引用本文： 付嘉玉, 沈春健, 高順, 劉煒, 劉超, 謝不敏, 吳文哲, 葛堯. 胺碘酮預防冠狀動脈旁路移植術術后心房顫動有效性的系統評價和 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(5): 420-426. doi: 10.7507/1007-4848.201708040 復制
心房顫動（房顫）是冠狀動脈旁路移植術（CABG）術后并發癥之一，術后發生房顫可影響患者心臟功能，延長住院時間，影響術后的轉歸。胺碘酮被視為臨床上治療房顫的首選藥物，已被廣泛推廣。相關數據表明，胺碘酮治療總有效率>80%，與普羅帕酮相比較，胺碘酮具有很好的治療效果，且不良反應少[1-2]。不僅阻斷鉀離子通道，延長有效不應期，而且增強膜穩定性，降低自律性，減慢心率，控制房顫復發。本研究旨在觀察胺碘酮預防 CABG 術后發生房顫的有效性。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法，語種不限。
1.1.2 研究對象
接受 CABG 的患者 (無論是非體外循環及體外循環狀態下），術前心率是竇性心率，排除胺碘酮過敏者、術前持續房顫及甲狀腺功能亢進或減退，竇房結功能異常者，肝功能異常者，急性腎衰竭，腦血管意外、嚴重肺疾病患者，年齡和性別不限。
CABG 適應證：（1）藥物治療不能緩解或頻繁發作的心絞痛，3 支冠狀動脈主要分支中至少有 1 支近端血管腔狹窄>70%，遠端血管直徑≥1.0 mm；（2）3 支管腔狹窄>50%，射血分數≥0.3；（3）左冠狀動脈主干管腔狹窄>50%，不論有無癥狀，均應盡早手術；（4）不能行經皮冠狀動脈腔內血管成形術，心絞痛難以控制或合并室壁瘤，室間隔穿孔，瓣膜病的患者；（5）經皮冠狀動脈腔內血管成形術失敗的患者；（6）經皮冠狀動脈腔內成形術后狹窄復發者。
1.1.3 干預措施
試驗組為胺碘酮，對照組為安慰劑，首次給藥時間（術前、術中或術后）；給藥方式、劑量不限。
1.1.4 結局指標
有效率。有效：術后未發生房顫；無效：術后發生房顫。
監測指標：房顫持續時間≥30 min，術前 72 h 心電監護至術后第 5 d，當有臨床癥狀或者有主觀不適時再行常規心電圖檢查，復查動態心電圖。
房顫的診斷標準：心電圖示（1） P 波消失，代之以 F 波；頻率約 350～600 次/分；（2）心室率極不規則；（3）QRS 波形寬大畸形； 心臟聽診第一心音強弱不等，心率絕對不齊。
術后不良反應：竇性心動過緩、室上性心動過速、房室傳導阻滯、心室顫動及其他類型的心律失常，術后出血、感染、腦血管意外、胃腸道反應，精神意識異常、心臟驟停、猝死。
1.2 文獻的排除標準
排除重復發表或無全文的文獻。
1.3 文獻檢索
以胺碘酮、房顫、冠狀動脈旁路移植術等為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年 1 月～2017 年 8 月）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI，1987 年 1 月～2017 年 8 月）、維普數據庫（VIP，1989 年 1 月～2017 年 8 月）及萬方數據庫（1998年 1 月～2017 年 8 月）；以 amiodarone、coronary artery bypass grafting、atrial fibrillation 等為關鍵詞檢索 PubMed 數據庫（1989 年 1 月～2017 年 8 月）。
1.4 資料提取
閱讀摘要和全文，提取符合納入標準的文獻資料。提取標準：（1）題目、作者、文獻來源和發表日期；（2）研究對象一般特征及可比性；（3）干預措施及結局指標。
1.5 文獻質量評價
采用改良的 Jadad 量表[3]進行評價，根據評分標準進行評分，計 1～7 分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。
1.6 統計學分析
采用 Cochrane 協作網提供的 Rev Man5.3 進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權均數差（WMD）為效應量，對多個研究結果進行合并，并計算 95% 的可信區間（95% CI）。衡量多個研究結果間異質性程度大小采用 I2 值，只要 I2 ≤50%，其異質性被認為是可以接受的；合并統計量采用 Z 檢驗，根據 Z 值得到該統計量的概率 P 值， P<0.05 為差異有統計學意義。研究結果間異質性小（P>0.1 且I2<50%），則采用固定效應模型進行分析；若研究結果間異質性大（P≤0.01，I2≥50%）則采用隨機效應模型進行，要分析其來源（即研究內變異和研究間變異），并對亞組進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據入選標準及檢索策略，利用電子檢索，初篩出 167 篇文獻，剔除重新發表和不符合標準的文獻，閱讀摘要及余下全文，納入 19 篇隨機對照試驗研究（圖 1），共 2 817 例患者，試驗組 1 383 例，對照組 1 434 例，其中 11 篇中文文獻[4-14]，8 篇英文文獻[15-22]；納入研究中 6 篇對有無退出和失訪例數做出了描述，共有 10 例退出或失訪；Jadad 評分 16 篇為高質量文獻研究，3 篇為低質量研究，具體文獻特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的基本情況及質量分析（例）
2.2 胺碘酮預防 CABG 術后房顫的有效性評價
在 19 項隨機對照試驗中，各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=72%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑在預防 CABG 術后房顫有效性方面差異有統計學意義［RR=0.37，95% CI （0.28，0.50），P<0.000 01，圖 2]。表明與安慰劑相比，胺碘酮對 CABG 術后房顫有一定的預防作用。
圖2
胺碘酮預防 CABG 術后房顫的有效性評價的 Meta 分析
2.3 亞組分析
2.3.1 不同的給藥方式
（1）靜脈給藥：各研究異質性較大（P=0.02，I2=71%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.45，95% CI（0.26，0.80），P=0.006 ，圖 3］。（2）聯合給藥：各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=72%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.35，95% CI（0.24，0.50），P<0.000 01，圖 4］。
圖3
靜脈給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
圖4
聯合給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
2.3.2 不同的首次給藥時間
（1）術前給藥：各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=79%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.38，95% CI（0.27，0.55），P<0.000 01，圖 5］。（2）術后給藥：各研究異質性較小（P=0.60，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.35，95% CI（0.25，0.50），P<0.000 01，圖 6］。
圖5
術前給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
圖6
術后給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
3 討論
心房顫動為 CABG 術后常見的心率失常之一，發生率為 10%～40%[23]。房性早搏的頻率明顯增加，術后交感神經興奮均可能導致房顫的發生[24]。胺碘酮屬于第三類抗心率失常的藥物，不僅阻斷鉀離子通道，延長有效不應期，而且增強膜穩定性，降低竇房結自律性，還能直接擴張冠狀動脈及周圍血管。與其他抗心率失常藥物相比具有一定優勢[25]：（1）可明顯減慢心率，對基礎心率偏快者尤其適用；（2）阻斷鉀離子外流延長復極，T 波延長導致 QT 間期延長；（3）具有抗缺血作用，改善心肌灌注；（4）對房室結有抑制作用，有效控制心室率；（5）無負性肌力作用，可用于心力衰竭者。胺碘酮可以降低心房顫動發生時的心室率，促進其轉復和預防心房顫動的復發[26]，其靜脈注射可有效改善CABG術后患者的血流動力學，與其他抗心率失常藥物相比，其轉復率較高，維持竇性心律效果較好[27-28]。
本研究通過對不同給藥方式及給藥時間亞組進行 Meta 分析，結果均顯示與安慰劑相比胺碘酮對 CABG 術后房顫有一定的預防作用，與總效應一致。
綜上所述，與安慰劑（對照組）相比胺碘酮（試驗組）對 CABG 術后房顫有一定的預防作用。本研究雖然制定了相對嚴格的納入標準和排除方法，選擇偏移性小，但是由于對心臟病患者的常規治療方法不同，治療的劑量和療程，給藥時間，給藥方式也存在一定的差異，故仍需要大樣本量和高質量的國內外研究進一步證實，以得出更可靠，更有理論依據的結論指導臨床實際應用。
心房顫動（房顫）是冠狀動脈旁路移植術（CABG）術后并發癥之一，術后發生房顫可影響患者心臟功能，延長住院時間，影響術后的轉歸。胺碘酮被視為臨床上治療房顫的首選藥物，已被廣泛推廣。相關數據表明，胺碘酮治療總有效率>80%，與普羅帕酮相比較，胺碘酮具有很好的治療效果，且不良反應少[1-2]。不僅阻斷鉀離子通道，延長有效不應期，而且增強膜穩定性，降低自律性，減慢心率，控制房顫復發。本研究旨在觀察胺碘酮預防 CABG 術后發生房顫的有效性。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法，語種不限。
1.1.2 研究對象
接受 CABG 的患者 (無論是非體外循環及體外循環狀態下），術前心率是竇性心率，排除胺碘酮過敏者、術前持續房顫及甲狀腺功能亢進或減退，竇房結功能異常者，肝功能異常者，急性腎衰竭，腦血管意外、嚴重肺疾病患者，年齡和性別不限。
CABG 適應證：（1）藥物治療不能緩解或頻繁發作的心絞痛，3 支冠狀動脈主要分支中至少有 1 支近端血管腔狹窄>70%，遠端血管直徑≥1.0 mm；（2）3 支管腔狹窄>50%，射血分數≥0.3；（3）左冠狀動脈主干管腔狹窄>50%，不論有無癥狀，均應盡早手術；（4）不能行經皮冠狀動脈腔內血管成形術，心絞痛難以控制或合并室壁瘤，室間隔穿孔，瓣膜病的患者；（5）經皮冠狀動脈腔內血管成形術失敗的患者；（6）經皮冠狀動脈腔內成形術后狹窄復發者。
1.1.3 干預措施
試驗組為胺碘酮，對照組為安慰劑，首次給藥時間（術前、術中或術后）；給藥方式、劑量不限。
1.1.4 結局指標
有效率。有效：術后未發生房顫；無效：術后發生房顫。
監測指標：房顫持續時間≥30 min，術前 72 h 心電監護至術后第 5 d，當有臨床癥狀或者有主觀不適時再行常規心電圖檢查，復查動態心電圖。
房顫的診斷標準：心電圖示（1） P 波消失，代之以 F 波；頻率約 350～600 次/分；（2）心室率極不規則；（3）QRS 波形寬大畸形； 心臟聽診第一心音強弱不等，心率絕對不齊。
術后不良反應：竇性心動過緩、室上性心動過速、房室傳導阻滯、心室顫動及其他類型的心律失常，術后出血、感染、腦血管意外、胃腸道反應，精神意識異常、心臟驟停、猝死。
1.2 文獻的排除標準
排除重復發表或無全文的文獻。
1.3 文獻檢索
以胺碘酮、房顫、冠狀動脈旁路移植術等為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年 1 月～2017 年 8 月）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI，1987 年 1 月～2017 年 8 月）、維普數據庫（VIP，1989 年 1 月～2017 年 8 月）及萬方數據庫（1998年 1 月～2017 年 8 月）；以 amiodarone、coronary artery bypass grafting、atrial fibrillation 等為關鍵詞檢索 PubMed 數據庫（1989 年 1 月～2017 年 8 月）。
1.4 資料提取
閱讀摘要和全文，提取符合納入標準的文獻資料。提取標準：（1）題目、作者、文獻來源和發表日期；（2）研究對象一般特征及可比性；（3）干預措施及結局指標。
1.5 文獻質量評價
采用改良的 Jadad 量表[3]進行評價，根據評分標準進行評分，計 1～7 分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。
1.6 統計學分析
采用 Cochrane 協作網提供的 Rev Man5.3 進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用加權均數差（WMD）為效應量，對多個研究結果進行合并，并計算 95% 的可信區間（95% CI）。衡量多個研究結果間異質性程度大小采用 I2 值，只要 I2 ≤50%，其異質性被認為是可以接受的；合并統計量采用 Z 檢驗，根據 Z 值得到該統計量的概率 P 值， P<0.05 為差異有統計學意義。研究結果間異質性小（P>0.1 且I2<50%），則采用固定效應模型進行分析；若研究結果間異質性大（P≤0.01，I2≥50%）則采用隨機效應模型進行，要分析其來源（即研究內變異和研究間變異），并對亞組進行分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據入選標準及檢索策略，利用電子檢索，初篩出 167 篇文獻，剔除重新發表和不符合標準的文獻，閱讀摘要及余下全文，納入 19 篇隨機對照試驗研究（圖 1），共 2 817 例患者，試驗組 1 383 例，對照組 1 434 例，其中 11 篇中文文獻[4-14]，8 篇英文文獻[15-22]；納入研究中 6 篇對有無退出和失訪例數做出了描述，共有 10 例退出或失訪；Jadad 評分 16 篇為高質量文獻研究，3 篇為低質量研究，具體文獻特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻的基本情況及質量分析（例）
2.2 胺碘酮預防 CABG 術后房顫的有效性評價
在 19 項隨機對照試驗中，各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=72%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑在預防 CABG 術后房顫有效性方面差異有統計學意義［RR=0.37，95% CI （0.28，0.50），P<0.000 01，圖 2]。表明與安慰劑相比，胺碘酮對 CABG 術后房顫有一定的預防作用。
圖2
胺碘酮預防 CABG 術后房顫的有效性評價的 Meta 分析
2.3 亞組分析
2.3.1 不同的給藥方式
（1）靜脈給藥：各研究異質性較大（P=0.02，I2=71%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.45，95% CI（0.26，0.80），P=0.006 ，圖 3］。（2）聯合給藥：各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=72%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.35，95% CI（0.24，0.50），P<0.000 01，圖 4］。
圖3
靜脈給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
圖4
聯合給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
2.3.2 不同的首次給藥時間
（1）術前給藥：各研究異質性較大（P<0.000 01，I2=79%），故采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.38，95% CI（0.27，0.55），P<0.000 01，圖 5］。（2）術后給藥：各研究異質性較小（P=0.60，I2=0%），故采用固定效應模型分析。Meta 分析結果顯示：胺碘酮與安慰劑比較，預防 CABG 術后房顫的有效性差異有統計學意義［RR=0.35，95% CI（0.25，0.50），P<0.000 01，圖 6］。
圖5
術前給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
圖6
術后給藥對胺碘酮預防 CABG 術后房顫有效性的 Meta 分析
3 討論
心房顫動為 CABG 術后常見的心率失常之一，發生率為 10%～40%[23]。房性早搏的頻率明顯增加，術后交感神經興奮均可能導致房顫的發生[24]。胺碘酮屬于第三類抗心率失常的藥物，不僅阻斷鉀離子通道，延長有效不應期，而且增強膜穩定性，降低竇房結自律性，還能直接擴張冠狀動脈及周圍血管。與其他抗心率失常藥物相比具有一定優勢[25]：（1）可明顯減慢心率，對基礎心率偏快者尤其適用；（2）阻斷鉀離子外流延長復極，T 波延長導致 QT 間期延長；（3）具有抗缺血作用，改善心肌灌注；（4）對房室結有抑制作用，有效控制心室率；（5）無負性肌力作用，可用于心力衰竭者。胺碘酮可以降低心房顫動發生時的心室率，促進其轉復和預防心房顫動的復發[26]，其靜脈注射可有效改善CABG術后患者的血流動力學，與其他抗心率失常藥物相比，其轉復率較高，維持竇性心律效果較好[27-28]。
本研究通過對不同給藥方式及給藥時間亞組進行 Meta 分析，結果均顯示與安慰劑相比胺碘酮對 CABG 術后房顫有一定的預防作用，與總效應一致。
綜上所述，與安慰劑（對照組）相比胺碘酮（試驗組）對 CABG 術后房顫有一定的預防作用。本研究雖然制定了相對嚴格的納入標準和排除方法，選擇偏移性小，但是由于對心臟病患者的常規治療方法不同，治療的劑量和療程，給藥時間，給藥方式也存在一定的差異，故仍需要大樣本量和高質量的國內外研究進一步證實，以得出更可靠，更有理論依據的結論指導臨床實際應用。
