引用本文： 郭旭峰, 葉波, 楊煜, 孫益峰, 華榮, 茅騰, 張曉彬, 李志剛. 局部進展期食管癌新輔助治療后微創手術可行性分析的病例對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(3): 203-207. doi: 10.7507/1007-4848.201708035 復制
因進食梗阻感而就診的食管癌患者，多屬于局部進展期病變，除原發腫瘤外侵明顯外，往往伴隨區域性淋巴結轉移。目前，手術仍然是可切除食管癌的主要治療方法[1]。然而，對于臨床Ⅱ期和Ⅲ期局部進展期食管癌，越來越多的研究提示新輔助治療包括新輔助同步放化療和新輔助化療聯合手術可顯著改善這部分患者的遠期預后[2-4]。鑒于新輔助治療對食管腫瘤本身及食管周圍組織結構的影響，就新輔助治療后再手術而言，早期臨床上多選擇常規開胸手術完成。然而，隨著胸腔鏡微創技術趨于成熟和微創食管切除術（minimally invasive esophagectomy，MIE）較之傳統開胸手術可明顯降低患者術后心肺并發癥的優勢得到證實[5]，新輔助治療聯合 MIE 的嘗試也逐步開展。本文回顧性分析 56 例局部進展期食管癌新輔助治療后手術患者的圍術期參數及病理資料，旨在對新輔助治療聯合 MIE 的可行性作出評價。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析上海交通大學附屬胸科醫院胸外科 2015～2016 年連續收治的局部進展期食管癌新輔助治療后手術 56 例患者的臨床及病理資料。患者術前臨床分期、新輔助治療后臨床再分期及術后病理分期均采用第 8 版 AJCC 食管癌 TNM 分期標準[6]。全組 56 例患者中，25 例接受開放手術（OE），為 OE 組；31 例接受 MIE，為 MIE 組。
新輔助治療患者納入標準：（1）術前食管鏡活檢病理學明確診斷為食管鱗癌；（2）經規范的體格檢查和影像學檢查（包括頸部超聲、胸腹部強化 CT、上消化道造影、食管腔內超聲及腫瘤核素顯像明確為胸段食管腫瘤且臨床分期為 cT3～4aN0～2M0；（3）年齡≤75 歲，一般狀況良好，心肺功能及其他臟器功能正常；（4）經上海交通大學食管疾病診治中心多學科討論確定符合新輔助治療聯合手術方案要求。
新輔助治療患者排除標準：（1）術前食管鏡組織病理學檢查診斷為非鱗癌；（2）明確臨床分期為早期（cT1～2N0～1M0）或晚期（cTN3M0、cT4bNM0 及 cTNM1）；（3）頸段食管癌；（4）年齡>75 歲，一般狀況差或合并其他重要臟器異常等手術禁忌證；（5）合并其他惡性腫瘤；（6）患者不接受新輔助治療方案。
新輔助治療后病理完全緩解（pCR）的判別標準：病灶中若殘留腫瘤細胞，無論存活狀態均視為腫瘤殘留。僅剩角化物則視為腫瘤完全消退。
1.2 研究方案
1.2.1 新輔助治療方案
新輔助同步放化療組采用常規分割 2 Gy/d，每周 5 d，照射 4 周，總量 40 Gy。靶區：腫瘤靶區（GTV）包括原發食管腫瘤和轉移淋巴結，計劃靶區（PTV）包括食管腫瘤上下 3 cm（正常食管及相應食管旁淋巴引流區，放療上界不超過鎖骨頭平面）。放療同期采用 TP 方案化療，紫杉醇 50 mg/m2+順鉑 25 mg/m2（靜脈滴注），1 次/周×4 周。新輔助化療組采用紫杉醇 135 mg/m2+順鉑 75 mg/m2（靜脈滴注），3 周/次×2 次。治療結束后 4～6 周再次行影像學檢查評估臨床分期及患者一般狀況行 OE 或 MIE 右胸上腹左頸三切口食管癌根治術。
1.2.2 手術徑路及淋巴結清掃
手術徑路及淋巴結清掃范圍按照《微創食管癌切除術專家共識》進行[7]。本組資料中患者均采用右胸入路 McKeown 術式并胸腹二野或選擇性三野淋巴結清掃完成食管癌根治術。
1.2.3 觀察指標
（1）手術時間、術中出血量、術中中轉開胸、術后再次入住 ICU、術后并發癥、圍術期死亡及術后住院時間；（2）術后病理包括 R0 切除率、pCR 率、淋巴結清掃情況及 ypTNM 分期。
1.3 統計學分析
應用 SPSS19.0 統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法；等級資料比較采用非參數檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料及病理分期
患者臨床資料及術后病理見表 1。本組資料中患者共 56 例，行新輔助同步放化療 28 例，新輔助化療 28 例。新輔助同步放化療患者的 pCR 率為 21.4%（6/28），明顯高于新輔助化療患者的 10.7%（3/28），差異有統計學意義（χ2=3.095，P<0.05）。
表1
兩組患者一般臨床參數和病理分期比較［例（%）］
2.2 手術結果
MIE 組手術時間、術中失血量、R2 切除率及淋巴結清掃數量比 OE 組有明顯優勢，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組其它參數差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
OE 組和 MIE 組手術相關參數比較［
/例（%）］
2.3 術后并發癥發生率
MIE 組術后呼吸系統并發癥發生率低于 OE 組，差異有統計學意義（χ2=5.384，P=0.041）。兩組患者術后并發癥、二次手術、再入 ICU、術后住院時間及術后 30 d 死亡發生率差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 3。
表3
OE 組和 MIE 組術后并發癥比較［例（%）/例］
3 討論
隨著食管癌多學科診療規范的建立和推廣，局部進展期食管癌的治療策略已從過去的單一手術切除逐步過渡到手術聯合放、化療的個體化綜合治療模式。新輔助治療包括新輔助同步放化療和新輔助化療無疑已經成為局部進展期食管癌綜合治療中的熱點。荷蘭著名的 Cross 研究早在 2012 年就報道[2]，新輔助同步放化療聯合手術相對于單純手術而言，pCR 率可達 29% 且顯著提高了腫瘤的根治性切除率（92% vs. 69%）。盡管入組的 366 例患者中食管鱗癌患者僅有 84 例（23%），但新輔助同步放化療改善局部進展期食管癌遠期生存的優勢已初步顯示。該團隊隨后又報道了入組患者的長期隨訪生存數據，結果顯示在最短隨訪期超過 5 年的隨訪中，新輔助同步放化療組患者中位生存時間為 48.6 個月，而單純手術組患者僅為 24 個月，兩者差異有統計學意義（HR=0.68，95%CI 0.53～0.88，P=0.003）[3]。亞組分析顯示，新輔助同步放化療組食管鱗癌的中位生存為 81.6 個月，遠遠長于單純手術組的 21.1 個月，差異有統計學意義（HR=0.48，95%CI 0.28～0.83，P=0.008），新輔助同步放化療在可切除局部進展期食管癌綜合治療中的地位得以奠定[3]。日本臨床腫瘤協作組開展的Ⅲ期臨床試驗（JCOG9907）證實了新輔助化療與術后輔助化療相比，可以顯著提高可切除Ⅱ期和Ⅲ期食管癌的 5 年生存率（55% vs. 43%，HR=0.73，95% CI 0.54～0.99，P=0.04）[4]。作者所在單位參與了由中山大學腫瘤防治中心牽頭開展的新輔助同步放化療聯合手術與單純手術治療局部進展期食管鱗癌的全國多中心隨機對照研究。該研究中期分析提示，新輔助同步放化療可取得較高的 pCR 率（29.6%），能夠明顯降低食管癌分期，提高 R0 切除率且安全性較高，有延長生存與無瘤生存的趨勢[8]。
無論從 pCR 率來看，還是從腫瘤降期作用來看，新輔助同步放化療均優于新輔助化療。本研究資料也顯示，新輔助放化療患者 pCR 率可達到 21.4%，新輔助化療患者則為 10.7%。但是新輔助同步放化療和新輔助化療孰優孰劣，根據目前已有的研究尚不能給予完全定論。根據筆者所在單位的臨床經驗來看，若原發腫瘤和疑似轉移淋巴結局限在一野或相對局限區域，那么給予此類患者較小范圍（保證能同時覆蓋原發腫瘤和轉移淋巴結）的放療聯合同步化療是理想的治療選擇。然而，對于原發腫瘤已明顯侵犯氣道或主動脈的局部晚期食管癌患者，強行給予放療容易出現氣道穿孔或動脈出血等嚴重治療相關并發癥。此外，針對術前診斷為 cT1b-3 同時伴發多站、兩野甚至三野大范圍淋巴結轉移的局部進展期食管癌，鑒于以往大“T”野（覆蓋全縱隔、腹腔甚至頸部）大范圍放療帶來的嚴重并發癥，新輔助化療或許更為適宜[9]。
近年來，MIE 技術已日趨成熟，多項研究已顯示出其相對于 OE 無可比擬的優勢。同樣來自荷蘭的 TIME RCT 研究提示，MIE 較之 OE，可以大大降低術后心肺并發癥的發生率[5]。近來，該團隊又發表了 3 年的隨訪數據，結果顯示 MIE 和 OE 兩組間 3 年總體生存率和無瘤生存率均無明顯差異，證明 MIE 可取得和 OE 相當的腫瘤學遠期效果[10]。基于新輔助治療在局部進展期食管癌治療效果的確定和 MIE 技術成熟，有學者嘗試新輔助治療聯合微創手術治療局部進展期食管癌。Ben-David 等[11]報道 41 例新輔助同步放化療 MIE 患者和 17 例單純 MIE 患者對比結果，兩組術中失血量、術后并發癥發生率、R0 切除率、淋巴結清掃數量及術后住院時間差異無統計學意義。Bakhos 等[12]回顧性分析兩家中心共 126 例 MIE 患者的資料，除去 6 例中轉開胸外，nCRT-MIE 入組 58 例，單純 MIE 共 62 例。兩組患者術后肺炎、喉返神經麻痹、吻合口瘺、淋巴結清掃數量、R0 切除率、術后住院時間及圍術期死亡率的差異無統計學意義。Spector 團隊[13]和鄭浩等[14]的研究也得出相似的結論。
本組資料結果提示，新輔助同步放化療可獲得更好的 pCR 率，MIE 在手術時間、術中失血量及淋巴結清掃數量方面存在一定優勢。在術后并發癥分析中，MIE 可大大降低肺部并發癥的發生率，與已有報道結論一致。提示新輔助治療聯合 MIE 治療局部晚期食管癌安全可行，在保證腫瘤學根治效果的同時，有效地減少了外科手術的創傷，是外科微創技術和腫瘤多學科診療的完美結合。然而，我們也注意到本組資料中出現 8 例 R2 切除患者，比例相對略高。6 例表現為原發腫瘤侵犯降主動脈或氣管，這也是胸腔鏡中轉開胸的主要原因。另外 2 例 R2 切除表現為轉移淋巴結侵犯氣管和包繞喉返神經。分析原因為部分患者入組偏晚，特別是 OE 組 R2 切除率明顯高于 MIE 組（P=0.026），提示新輔助治療的目的主要是通過多學科治療模式提高局部進展期食管癌的遠期生存，而并非僅僅針對原發腫瘤，把不可切除變為可切除。另一方面也提示，加強術前對原發腫瘤和轉移淋巴結新輔助治療后再分期的準確性尤為重要，有助于避免不可切除病例接受手術和降低 MIE 術中非計劃事件發生[15]。
綜上所述，新輔助治療聯合 MIE 治療局部進展期食管癌安全可行。然而，本研究為回顧性分析，尚需大樣本的前瞻性、隨機對照研究來進一步說明 MIE 在局部進展期食管癌多學科綜合治療中所起的作用。
因進食梗阻感而就診的食管癌患者，多屬于局部進展期病變，除原發腫瘤外侵明顯外，往往伴隨區域性淋巴結轉移。目前，手術仍然是可切除食管癌的主要治療方法[1]。然而，對于臨床Ⅱ期和Ⅲ期局部進展期食管癌，越來越多的研究提示新輔助治療包括新輔助同步放化療和新輔助化療聯合手術可顯著改善這部分患者的遠期預后[2-4]。鑒于新輔助治療對食管腫瘤本身及食管周圍組織結構的影響，就新輔助治療后再手術而言，早期臨床上多選擇常規開胸手術完成。然而，隨著胸腔鏡微創技術趨于成熟和微創食管切除術（minimally invasive esophagectomy，MIE）較之傳統開胸手術可明顯降低患者術后心肺并發癥的優勢得到證實[5]，新輔助治療聯合 MIE 的嘗試也逐步開展。本文回顧性分析 56 例局部進展期食管癌新輔助治療后手術患者的圍術期參數及病理資料，旨在對新輔助治療聯合 MIE 的可行性作出評價。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析上海交通大學附屬胸科醫院胸外科 2015～2016 年連續收治的局部進展期食管癌新輔助治療后手術 56 例患者的臨床及病理資料。患者術前臨床分期、新輔助治療后臨床再分期及術后病理分期均采用第 8 版 AJCC 食管癌 TNM 分期標準[6]。全組 56 例患者中，25 例接受開放手術（OE），為 OE 組；31 例接受 MIE，為 MIE 組。
新輔助治療患者納入標準：（1）術前食管鏡活檢病理學明確診斷為食管鱗癌；（2）經規范的體格檢查和影像學檢查（包括頸部超聲、胸腹部強化 CT、上消化道造影、食管腔內超聲及腫瘤核素顯像明確為胸段食管腫瘤且臨床分期為 cT3～4aN0～2M0；（3）年齡≤75 歲，一般狀況良好，心肺功能及其他臟器功能正常；（4）經上海交通大學食管疾病診治中心多學科討論確定符合新輔助治療聯合手術方案要求。
新輔助治療患者排除標準：（1）術前食管鏡組織病理學檢查診斷為非鱗癌；（2）明確臨床分期為早期（cT1～2N0～1M0）或晚期（cTN3M0、cT4bNM0 及 cTNM1）；（3）頸段食管癌；（4）年齡>75 歲，一般狀況差或合并其他重要臟器異常等手術禁忌證；（5）合并其他惡性腫瘤；（6）患者不接受新輔助治療方案。
新輔助治療后病理完全緩解（pCR）的判別標準：病灶中若殘留腫瘤細胞，無論存活狀態均視為腫瘤殘留。僅剩角化物則視為腫瘤完全消退。
1.2 研究方案
1.2.1 新輔助治療方案
新輔助同步放化療組采用常規分割 2 Gy/d，每周 5 d，照射 4 周，總量 40 Gy。靶區：腫瘤靶區（GTV）包括原發食管腫瘤和轉移淋巴結，計劃靶區（PTV）包括食管腫瘤上下 3 cm（正常食管及相應食管旁淋巴引流區，放療上界不超過鎖骨頭平面）。放療同期采用 TP 方案化療，紫杉醇 50 mg/m2+順鉑 25 mg/m2（靜脈滴注），1 次/周×4 周。新輔助化療組采用紫杉醇 135 mg/m2+順鉑 75 mg/m2（靜脈滴注），3 周/次×2 次。治療結束后 4～6 周再次行影像學檢查評估臨床分期及患者一般狀況行 OE 或 MIE 右胸上腹左頸三切口食管癌根治術。
1.2.2 手術徑路及淋巴結清掃
手術徑路及淋巴結清掃范圍按照《微創食管癌切除術專家共識》進行[7]。本組資料中患者均采用右胸入路 McKeown 術式并胸腹二野或選擇性三野淋巴結清掃完成食管癌根治術。
1.2.3 觀察指標
（1）手術時間、術中出血量、術中中轉開胸、術后再次入住 ICU、術后并發癥、圍術期死亡及術后住院時間；（2）術后病理包括 R0 切除率、pCR 率、淋巴結清掃情況及 ypTNM 分期。
1.3 統計學分析
應用 SPSS19.0 統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示，組間比較采用 t 檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗或 Fisher 確切概率法；等級資料比較采用非參數檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床資料及病理分期
患者臨床資料及術后病理見表 1。本組資料中患者共 56 例，行新輔助同步放化療 28 例，新輔助化療 28 例。新輔助同步放化療患者的 pCR 率為 21.4%（6/28），明顯高于新輔助化療患者的 10.7%（3/28），差異有統計學意義（χ2=3.095，P<0.05）。
表1
兩組患者一般臨床參數和病理分期比較［例（%）］
2.2 手術結果
MIE 組手術時間、術中失血量、R2 切除率及淋巴結清掃數量比 OE 組有明顯優勢，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組其它參數差異無統計學意義（P>0.05）；見表 2。
表2
OE 組和 MIE 組手術相關參數比較［
/例（%）］
2.3 術后并發癥發生率
MIE 組術后呼吸系統并發癥發生率低于 OE 組，差異有統計學意義（χ2=5.384，P=0.041）。兩組患者術后并發癥、二次手術、再入 ICU、術后住院時間及術后 30 d 死亡發生率差異均無統計學意義（P>0.05）；見表 3。
表3
OE 組和 MIE 組術后并發癥比較［例（%）/例］
3 討論
隨著食管癌多學科診療規范的建立和推廣，局部進展期食管癌的治療策略已從過去的單一手術切除逐步過渡到手術聯合放、化療的個體化綜合治療模式。新輔助治療包括新輔助同步放化療和新輔助化療無疑已經成為局部進展期食管癌綜合治療中的熱點。荷蘭著名的 Cross 研究早在 2012 年就報道[2]，新輔助同步放化療聯合手術相對于單純手術而言，pCR 率可達 29% 且顯著提高了腫瘤的根治性切除率（92% vs. 69%）。盡管入組的 366 例患者中食管鱗癌患者僅有 84 例（23%），但新輔助同步放化療改善局部進展期食管癌遠期生存的優勢已初步顯示。該團隊隨后又報道了入組患者的長期隨訪生存數據，結果顯示在最短隨訪期超過 5 年的隨訪中，新輔助同步放化療組患者中位生存時間為 48.6 個月，而單純手術組患者僅為 24 個月，兩者差異有統計學意義（HR=0.68，95%CI 0.53～0.88，P=0.003）[3]。亞組分析顯示，新輔助同步放化療組食管鱗癌的中位生存為 81.6 個月，遠遠長于單純手術組的 21.1 個月，差異有統計學意義（HR=0.48，95%CI 0.28～0.83，P=0.008），新輔助同步放化療在可切除局部進展期食管癌綜合治療中的地位得以奠定[3]。日本臨床腫瘤協作組開展的Ⅲ期臨床試驗（JCOG9907）證實了新輔助化療與術后輔助化療相比，可以顯著提高可切除Ⅱ期和Ⅲ期食管癌的 5 年生存率（55% vs. 43%，HR=0.73，95% CI 0.54～0.99，P=0.04）[4]。作者所在單位參與了由中山大學腫瘤防治中心牽頭開展的新輔助同步放化療聯合手術與單純手術治療局部進展期食管鱗癌的全國多中心隨機對照研究。該研究中期分析提示，新輔助同步放化療可取得較高的 pCR 率（29.6%），能夠明顯降低食管癌分期，提高 R0 切除率且安全性較高，有延長生存與無瘤生存的趨勢[8]。
無論從 pCR 率來看，還是從腫瘤降期作用來看，新輔助同步放化療均優于新輔助化療。本研究資料也顯示，新輔助放化療患者 pCR 率可達到 21.4%，新輔助化療患者則為 10.7%。但是新輔助同步放化療和新輔助化療孰優孰劣，根據目前已有的研究尚不能給予完全定論。根據筆者所在單位的臨床經驗來看，若原發腫瘤和疑似轉移淋巴結局限在一野或相對局限區域，那么給予此類患者較小范圍（保證能同時覆蓋原發腫瘤和轉移淋巴結）的放療聯合同步化療是理想的治療選擇。然而，對于原發腫瘤已明顯侵犯氣道或主動脈的局部晚期食管癌患者，強行給予放療容易出現氣道穿孔或動脈出血等嚴重治療相關并發癥。此外，針對術前診斷為 cT1b-3 同時伴發多站、兩野甚至三野大范圍淋巴結轉移的局部進展期食管癌，鑒于以往大“T”野（覆蓋全縱隔、腹腔甚至頸部）大范圍放療帶來的嚴重并發癥，新輔助化療或許更為適宜[9]。
近年來，MIE 技術已日趨成熟，多項研究已顯示出其相對于 OE 無可比擬的優勢。同樣來自荷蘭的 TIME RCT 研究提示，MIE 較之 OE，可以大大降低術后心肺并發癥的發生率[5]。近來，該團隊又發表了 3 年的隨訪數據，結果顯示 MIE 和 OE 兩組間 3 年總體生存率和無瘤生存率均無明顯差異，證明 MIE 可取得和 OE 相當的腫瘤學遠期效果[10]。基于新輔助治療在局部進展期食管癌治療效果的確定和 MIE 技術成熟，有學者嘗試新輔助治療聯合微創手術治療局部進展期食管癌。Ben-David 等[11]報道 41 例新輔助同步放化療 MIE 患者和 17 例單純 MIE 患者對比結果，兩組術中失血量、術后并發癥發生率、R0 切除率、淋巴結清掃數量及術后住院時間差異無統計學意義。Bakhos 等[12]回顧性分析兩家中心共 126 例 MIE 患者的資料，除去 6 例中轉開胸外，nCRT-MIE 入組 58 例，單純 MIE 共 62 例。兩組患者術后肺炎、喉返神經麻痹、吻合口瘺、淋巴結清掃數量、R0 切除率、術后住院時間及圍術期死亡率的差異無統計學意義。Spector 團隊[13]和鄭浩等[14]的研究也得出相似的結論。
本組資料結果提示，新輔助同步放化療可獲得更好的 pCR 率，MIE 在手術時間、術中失血量及淋巴結清掃數量方面存在一定優勢。在術后并發癥分析中，MIE 可大大降低肺部并發癥的發生率，與已有報道結論一致。提示新輔助治療聯合 MIE 治療局部晚期食管癌安全可行，在保證腫瘤學根治效果的同時，有效地減少了外科手術的創傷，是外科微創技術和腫瘤多學科診療的完美結合。然而，我們也注意到本組資料中出現 8 例 R2 切除患者，比例相對略高。6 例表現為原發腫瘤侵犯降主動脈或氣管，這也是胸腔鏡中轉開胸的主要原因。另外 2 例 R2 切除表現為轉移淋巴結侵犯氣管和包繞喉返神經。分析原因為部分患者入組偏晚，特別是 OE 組 R2 切除率明顯高于 MIE 組（P=0.026），提示新輔助治療的目的主要是通過多學科治療模式提高局部進展期食管癌的遠期生存，而并非僅僅針對原發腫瘤，把不可切除變為可切除。另一方面也提示，加強術前對原發腫瘤和轉移淋巴結新輔助治療后再分期的準確性尤為重要，有助于避免不可切除病例接受手術和降低 MIE 術中非計劃事件發生[15]。
綜上所述，新輔助治療聯合 MIE 治療局部進展期食管癌安全可行。然而，本研究為回顧性分析，尚需大樣本的前瞻性、隨機對照研究來進一步說明 MIE 在局部進展期食管癌多學科綜合治療中所起的作用。
