引用本文： 尹純同, 張春巖, 李華偉, 張晗, 郭聰穎, 張臨友. T1 期肺腺癌患者淋巴結轉移相關因素分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(9): 755-761. doi: 10.7507/1007-4848.201710016 復制
近年來，隨著高分辨率 CT 的開展和低劑量 CT 在肺癌篩查中的廣泛臨床應用，肺部磨玻璃結節（ground glass nodule，GGN）和肺實性結節（solid nodule，SN）的檢出率逐年升高并受到越來越多的關注[1]。GGN 指肺內局灶性、結節狀、淡薄密度增高影，支氣管和血管輪廓可見，形似磨玻璃。肺 GGN 根據其影像學表現可分為彌漫性病變和局限性病變兩種類型。其中，肺葉內彌漫分布的 GGN 常見于過敏性肺炎、肺水腫、肺泡蛋白沉著癥等疾病，而局限性 GGN 不僅可見于炎癥、局限性肺出血等，還可見于肺部惡性腫瘤或癌前病變。局限性 GGN 根據 CT 影像學特征，可進一步分為純磨玻璃結節（pGGN）和部分實性磨玻璃結節（psGGN）[2]。肺部實性結節是指直徑≤3 cm 的肺部圓形或類圓形純實性病變。
根據國際抗癌聯盟（UICC）第 8 版 TNM 分期系統及治療原則，Ⅰ期肺癌即腫瘤直徑≤3 cm 且無 N 轉移、無 M 轉移的患者可不行輔助治療[3-4]。但關于Ⅰ期肺腺癌各種亞型、實性成分百分比與淋巴結轉移相關性、臨床預后的研究仍然較少。因此，本文主要通過回顧性分析 253 例直徑≤3 cm 的 T1 期肺腺癌患者的臨床資料，探討其實性成分比值、病理亞型與淋巴結轉移之間的相關性，為 T1 期肺腺癌患者在手術方式及淋巴結清掃范圍等方面個體化治療提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究主要收集了 2013 年 10 月至 2016 年 2 月在哈爾濱醫科大學附屬第二醫院胸外科行解剖性肺葉切除聯合系統性淋巴結清掃術的 253 例肺腺癌患者的臨床資料，其中男 92 例（36.4%）、女 161 例（63.6%），平均年齡（59.45±9.36）歲。腫瘤位于右肺上葉 74 例（29.2%），右肺中葉 18 例（7.1%），右肺下葉 57 例（22.5%），左肺上葉 79 例（31.2%），左肺下葉 25 例（9.9%）。病理亞型為非侵襲性（原位腺癌、微浸潤型腺癌、貼壁為主型腺癌）43 例（16.9%），侵襲性（腺泡型、實性型、微乳頭型、乳頭型、粘液型）210 例（83.1%）。所有患者均無既往腫瘤病史及針對肺癌的術前輔助性治療，患者術前行胸部 CT 或正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）檢查，示肺部結節≤3 cm 的單病灶實性占位病變或磨玻璃樣病變，所有腫瘤均經病理證實為肺腺癌。所有患者術前均接受全身 PET-CT 或胸部、腹部 CT、骨發射型計算機斷層掃描（ECT）、顱腦磁共振及肺功能、心電圖、血液化驗等，排除遠處轉移及手術禁忌。所有切除標本進行術后病理檢查以確定腫瘤病理亞型、腫瘤大小及有無淋巴結轉移等。系統性淋巴結清掃術定義為每例患者清掃淋巴結組數≥5 組，包括肺門、縱隔淋巴結，清掃淋巴結總枚數≥12 枚。
1.2 研究方法
該研究方案中腫瘤實性成分比例大小、磨玻璃成分比例大小及實性成分比值（consolidation tumor ratio，CTR）的獲取方法為：使用計算機軟件于 CT 肺窗下測取實性成分及磨玻璃成分的最大直徑，二者比值（實性成分直徑/腫物最大直徑）為 CTR[5]。根據 CTR 值分為四個亞組：一組為 pGGN，無實性成分；二組為包含實性成分但 CTR≤0.5；三組為包含實性成分且0.5<CTR<1.0；四組為純實性病變，不含磨玻璃成分。腫瘤的分期根據 UICC 第 8 版 TNM 分期系統；肺腺癌的病理亞型分類根據 2011 年國際肺癌研究協會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）公布的新標準執行，這也與 2015 年世界衛生組織關于肺腺癌的分型相一致[6-7]。
1.3 統計學分析
應用 SPSS22.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示，非正態分布的采用中位數（下四分位數，上四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或非參數秩和檢驗；計數資料以頻數或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗；獨立風險因素采用多因素 logistic 回歸分析模型。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 手術結果
所有患者手術順利完成，無圍手術期死亡病例。平均手術時間為（133.34±42.53）min，胸腔引流管平均留置時間為（5.91±2.29）d，術后平均住院時間為（9.89±2.61）d。清掃淋巴結數為 12～53（13.45±7.15）枚；清掃淋巴結站數為 5～9（5.27±1.38）站；71 例患者淋巴結轉移，其中 N1 期 23 例，N2 期 48 例。
2.2 臨床特征與腫瘤 CTR 之間的關系
253 例患者中無實性成分 GGN 患者 31 例（一組），實性成分≤0.5 的 GGN 患者 63 例（二組），實性成分在<0.5～<1.0 的 GGN 患者 70 例（三組），純實性成分的 GGN 患者 89 例（四組）。四組患者中腫瘤直徑呈逐漸增大趨勢，第四組患者腫瘤平均直徑最大，且四組之間差異有統計學意義（P<0.001）；在侵襲性方面，非侵襲型患者所占比例隨著實性成分百分比增加而逐漸減少，而侵襲型患者相反，且各組之間差異有統計學意義（P<0.001）；與之相似，在病理為中、低分化患者其所占比例隨著實性成分增加而增加，且各組之間差異有統計學意義（P<0.001）；N 分期中，N0 期組隨著腫瘤實性成分的增加其患者所占比例在逐漸降低，而在 N1 期和 N2 期組中相反，其各組之間差異有統計學意義（P<0.001）；見表 1。
表1
253 例肺腺癌患者的臨床特征與腫瘤實性成分百分比之間的關系［例/例（%）］
2.3 臨床病理特征與淋巴結轉移之間的關系
在單因素分析中，全組男性患者淋巴結轉移率為 35.9%（33/92），女性轉移率為 23.6%（38/161），差異有統計學意義（P=0.037）；在腫瘤亞型中，以微乳頭型（80.0%）、實性型（68.8%）、粘液為主型（33.3%）、乳頭型（20.0%）、腺泡型（17.9%）淋巴結轉移率較大，而原位型、微浸潤型、貼壁生長型的淋巴結轉移率很低，且差異有統計學意義（P<0.001）；另外與淋巴結轉移陰性組相比，陽性組患者胸膜受侵（P<0.001）、脈管受侵（P<0.001）更常見，病理組織分化類型中，中、低分化患者淋巴結轉移比例較高分化患者比例高（P<0.001），腫瘤平均直徑大［（2.17±0.69）cmvs.（1.83±0.72）cm，P<0.001］，實性成分比例逐漸增多（P<0.001）；在淋巴結陽性組中患者淋巴結清掃個數（P=0.004）與清掃站數（P=0.021）亦較多；見表 2。
表2
253 例肺腺癌患者的臨床特征與淋巴結轉移之間的關系［例（%）/
］
2.4 淋巴結轉移影響因素的 logistic 回歸分析
多因素回歸分析結果顯示，低分化（OR=6.988，P=0.001）、中分化（OR=3.589，P=0.008）、微乳頭型（OR=24.000，P<0.001）、實性型（OR=5.080，P=0.048）、胸膜受侵（OR=2.347，P=0.024）、年齡≤53.5 歲（OR=2.594，P=0.020）均是影響淋巴結轉移的獨立風險因素。此外，腫瘤直徑≥1.55 cm（OR=0.615，P=0.183），雖在截斷值 1.55 cm 差異無統計學意義，但仍可提示我們腫瘤直徑是淋巴結轉移的重要風險因素；見表 3。年齡（曲線下面積=0.594，P=0.020，最佳截斷值=53.5 歲）、腫瘤直徑（曲線下面積=0.637，P=0.183，最佳截斷值=1.55 cm）的閾值經受試者工作特征（ROC）曲線分析所得。
表3
253 例肺腺癌患者淋巴結轉移影響因素的 logistic 回歸分析結果
3 討論
從臨床實踐來看，目前手術切除是 T1 期肺腺癌的首選治療手段，也是最重要和最有效的治療方法，Ⅰ 期非小細胞肺癌術后 5 年生存率可達 80%，接受精確而完全的手術切除治療能使肺癌患者長期生存獲益[8]。研究顯示，單純接受放化療治療的早期非小細胞肺癌患者術后 5 年內的生存率顯著低于接受外科手術治療的患者[9]。而淋巴結轉移是肺癌最常見的轉移途徑，有無淋巴結轉移及是否徹底清掃已發生轉移的淋巴結，則成為影響手術效果的關鍵因素。系統性淋巴結清掃術有利于術后病理準確分期和提高生存率，但同時會引起出血、喉返神經損傷、乳糜胸等并發癥。因此，非小細胞肺癌特別是 GGN 肺葉或亞肺葉切除期間淋巴結應為采樣還是系統性清掃一直是臨床探討的重要問題，尤其是當淋巴結清掃困難的情況下。Tsutani 等[10]分析了 618 例 Ⅰa 期 GGN 肺癌患者，發現當病灶最大徑<8 mm，且 PET 的最大攝取值<1.5 時，所有患者無淋巴結轉移，認為此類患者術中無需行縱隔淋巴結活檢。Liang 等[11]通過探討淋巴結送檢數目與肺癌術后精準分期及生存預后關系的研究，發現淋巴結采檢數目與更準確的分期以及更好的生存獲益正相關，并將 16 枚淋巴結作為采檢節點，該研究為臨床實踐中淋巴結清掃質量提供了量化標準。但該研究同時強調，16 枚這一淋巴結計數節點還需結合系統性淋巴結采樣抑或清掃、肺葉切除還是肺段切除、分站個數情況如何等情況綜合考慮。且對于淋巴結陽性的患者，陽性淋巴結比例較淋巴結轉移數更適合判斷疾病預后。另有研究[12]統計了關于原位腺癌及微浸潤腺癌發表文獻中淋巴結轉移的情況，總共 800 多例的患者僅有 1 例淋巴結轉移，這對于這部分患者是否還需要進行系統性的采樣提出了挑戰。其實對于原位腺癌及微浸潤腺癌這種特殊的非浸潤性癌，包括切除范圍和淋巴結清掃策略都需進一步的探討改進，越來越多的觀點認為明確原位腺癌及微浸潤腺癌的患者可以行亞肺葉切除，而淋巴結采樣是否能夠免去或者精簡，仍需要進一步的探索。
通過以上對 253 例肺腺癌患者的回顧性分析，我們可以看出，T1 期肺腺癌腫瘤根據直徑大小其分為 T1a（腫瘤最大徑≤1 cm）、T1b（1 cm<腫瘤最大徑≤2 cm）、T1 c（2 cm<腫瘤最大徑≤3 cm），其出現淋巴結轉移患者數分別為 7 例（17.9%）、25 例（21.2%）、39 例（40.6%），差異有統計學意義（P<0.05）；淋巴結轉移陽性組與淋巴結陰性組腫瘤平均最大徑分別為（2.17±0.69）cm、（1.83±0.72）cm，差異有統計學意義（P<0.001），這說明腫瘤直徑越大越易出現淋巴結轉移，這可能因為腫瘤的增大導致肺內受侵脈管網增多，淋巴結的轉移機會也相應增加。在 T1 期肺腺癌腫瘤分化程度中，其根據分化程度分為高分化、中分化、低分化三個亞組，其出現淋巴結轉移患者數分別為高分化 8 例（7.5%）、中分化 33 例（33.3%）、低分化 30 例（42.3%，P<0.001）；淋巴結轉移的多因素回歸分析顯示與高分化相比，低分化（OR=6.988，P=0.001）、中分化（OR=3.589，P=0.008）是影響淋巴結轉移的獨立風險因素。這說明分化程度較低者更具有侵襲性，越易出現淋巴結轉移。在 T1 期肺腺癌腫瘤實性百分比中，其根據 CTR 比值分為四個亞組，其中出現淋巴結轉移患者數分別為：一組 0 例（0.0%）、二組 3 例（4.8%）、三組 19 例（27.1%）、四組 49 例（55.1%，P<0.001）。這說 CTR 越大者惡性程度越高，越易出現淋巴結轉移。但在我們統計的病例中可以看到一些腫瘤直徑較小且 CTR 較大的也會出現淋巴結轉移，這說明推測是否有淋巴結轉移需結合多方面因素綜合考慮。在 T1 期肺腺癌各病理亞型中，非浸潤型較浸潤型肺腺癌更易出現淋巴結轉移（P=0.001），而在浸潤型肺腺癌各病理分型，又以實性為主型（P=0.048）、微乳頭為主型（P<0.001）更易出現淋巴結轉移，這常提示著更差的預后，因此，針對浸潤性腺癌尤其是實性為主型和微乳頭型術中及術后需進行更嚴格的淋巴結清掃及更積極的治療、隨訪。最后，我們通過多因素回歸分析顯示，低分化（OR=6.988，P=0.001）、中分化（OR=3.589，P=0.008）、微乳頭型（OR=24.000，P<0.001）、實性型（OR=5.080，P=0.048）、胸膜受侵（OR=2.347，P=0.024）、年齡≤53.5 歲（OR=2.594，P=0.020）均是影響淋巴結轉移的獨立風險因素。此外，腫瘤直徑≥1.55 cm（OR=0.615，P=0.183），雖在截斷值 1.55 cm 處差異無統計學意義，但結合單因素分析仍可提示腫瘤直徑也是淋巴結轉移的重要風險因素之一。另外需要指出的是，臟層胸膜受侵、脈管浸潤、吸煙史、性別等與淋巴結轉移、預后不良也有一定的相關性，由于本次研究樣本例數偏小、均為單病灶病變、缺少前瞻性分析，而且即便是較小的非浸潤性腫瘤，仍有很大的淋巴結轉移風險，因此，對于淋巴結的清掃仍需進一步綜合考慮。
非小細胞肺癌的淋巴結轉移一般遵循著由近及遠，由肺內經肺門向縱隔淋巴結轉移的規律[13]，而近年來有研究證明淋巴結跳躍性轉移的存在，即肺癌細胞不按照肺門淋巴結（N1）、縱隔淋巴結（N2）的順序進行轉移，而出現腫瘤細胞跳過上游的肺門區域而直接轉移到縱隔淋巴結的現象[14-15]。Li 等[16]的一項關于 177 例 N2 期肺腺癌患者的研究表明，腺泡型腺癌和右側肺腺癌更容易發生跳躍轉移。且 N2 淋巴結跳躍轉移的患者一般都為高分化腺癌，不易發生淋巴管浸潤。這也提示我們肺癌淋巴結清掃過程中肺門及縱隔淋巴結的重要性。因此，從系統性淋巴結清掃到個體化淋巴結清掃的臨床施行仍需更多具有說服力的證據。今后的研究或可在統一淋巴結術中處理及病理評估基礎上，結合腫瘤生物學行為包括個體腫瘤分子分型、GGN 實性比例、病理亞型等探討符合當今精準治療時代下的個體化精準化治療方式，避免盲目擴大手術范圍和手術指征。
本項研究有一定的局限性及不足：（1）理想狀態下磨玻璃樣病變成分測量應以病灶體積測量為基礎，但臨床上磨玻璃樣病變邊界常難以界定，臨床應用不便。因此，本研究依據 CT 肺窗下病灶最大層面的徑線值來估算病灶的實性成分比例，由此可能導致實性成分百分比計算時的偏差。（2）所統計的數據量偏小，同時，本組病例中部分患者淋巴結取樣數相對較少，可能仍需進一步擴大淋巴結清掃站數及總數以減少或避免相關誤差。（3）本組患者所收集的病理分化程度均為經術后石蠟病理證實，故對于指導術中淋巴結清掃仍存在一定局限性。
綜上所述，在磨玻璃肺腺癌中，腫瘤直徑大、分化程度較低、實性成分百分比較大、病理亞型為微乳頭型或實性型的侵襲性肺腺癌更易出現淋巴結轉移，系統、嚴格的淋巴結清掃有助于準確分期，識別跳躍性轉移或隱匿性轉移。
近年來，隨著高分辨率 CT 的開展和低劑量 CT 在肺癌篩查中的廣泛臨床應用，肺部磨玻璃結節（ground glass nodule，GGN）和肺實性結節（solid nodule，SN）的檢出率逐年升高并受到越來越多的關注[1]。GGN 指肺內局灶性、結節狀、淡薄密度增高影，支氣管和血管輪廓可見，形似磨玻璃。肺 GGN 根據其影像學表現可分為彌漫性病變和局限性病變兩種類型。其中，肺葉內彌漫分布的 GGN 常見于過敏性肺炎、肺水腫、肺泡蛋白沉著癥等疾病，而局限性 GGN 不僅可見于炎癥、局限性肺出血等，還可見于肺部惡性腫瘤或癌前病變。局限性 GGN 根據 CT 影像學特征，可進一步分為純磨玻璃結節（pGGN）和部分實性磨玻璃結節（psGGN）[2]。肺部實性結節是指直徑≤3 cm 的肺部圓形或類圓形純實性病變。
根據國際抗癌聯盟（UICC）第 8 版 TNM 分期系統及治療原則，Ⅰ期肺癌即腫瘤直徑≤3 cm 且無 N 轉移、無 M 轉移的患者可不行輔助治療[3-4]。但關于Ⅰ期肺腺癌各種亞型、實性成分百分比與淋巴結轉移相關性、臨床預后的研究仍然較少。因此，本文主要通過回顧性分析 253 例直徑≤3 cm 的 T1 期肺腺癌患者的臨床資料，探討其實性成分比值、病理亞型與淋巴結轉移之間的相關性，為 T1 期肺腺癌患者在手術方式及淋巴結清掃范圍等方面個體化治療提供一定參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究主要收集了 2013 年 10 月至 2016 年 2 月在哈爾濱醫科大學附屬第二醫院胸外科行解剖性肺葉切除聯合系統性淋巴結清掃術的 253 例肺腺癌患者的臨床資料，其中男 92 例（36.4%）、女 161 例（63.6%），平均年齡（59.45±9.36）歲。腫瘤位于右肺上葉 74 例（29.2%），右肺中葉 18 例（7.1%），右肺下葉 57 例（22.5%），左肺上葉 79 例（31.2%），左肺下葉 25 例（9.9%）。病理亞型為非侵襲性（原位腺癌、微浸潤型腺癌、貼壁為主型腺癌）43 例（16.9%），侵襲性（腺泡型、實性型、微乳頭型、乳頭型、粘液型）210 例（83.1%）。所有患者均無既往腫瘤病史及針對肺癌的術前輔助性治療，患者術前行胸部 CT 或正電子發射計算機斷層掃描（PET-CT）檢查，示肺部結節≤3 cm 的單病灶實性占位病變或磨玻璃樣病變，所有腫瘤均經病理證實為肺腺癌。所有患者術前均接受全身 PET-CT 或胸部、腹部 CT、骨發射型計算機斷層掃描（ECT）、顱腦磁共振及肺功能、心電圖、血液化驗等，排除遠處轉移及手術禁忌。所有切除標本進行術后病理檢查以確定腫瘤病理亞型、腫瘤大小及有無淋巴結轉移等。系統性淋巴結清掃術定義為每例患者清掃淋巴結組數≥5 組，包括肺門、縱隔淋巴結，清掃淋巴結總枚數≥12 枚。
1.2 研究方法
該研究方案中腫瘤實性成分比例大小、磨玻璃成分比例大小及實性成分比值（consolidation tumor ratio，CTR）的獲取方法為：使用計算機軟件于 CT 肺窗下測取實性成分及磨玻璃成分的最大直徑，二者比值（實性成分直徑/腫物最大直徑）為 CTR[5]。根據 CTR 值分為四個亞組：一組為 pGGN，無實性成分；二組為包含實性成分但 CTR≤0.5；三組為包含實性成分且0.5<CTR<1.0；四組為純實性病變，不含磨玻璃成分。腫瘤的分期根據 UICC 第 8 版 TNM 分期系統；肺腺癌的病理亞型分類根據 2011 年國際肺癌研究協會/美國胸科學會/歐洲呼吸學會（IASLC/ATS/ERS）公布的新標準執行，這也與 2015 年世界衛生組織關于肺腺癌的分型相一致[6-7]。
1.3 統計學分析
應用 SPSS22.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示，非正態分布的采用中位數（下四分位數，上四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或非參數秩和檢驗；計數資料以頻數或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗；獨立風險因素采用多因素 logistic 回歸分析模型。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 手術結果
所有患者手術順利完成，無圍手術期死亡病例。平均手術時間為（133.34±42.53）min，胸腔引流管平均留置時間為（5.91±2.29）d，術后平均住院時間為（9.89±2.61）d。清掃淋巴結數為 12～53（13.45±7.15）枚；清掃淋巴結站數為 5～9（5.27±1.38）站；71 例患者淋巴結轉移，其中 N1 期 23 例，N2 期 48 例。
2.2 臨床特征與腫瘤 CTR 之間的關系
253 例患者中無實性成分 GGN 患者 31 例（一組），實性成分≤0.5 的 GGN 患者 63 例（二組），實性成分在<0.5～<1.0 的 GGN 患者 70 例（三組），純實性成分的 GGN 患者 89 例（四組）。四組患者中腫瘤直徑呈逐漸增大趨勢，第四組患者腫瘤平均直徑最大，且四組之間差異有統計學意義（P<0.001）；在侵襲性方面，非侵襲型患者所占比例隨著實性成分百分比增加而逐漸減少，而侵襲型患者相反，且各組之間差異有統計學意義（P<0.001）；與之相似，在病理為中、低分化患者其所占比例隨著實性成分增加而增加，且各組之間差異有統計學意義（P<0.001）；N 分期中，N0 期組隨著腫瘤實性成分的增加其患者所占比例在逐漸降低，而在 N1 期和 N2 期組中相反，其各組之間差異有統計學意義（P<0.001）；見表 1。
表1
253 例肺腺癌患者的臨床特征與腫瘤實性成分百分比之間的關系［例/例（%）］
2.3 臨床病理特征與淋巴結轉移之間的關系
在單因素分析中，全組男性患者淋巴結轉移率為 35.9%（33/92），女性轉移率為 23.6%（38/161），差異有統計學意義（P=0.037）；在腫瘤亞型中，以微乳頭型（80.0%）、實性型（68.8%）、粘液為主型（33.3%）、乳頭型（20.0%）、腺泡型（17.9%）淋巴結轉移率較大，而原位型、微浸潤型、貼壁生長型的淋巴結轉移率很低，且差異有統計學意義（P<0.001）；另外與淋巴結轉移陰性組相比，陽性組患者胸膜受侵（P<0.001）、脈管受侵（P<0.001）更常見，病理組織分化類型中，中、低分化患者淋巴結轉移比例較高分化患者比例高（P<0.001），腫瘤平均直徑大［（2.17±0.69）cmvs.（1.83±0.72）cm，P<0.001］，實性成分比例逐漸增多（P<0.001）；在淋巴結陽性組中患者淋巴結清掃個數（P=0.004）與清掃站數（P=0.021）亦較多；見表 2。
表2
253 例肺腺癌患者的臨床特征與淋巴結轉移之間的關系［例（%）/
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2.4 淋巴結轉移影響因素的 logistic 回歸分析
多因素回歸分析結果顯示，低分化（OR=6.988，P=0.001）、中分化（OR=3.589，P=0.008）、微乳頭型（OR=24.000，P<0.001）、實性型（OR=5.080，P=0.048）、胸膜受侵（OR=2.347，P=0.024）、年齡≤53.5 歲（OR=2.594，P=0.020）均是影響淋巴結轉移的獨立風險因素。此外，腫瘤直徑≥1.55 cm（OR=0.615，P=0.183），雖在截斷值 1.55 cm 差異無統計學意義，但仍可提示我們腫瘤直徑是淋巴結轉移的重要風險因素；見表 3。年齡（曲線下面積=0.594，P=0.020，最佳截斷值=53.5 歲）、腫瘤直徑（曲線下面積=0.637，P=0.183，最佳截斷值=1.55 cm）的閾值經受試者工作特征（ROC）曲線分析所得。
表3
253 例肺腺癌患者淋巴結轉移影響因素的 logistic 回歸分析結果
3 討論
從臨床實踐來看，目前手術切除是 T1 期肺腺癌的首選治療手段，也是最重要和最有效的治療方法，Ⅰ 期非小細胞肺癌術后 5 年生存率可達 80%，接受精確而完全的手術切除治療能使肺癌患者長期生存獲益[8]。研究顯示，單純接受放化療治療的早期非小細胞肺癌患者術后 5 年內的生存率顯著低于接受外科手術治療的患者[9]。而淋巴結轉移是肺癌最常見的轉移途徑，有無淋巴結轉移及是否徹底清掃已發生轉移的淋巴結，則成為影響手術效果的關鍵因素。系統性淋巴結清掃術有利于術后病理準確分期和提高生存率，但同時會引起出血、喉返神經損傷、乳糜胸等并發癥。因此，非小細胞肺癌特別是 GGN 肺葉或亞肺葉切除期間淋巴結應為采樣還是系統性清掃一直是臨床探討的重要問題，尤其是當淋巴結清掃困難的情況下。Tsutani 等[10]分析了 618 例 Ⅰa 期 GGN 肺癌患者，發現當病灶最大徑<8 mm，且 PET 的最大攝取值<1.5 時，所有患者無淋巴結轉移，認為此類患者術中無需行縱隔淋巴結活檢。Liang 等[11]通過探討淋巴結送檢數目與肺癌術后精準分期及生存預后關系的研究，發現淋巴結采檢數目與更準確的分期以及更好的生存獲益正相關，并將 16 枚淋巴結作為采檢節點，該研究為臨床實踐中淋巴結清掃質量提供了量化標準。但該研究同時強調，16 枚這一淋巴結計數節點還需結合系統性淋巴結采樣抑或清掃、肺葉切除還是肺段切除、分站個數情況如何等情況綜合考慮。且對于淋巴結陽性的患者，陽性淋巴結比例較淋巴結轉移數更適合判斷疾病預后。另有研究[12]統計了關于原位腺癌及微浸潤腺癌發表文獻中淋巴結轉移的情況，總共 800 多例的患者僅有 1 例淋巴結轉移，這對于這部分患者是否還需要進行系統性的采樣提出了挑戰。其實對于原位腺癌及微浸潤腺癌這種特殊的非浸潤性癌，包括切除范圍和淋巴結清掃策略都需進一步的探討改進，越來越多的觀點認為明確原位腺癌及微浸潤腺癌的患者可以行亞肺葉切除，而淋巴結采樣是否能夠免去或者精簡，仍需要進一步的探索。
通過以上對 253 例肺腺癌患者的回顧性分析，我們可以看出，T1 期肺腺癌腫瘤根據直徑大小其分為 T1a（腫瘤最大徑≤1 cm）、T1b（1 cm<腫瘤最大徑≤2 cm）、T1 c（2 cm<腫瘤最大徑≤3 cm），其出現淋巴結轉移患者數分別為 7 例（17.9%）、25 例（21.2%）、39 例（40.6%），差異有統計學意義（P<0.05）；淋巴結轉移陽性組與淋巴結陰性組腫瘤平均最大徑分別為（2.17±0.69）cm、（1.83±0.72）cm，差異有統計學意義（P<0.001），這說明腫瘤直徑越大越易出現淋巴結轉移，這可能因為腫瘤的增大導致肺內受侵脈管網增多，淋巴結的轉移機會也相應增加。在 T1 期肺腺癌腫瘤分化程度中，其根據分化程度分為高分化、中分化、低分化三個亞組，其出現淋巴結轉移患者數分別為高分化 8 例（7.5%）、中分化 33 例（33.3%）、低分化 30 例（42.3%，P<0.001）；淋巴結轉移的多因素回歸分析顯示與高分化相比，低分化（OR=6.988，P=0.001）、中分化（OR=3.589，P=0.008）是影響淋巴結轉移的獨立風險因素。這說明分化程度較低者更具有侵襲性，越易出現淋巴結轉移。在 T1 期肺腺癌腫瘤實性百分比中，其根據 CTR 比值分為四個亞組，其中出現淋巴結轉移患者數分別為：一組 0 例（0.0%）、二組 3 例（4.8%）、三組 19 例（27.1%）、四組 49 例（55.1%，P<0.001）。這說 CTR 越大者惡性程度越高，越易出現淋巴結轉移。但在我們統計的病例中可以看到一些腫瘤直徑較小且 CTR 較大的也會出現淋巴結轉移，這說明推測是否有淋巴結轉移需結合多方面因素綜合考慮。在 T1 期肺腺癌各病理亞型中，非浸潤型較浸潤型肺腺癌更易出現淋巴結轉移（P=0.001），而在浸潤型肺腺癌各病理分型，又以實性為主型（P=0.048）、微乳頭為主型（P<0.001）更易出現淋巴結轉移，這常提示著更差的預后，因此，針對浸潤性腺癌尤其是實性為主型和微乳頭型術中及術后需進行更嚴格的淋巴結清掃及更積極的治療、隨訪。最后，我們通過多因素回歸分析顯示，低分化（OR=6.988，P=0.001）、中分化（OR=3.589，P=0.008）、微乳頭型（OR=24.000，P<0.001）、實性型（OR=5.080，P=0.048）、胸膜受侵（OR=2.347，P=0.024）、年齡≤53.5 歲（OR=2.594，P=0.020）均是影響淋巴結轉移的獨立風險因素。此外，腫瘤直徑≥1.55 cm（OR=0.615，P=0.183），雖在截斷值 1.55 cm 處差異無統計學意義，但結合單因素分析仍可提示腫瘤直徑也是淋巴結轉移的重要風險因素之一。另外需要指出的是，臟層胸膜受侵、脈管浸潤、吸煙史、性別等與淋巴結轉移、預后不良也有一定的相關性，由于本次研究樣本例數偏小、均為單病灶病變、缺少前瞻性分析，而且即便是較小的非浸潤性腫瘤，仍有很大的淋巴結轉移風險，因此，對于淋巴結的清掃仍需進一步綜合考慮。
非小細胞肺癌的淋巴結轉移一般遵循著由近及遠，由肺內經肺門向縱隔淋巴結轉移的規律[13]，而近年來有研究證明淋巴結跳躍性轉移的存在，即肺癌細胞不按照肺門淋巴結（N1）、縱隔淋巴結（N2）的順序進行轉移，而出現腫瘤細胞跳過上游的肺門區域而直接轉移到縱隔淋巴結的現象[14-15]。Li 等[16]的一項關于 177 例 N2 期肺腺癌患者的研究表明，腺泡型腺癌和右側肺腺癌更容易發生跳躍轉移。且 N2 淋巴結跳躍轉移的患者一般都為高分化腺癌，不易發生淋巴管浸潤。這也提示我們肺癌淋巴結清掃過程中肺門及縱隔淋巴結的重要性。因此，從系統性淋巴結清掃到個體化淋巴結清掃的臨床施行仍需更多具有說服力的證據。今后的研究或可在統一淋巴結術中處理及病理評估基礎上，結合腫瘤生物學行為包括個體腫瘤分子分型、GGN 實性比例、病理亞型等探討符合當今精準治療時代下的個體化精準化治療方式，避免盲目擴大手術范圍和手術指征。
本項研究有一定的局限性及不足：（1）理想狀態下磨玻璃樣病變成分測量應以病灶體積測量為基礎，但臨床上磨玻璃樣病變邊界常難以界定，臨床應用不便。因此，本研究依據 CT 肺窗下病灶最大層面的徑線值來估算病灶的實性成分比例，由此可能導致實性成分百分比計算時的偏差。（2）所統計的數據量偏小，同時，本組病例中部分患者淋巴結取樣數相對較少，可能仍需進一步擴大淋巴結清掃站數及總數以減少或避免相關誤差。（3）本組患者所收集的病理分化程度均為經術后石蠟病理證實，故對于指導術中淋巴結清掃仍存在一定局限性。
綜上所述，在磨玻璃肺腺癌中，腫瘤直徑大、分化程度較低、實性成分百分比較大、病理亞型為微乳頭型或實性型的侵襲性肺腺癌更易出現淋巴結轉移，系統、嚴格的淋巴結清掃有助于準確分期，識別跳躍性轉移或隱匿性轉移。
