.9），P<0.05］。
微創手術（MIE）的引入使術后死亡率降低到 3% 以下[22]。肺部并發癥在 MIE 與開放式食管切除術（OE）中都有所減少[23]。一項回顧性配對研究對>70 歲行 MIE 與 OE 的患者進行術后效果比較。結果發現總體術后并發癥（37.9%vs. 60.3%，P=0.016）和肺部并發癥（20.7% vs. 39.7%，P=0.026）的發生率顯著降低，住院時間也明顯縮短［10（7～70）d vs. 12（8～106）d，P=0.032］。MIE 組的圍術期死亡率也更低，但差異并無統計學意義（3.4% vs. 8.6%，P=0.435）[24]。
術后死亡率降低和并發癥減少的另一個原因是術后快速康復（ERAS）項目的開展。這一項目包括對影響患者康復的圍術期參數的優化，如避免長時間的機械通氣，早期活動，早期的營養支持以及有明確時間規劃的目標導向型管理途徑。一項回顧性隊列研究分析了一個 ERAS 項目對 75 歲及以上患者的食管切除術后結果的影響。147 例患者的平均年齡為 78.5 歲，45% 的患者參加了 ERAS 計劃。與未參加 ERAS 計劃的患者相比，住院時間從 18 d 縮短至 14 d（P<0.005），30 d 死亡率從 6.2% 下降到 0%（P<0.04）[25]。
3 局部晚期食管癌管理策略
術前化療或放化療是對局部晚期 EC 或 CGEJ 患者的標準治療。術前化療或放化療對可切除腫瘤（T3 期）的預后益處已經在幾個前瞻性的、隨機的和高水平的回顧性配對研究中得到了證實[26-28]。但到目前為止，還沒有關于最佳治療策略的共識。
3.1 術前化療
幾項前瞻性隨機對照試驗研究了不同的化療方案[29-35]。這些研究包括了不同的腫瘤類型，但很少有老年患者。英國醫學研究委員會（MRC）的研究單獨分析了年齡的影響，他們評估了順鉑和 5-氟尿嘧啶（5-Fu）對治療可切除 EC 患者的影響[29]。這項研究包括 802 例患者，隨機分為兩組：單獨手術組（402 例）和術前化療組（400 例）。術前化療組的中位生存期明顯更長［17 個月 vs. 13 個月，95%CI（30，196）］。70 歲以上的患者（86 例）在化療加手術治療后的存活率較僅做手術的患者（79 例）要高（RR=0.7）。對副作用的關注可能也會影響對老年患者治療的決定，盡管最近的幾項研究表明老年人可以耐受多種形式的治療[36]。新的化療方案已經進行了試驗，目的是提高治療的有效性。FLOT 協議的化療方案（5-Fu/亞葉酸/奧沙利鉑/多西他賽）比標準方案更受肯定。2012 年，德國的 AIO 研究小組發表了 46 例胃癌或 CGEJ 患者接受平均 4 個周期的 FLOT 方案化療的結果，病理完全反應率為 17%[37]。在 Schulz 等[38]的研究中，對 34 例 CGEJ 和 24 例胃腺癌患者進行了研究。研究應用了至少 5 個周期的 FLOT 化療，病理完全反應率為 20%。
3.2 術前放化療
以往的 Meta 分析提出，術前放化療可能是有益的[26]。一項前瞻性隨機對照試驗對術前放化療（順鉑和 5-Fu 聯合 50.4 Gy 放療）加手術和單獨進行手術的療效進行了比較，并發現術前放化療能帶來益處[39]。然而這項試驗僅包含 56 例患者，而且不能對年齡的影響進行評估。順鉑或 5-Fu 化療聯合 40～50.4 Gy（每次 1.8～2.0 Gy）放療長期以來被認為是局部進展或可手術的 EC 患者新輔助治療的標準方案。直到 2012 年，應用 CROSS（卡鉑+紫杉醇+41.4 Gy 放療）方案對 EC 進行術前放化療的研究表明該術前放化療方案對患者來說是更加有利。368 例 EC 患者被隨機分配到兩組，術前放化療組 180 例，單獨手術組 188 例。CROSS 試驗的長期結果發現，術前放化療組的預后明顯比單獨手術組好［中位數：48.6 個月 vs. 24.0 個月，HR=0.68，95% CI（0.53，0.88），P=0.003］。CROSS 方案的毒性反應更低，而病理完全反應的發生率明顯更高[40]。
4 不可切除的食管癌管理策略
所有病情嚴重已無法手術切除的患者在治療開始時接受姑息治療是腫瘤學專家的共識。放療是不可手術 EC 患者的標準治療方式，通過 DNA 損傷達到其主要的抗腫瘤功效。對于因醫療禁止性或不適合手術而被認為不可手術的患者，化療也是一種可行的選擇，可以提供與手術相當的 5 年生存率[41]。Semrau 等[42]研究了 1995～2006 年之間 70 歲以上不可手術的 EC 患者的放化療。放療的最大總劑量為 63 Gy（5×1.8 Gy/周），化療方案為順鉑+5-fu。該研究將治療效果與一組 152 例在同一時間內接受了相同治療方案<70 歲的患者進行了對比。共有 55 例>70 歲不可手術的 EC 患者接受了明確的治療，分期Ⅰ/Ⅱ 期占 23.5%，Ⅲ期占 56.9%，Ⅳ期占 9.8%，鱗狀細胞癌占 74.5%，腺癌占 25.5%。15 例（29.4%）患者接受聯合放化療，40 例（70.6%）患者僅接受放療。無進展生存期（PFS）為 9.5 個月，總體存活期（OS）為 13.9 個月。接受聯合放化療患者的 2 年生存率為 53.3%，而接受放療的患者為 16.7%（P=0.039）。臨床淋巴結陰性患者的 2 年生存率為 38.5%，而淋巴結陽性患者為 21.2%（P=0.072）。>70 歲和<70 歲患者的 OS 并沒有明顯的不同（中位數：13.9 個月vs. 7.2 個月，P=0.072），但是>70 歲組的 PFS 明顯更長（中位數：9.5 個月vs. 4.9 個月，P=0.026）。這項研究表明，不能手術的老年 EC 患者在接受明確的放療/放化療后的預后是有限的，盡管并不比< 70 歲的患者差。
目前還不清楚的是，與三維（3D）放射療法相比，高強放射療法（IMRT）較好的器官保護效果是否對 EC 患者的生存率和心肺源性死亡率有臨床影響。一項使用 SEER-Medicare 數據庫和德州癌癥登記系統數據庫的針對 65 歲以上老年患者的研究對此進行了探索。他們選取了 2002～2009 年期間在診斷后的 6 個月內接受了 3D（2 240 例）或 IMRT（313 例）治療的 2 553 例非轉移性 EC 患者。在這項基于人群的分析中，IMRT 的使用與老年 EC 患者全因死亡率［HR=0.83，95%CI（0.7，0.95）］，心肺源性死亡率［HR=0.18，95%CI（0.06，0.54）］和其他原因死亡率［HR=0.54，95%CI（0.35，0.84）］的降低有關[43]。
5 結論
隨著患者年齡的增長，腫瘤研究和治療指南也需要相應的適應。盡管對老年患者的定義有所不同，但年齡的增長本身就意味著復雜的伴隨疾病和衰弱，也因此很難對這類人群進行數據分析。對于選擇 EC 患者的治療方式來說，年齡本身不應是決定因素，老年患者顯然可以從手術、化療和放療中獲益。美國的一項研究表明，與沒有接受任何治療的患者相比，接受任何類型治療的老年 EC 患者的 5 年生存率都要好得多（log-rank，P<0.001）[44]。
對老年人群 EC 的管理提出幾點建議：第一，一期患者應該首選手術。如果因功能狀態和并發癥不能手術，放化療可以作為主要治療手段。第二，對于局部晚期腫瘤（T3 或更高或淋巴結陽性）患者，首選的治療是放化療，患者功能狀態、伴隨疾病和預期壽命允許接受手術治療的可以考慮放化療前進行手術。可選擇性進行的手術或者可以推遲的手術可以先進行術前放化療。第三，>70 歲的 EC 患者根據預期壽命和治療相關并發癥的風險擬定個性化治療方案。在評估這些參數時，CGA 是目前最有效的工具。
身體機能好的老年患者可以從積極的治療中獲得與年輕患者同樣的受益，功能年齡應該指導治療決定。某些治療模式的年齡特異性變動是適當的，因為治療耐受性和毒性的風險根據患者的年齡和伴隨疾病的負擔而不同。密切監測不良反應，作出適當的調整并在治療的后續階段提供足夠的護理是非常重要的。涉及老年患者的前瞻性試驗對于制定治療指南和了解抗癌療法在這個快速增長的人群中的耐受性至關重要。