引用本文： 李少雷, 閻石, 馬媛媛, 張善淵, 魯方亮, 楊躍. 第 8 版 TNM 分期模式下 1 851 例非小細胞肺癌淋巴結轉移的生存分析：隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(5): 387-392. doi: 10.7507/1007-4848.201708032 復制
肺癌是世界范圍內發病率和死亡率第一位的惡性腫瘤，而早期肺癌缺乏特異性的癥狀，我國約 75% 的肺癌患者在診斷時已屬晚期，5 年生存率約為 15.6%[1]。基于精準分期和病理基因分型下的多學科綜合治療是目前肺癌的整體治療原則，隨著治療手段的不斷完善和新藥物的不斷上市，肺癌的整體治愈率也較之前有所提升[2-3]，同時新的診療模式對肺癌的精準分期提出了更高要求，現有的國際肺癌研究協會（IASLC）第 7 版 TNM 分期已不能完全滿足臨床治療的需要。淋巴結轉移與否是肺癌分期中的重要內容，最新的第 8 版 TNM 分期雖未更新淋巴結分期，但建議臨床醫師應該采集更精確的淋巴結位置信息，根據轉移淋巴結位置，單站與多站，是否存在跳躍轉移等因素，將 N1 和 N2 分期進一步細分可能對預后的評價更為精確，并指出這種分類尚需要更多的證據支持才能考慮是否納入修訂的 TNM 分期系統[4-5]。本研究擬對非小細胞肺癌術后患者的 N 分期進行亞組分析，評價新版分期中 N 分期修訂的可行性；也對 N0 患者進行進一步細分并評價其對預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集北京大學腫瘤醫院胸外二科 2005 年 1 月至 2014 年 12 月間收治的 1 851 例患者的臨床病理資料及隨訪信息，所有患者均行標準肺癌根治手術，病理確診為非小細胞肺癌。患者的臨床資料見表 1。其中男 1 078 例、女 773 例，年齡 16～86（59.7±9.7）歲。按照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）（2015）肺腫瘤組織學分類，其中腺癌 1 205 例，占 65.1%，鱗癌 501 例，占 27.1%，其他類型 145 例，占 7.8%。根據 IASLC 第 8 版 TNM 分期，全部患者中Ⅰ期 961 例，占 51.9%，Ⅱ期 432 例，占 23.3%，Ⅲ期 460 例，占 24.8%；N0 患者 1 209 例，占 65.3%，N1 患者 305 例，占 16.5%，N2 患者 337 例，占 18.2%。所有患者中術前接受過新輔助治療的患者有 246 例，占比 13.3%。
1.2 淋巴結清掃的質量控制
根據 NCCN 指南對非小細胞肺癌根治性手術的推薦原則，所有患者均行系統性淋巴結清掃或采樣，右肺癌清掃或采樣第 2R、4R、3A、3P、7～12 組淋巴結，左肺癌清掃或采樣第 4L、5、6、7～12 組淋巴結，至少應包括 6 組淋巴結，其中 3 組來自肺內（葉、葉間或段）和肺門淋巴結，3 組來自包括隆突下淋巴結在內的縱隔淋巴結。另外，對于臨床早期肺癌患者，切除的肺部標本分檢第 13 和 14 組淋巴結。本組患者平均清掃淋巴結數目 20（0～88）枚，中位數 19 枚；縱隔淋巴結平均清掃 3.5 站（0～8），中位清掃站數 4 站。
1.3 N 分期的進一步分組
具體情況見表 2。N0 患者根據是否對段和/或亞段（第 13 和/或第 14 組）淋巴結進行分檢分為兩組，進行第 13、14 組分檢者為 N0a 組，占 53.4%（646/1 209），未進行第 13、14 組分檢者為 N0b 組，占 46.6%（563/1 209）。N1 患者分單站 N1 轉移組和多站 N1 轉移組，分別占 73.4%（224/305）和 26.6（81/305）；根據第 10～12 組淋巴結是否陽性分為 10～12 LNs 陰性組和 10～12 LNs 陽性組，分別占 21.6%（66/305）和 78.4%（239/305）。N2 患者分為 N2 單站組、N2 單站伴 N1 陽性組和 N2 多站組，分別占 22.0%（74/337）、37.7%（127/337）和 40.3%（136/337）。
1.4 統計學分析和隨訪
應用 SPSS23.0 進行數據計算，采用 Kaplan-Meier 方法計算不同分組之間的生存率，比較差異時用 log-rank 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。所有患者在門診或通過電話隨訪，隨訪截至 2017 年 5 月 1 日，中位隨訪時間 51.6 個月，失訪率 1.51%（28/1 851）。
2 結果
根據 N 分期不同對所有患者進行生存分析，發現 N0 組患者死亡率為 15.6%（189/1 209），5 年生存率為 85.2%，中位生存時間尚未達到；N1 組患者死亡率為 35.1%（107/305），5 年生存率為 67.4%，中位生存時間 97.3 個月；N2 組患者死亡率為 48.1%（162/337），5 年生存率為 50.1%，中位生存時間 64.8 個月；三組間生存率差異有統計學意義（P<0.001）；見表 3 和圖 1。
對于 N0 組患者來說，根據是否分檢段或亞段淋巴結（13/14 組淋巴結），將 N0 患者分為 N0a 組（分檢第 13/14 組淋巴結）和 N0b 組（未分檢第 13/14 組淋巴結）兩組。N0a 組終點事件占比 10.1%（69/646），5 年生存率為 88.9%；N0b 組終點事件占比 21.3%（120/563），5 年生存率為 81.3%；兩組患者均為達到中位生存時間，組間生存率差異有統計學意義（P<0.001）；見表 3 和圖 2。
對于 N1 患者來說，將 N1 站淋巴結轉移分為單站轉移組和多站轉移組，兩組間 5 年生存率分別為 68.2% 和 64.6%，差異無統計學意義（P=0.562）。將 N1 患者根據第 10～12 組淋巴結是否陽性分為兩組，其中第 10～12 組淋巴結陰性患者的終點事件占比 19.7%（13/66），5 年生存率為 78.4%，中位生存時間未達到；第 10～12 組淋巴結陽性的 N1 患者，終點事件占比 39.3%（94/239），5 年生存率 64.3%，中位生存時間 86.3 個月；兩組間生存率差異有統計學意義（P=0.007）；見表 3 和圖 3。
根據縱隔淋巴結轉移的狀態，將 N2 患者分為單站 N2 轉移組，單站 N2 伴 N1 轉移組和多站 N2 組，三組間的終點事件占比分別為 35.4%（26/74）、42.5%（54/127）、60.3%（82/136），5 年生存率分別為 62.2%、56.5%、37.3%，中位生存時間分別為未達到、71.7 個月、41.9 個月，三組間的生存率差異有統計學意義（P=0.001）；見表 3 和圖 4。
3 討論
第 8 版 TNM 分期，根據是否為多站轉移將 N1 分為 N1a 和 N1b，將 N2 分為 N2a 和 N2b，根據是否存在 N1 跳躍轉移進一步將 N2a 分為 N2a1 和 N2a2。本研究的目的旨在分析這種新的淋巴結分期推薦對于我單位肺癌患者的預后評價效能如何。另外，越來越多的研究表明，對早期肺癌進行肺內第 13、14 組淋巴結分檢可以更精準地進行淋巴結分期，避免 N1 患者被誤診為 N0，從而使更多患者從輔助治療中獲益[6-8]。本研究在新分期推薦的基礎上，將 N0 患者根據是否有第 13、14 組的分檢進一步劃分。同時將 N1 患者根據是否存在第 10～12 組轉移也進一步劃分，并評價其預后。
我們搜集了過去 10 年間我科行肺癌根治手術的 1 851 例患者資料，為連續的臨床資料，且淋巴結清掃的質量符合 NCCN 指南的推薦[9]，整組患者平均清掃淋巴結 20 枚，平均清掃 4 站縱隔淋巴結，另外對 N0 患者段或亞段淋巴結的分檢率也較高，達 53.4%。另外，我們有專門的隨訪專員，所有患者的失訪率很低，僅為 1.51%。這些因素說明我們的數據是非常可靠的。N0、N1 和 N2 三組患者的生存顯示了顯著差異，5 年生存率分別為 85.2%、67.4% 和 50.1%。
對 N0 患者的進一步細分表明，進行第 13、14 組淋巴結分檢的 N0 患者預后更好，說明這部分患者更接近真實的 N0 患者，而未對段或亞段淋巴結分檢可能會遺漏掉部分 N1 患者，生存比真實的 N0 患者要差。另外被遺漏的這部分患者并沒有進行術后輔助治療，推測生存可能比 N1 患者還要差，因此，目前推薦對臨床早期的患者在標本離體以后進行段和亞段的淋巴結分檢，未來尚需要前瞻性的研究檢驗此推斷。
對是否存在多站淋巴結轉移的 N1 患者進行分析，盡管 N1a 比 N1b 顯示了生存優勢，5 年生存率為 68.2% vs. 64.6%，但差異并無統計學意義。與新版分期的推薦并不符[5, 10]，推測可能跟 N1 站的分組在實際操作過程中界定不清有關系，比如葉支氣管周圍淋巴結和段支氣管周圍淋巴結并無明確界限，標本離體后再分檢可能會將原本 1 站淋巴結分檢為兩組，導致分組過度。根據是否存在第 10～12 組淋巴結轉移對 N1 患者進行分析，顯示出了明顯的生存差異，提示對于 N1 患者來說，越靠近肺門的淋巴結轉移預后則越差，所以我們推薦對 N1 患者以此來進行劃分。
本組中N2 患者比率為 18.2%（337/1 851），主要為隱匿性的 N2 淋巴結轉移[11-13]，對這部分患者根據新分期推薦劃分為單站組，單站伴 N1 組和多站組，三組間顯示了明顯的生存差異，提示 N2 患者的異質性較強，且實際臨床診療中，對 N2 這部分患者的治療爭議也較大，我們認為有必要對 N2 患者進行異質性分析，鑒于 N2 單站轉移患者的預后較好，推薦這部分患者可直接進行外科切除，且單站的 N2 轉移可不進行術后放療[14-17]。
整體而言，新版 TNM 分期中推薦對淋巴結轉移采集更多的數目和位置信息，進一步劃分對預后的評價更為精確，也更契合精準分期模式下的多學科治療理念。
表1
1 851 例非小細胞肺癌患者的臨床病理資料（例）
表2
N 分期的進一步劃分［例（%）］
表3
不同淋巴結狀態下的生存分析
圖1
不同 N 分期的生存曲線圖
圖2
是否分檢第13、14 組淋巴結的 N0 患者生存曲線圖
圖3
不同 N1 患者的生存曲線圖
圖4
不同 N2 患者的生存曲線圖
肺癌是世界范圍內發病率和死亡率第一位的惡性腫瘤，而早期肺癌缺乏特異性的癥狀，我國約 75% 的肺癌患者在診斷時已屬晚期，5 年生存率約為 15.6%[1]。基于精準分期和病理基因分型下的多學科綜合治療是目前肺癌的整體治療原則，隨著治療手段的不斷完善和新藥物的不斷上市，肺癌的整體治愈率也較之前有所提升[2-3]，同時新的診療模式對肺癌的精準分期提出了更高要求，現有的國際肺癌研究協會（IASLC）第 7 版 TNM 分期已不能完全滿足臨床治療的需要。淋巴結轉移與否是肺癌分期中的重要內容，最新的第 8 版 TNM 分期雖未更新淋巴結分期，但建議臨床醫師應該采集更精確的淋巴結位置信息，根據轉移淋巴結位置，單站與多站，是否存在跳躍轉移等因素，將 N1 和 N2 分期進一步細分可能對預后的評價更為精確，并指出這種分類尚需要更多的證據支持才能考慮是否納入修訂的 TNM 分期系統[4-5]。本研究擬對非小細胞肺癌術后患者的 N 分期進行亞組分析，評價新版分期中 N 分期修訂的可行性；也對 N0 患者進行進一步細分并評價其對預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集北京大學腫瘤醫院胸外二科 2005 年 1 月至 2014 年 12 月間收治的 1 851 例患者的臨床病理資料及隨訪信息，所有患者均行標準肺癌根治手術，病理確診為非小細胞肺癌。患者的臨床資料見表 1。其中男 1 078 例、女 773 例，年齡 16～86（59.7±9.7）歲。按照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）（2015）肺腫瘤組織學分類，其中腺癌 1 205 例，占 65.1%，鱗癌 501 例，占 27.1%，其他類型 145 例，占 7.8%。根據 IASLC 第 8 版 TNM 分期，全部患者中Ⅰ期 961 例，占 51.9%，Ⅱ期 432 例，占 23.3%，Ⅲ期 460 例，占 24.8%；N0 患者 1 209 例，占 65.3%，N1 患者 305 例，占 16.5%，N2 患者 337 例，占 18.2%。所有患者中術前接受過新輔助治療的患者有 246 例，占比 13.3%。
1.2 淋巴結清掃的質量控制
根據 NCCN 指南對非小細胞肺癌根治性手術的推薦原則，所有患者均行系統性淋巴結清掃或采樣，右肺癌清掃或采樣第 2R、4R、3A、3P、7～12 組淋巴結，左肺癌清掃或采樣第 4L、5、6、7～12 組淋巴結，至少應包括 6 組淋巴結，其中 3 組來自肺內（葉、葉間或段）和肺門淋巴結，3 組來自包括隆突下淋巴結在內的縱隔淋巴結。另外，對于臨床早期肺癌患者，切除的肺部標本分檢第 13 和 14 組淋巴結。本組患者平均清掃淋巴結數目 20（0～88）枚，中位數 19 枚；縱隔淋巴結平均清掃 3.5 站（0～8），中位清掃站數 4 站。
1.3 N 分期的進一步分組
具體情況見表 2。N0 患者根據是否對段和/或亞段（第 13 和/或第 14 組）淋巴結進行分檢分為兩組，進行第 13、14 組分檢者為 N0a 組，占 53.4%（646/1 209），未進行第 13、14 組分檢者為 N0b 組，占 46.6%（563/1 209）。N1 患者分單站 N1 轉移組和多站 N1 轉移組，分別占 73.4%（224/305）和 26.6（81/305）；根據第 10～12 組淋巴結是否陽性分為 10～12 LNs 陰性組和 10～12 LNs 陽性組，分別占 21.6%（66/305）和 78.4%（239/305）。N2 患者分為 N2 單站組、N2 單站伴 N1 陽性組和 N2 多站組，分別占 22.0%（74/337）、37.7%（127/337）和 40.3%（136/337）。
1.4 統計學分析和隨訪
應用 SPSS23.0 進行數據計算，采用 Kaplan-Meier 方法計算不同分組之間的生存率，比較差異時用 log-rank 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。所有患者在門診或通過電話隨訪，隨訪截至 2017 年 5 月 1 日，中位隨訪時間 51.6 個月，失訪率 1.51%（28/1 851）。
2 結果
根據 N 分期不同對所有患者進行生存分析，發現 N0 組患者死亡率為 15.6%（189/1 209），5 年生存率為 85.2%，中位生存時間尚未達到；N1 組患者死亡率為 35.1%（107/305），5 年生存率為 67.4%，中位生存時間 97.3 個月；N2 組患者死亡率為 48.1%（162/337），5 年生存率為 50.1%，中位生存時間 64.8 個月；三組間生存率差異有統計學意義（P<0.001）；見表 3 和圖 1。
對于 N0 組患者來說，根據是否分檢段或亞段淋巴結（13/14 組淋巴結），將 N0 患者分為 N0a 組（分檢第 13/14 組淋巴結）和 N0b 組（未分檢第 13/14 組淋巴結）兩組。N0a 組終點事件占比 10.1%（69/646），5 年生存率為 88.9%；N0b 組終點事件占比 21.3%（120/563），5 年生存率為 81.3%；兩組患者均為達到中位生存時間，組間生存率差異有統計學意義（P<0.001）；見表 3 和圖 2。
對于 N1 患者來說，將 N1 站淋巴結轉移分為單站轉移組和多站轉移組，兩組間 5 年生存率分別為 68.2% 和 64.6%，差異無統計學意義（P=0.562）。將 N1 患者根據第 10～12 組淋巴結是否陽性分為兩組，其中第 10～12 組淋巴結陰性患者的終點事件占比 19.7%（13/66），5 年生存率為 78.4%，中位生存時間未達到；第 10～12 組淋巴結陽性的 N1 患者，終點事件占比 39.3%（94/239），5 年生存率 64.3%，中位生存時間 86.3 個月；兩組間生存率差異有統計學意義（P=0.007）；見表 3 和圖 3。
根據縱隔淋巴結轉移的狀態，將 N2 患者分為單站 N2 轉移組，單站 N2 伴 N1 轉移組和多站 N2 組，三組間的終點事件占比分別為 35.4%（26/74）、42.5%（54/127）、60.3%（82/136），5 年生存率分別為 62.2%、56.5%、37.3%，中位生存時間分別為未達到、71.7 個月、41.9 個月，三組間的生存率差異有統計學意義（P=0.001）；見表 3 和圖 4。
3 討論
第 8 版 TNM 分期，根據是否為多站轉移將 N1 分為 N1a 和 N1b，將 N2 分為 N2a 和 N2b，根據是否存在 N1 跳躍轉移進一步將 N2a 分為 N2a1 和 N2a2。本研究的目的旨在分析這種新的淋巴結分期推薦對于我單位肺癌患者的預后評價效能如何。另外，越來越多的研究表明，對早期肺癌進行肺內第 13、14 組淋巴結分檢可以更精準地進行淋巴結分期，避免 N1 患者被誤診為 N0，從而使更多患者從輔助治療中獲益[6-8]。本研究在新分期推薦的基礎上，將 N0 患者根據是否有第 13、14 組的分檢進一步劃分。同時將 N1 患者根據是否存在第 10～12 組轉移也進一步劃分，并評價其預后。
我們搜集了過去 10 年間我科行肺癌根治手術的 1 851 例患者資料，為連續的臨床資料，且淋巴結清掃的質量符合 NCCN 指南的推薦[9]，整組患者平均清掃淋巴結 20 枚，平均清掃 4 站縱隔淋巴結，另外對 N0 患者段或亞段淋巴結的分檢率也較高，達 53.4%。另外，我們有專門的隨訪專員，所有患者的失訪率很低，僅為 1.51%。這些因素說明我們的數據是非常可靠的。N0、N1 和 N2 三組患者的生存顯示了顯著差異，5 年生存率分別為 85.2%、67.4% 和 50.1%。
對 N0 患者的進一步細分表明，進行第 13、14 組淋巴結分檢的 N0 患者預后更好，說明這部分患者更接近真實的 N0 患者，而未對段或亞段淋巴結分檢可能會遺漏掉部分 N1 患者，生存比真實的 N0 患者要差。另外被遺漏的這部分患者并沒有進行術后輔助治療，推測生存可能比 N1 患者還要差，因此，目前推薦對臨床早期的患者在標本離體以后進行段和亞段的淋巴結分檢，未來尚需要前瞻性的研究檢驗此推斷。
對是否存在多站淋巴結轉移的 N1 患者進行分析，盡管 N1a 比 N1b 顯示了生存優勢，5 年生存率為 68.2% vs. 64.6%，但差異并無統計學意義。與新版分期的推薦并不符[5, 10]，推測可能跟 N1 站的分組在實際操作過程中界定不清有關系，比如葉支氣管周圍淋巴結和段支氣管周圍淋巴結并無明確界限，標本離體后再分檢可能會將原本 1 站淋巴結分檢為兩組，導致分組過度。根據是否存在第 10～12 組淋巴結轉移對 N1 患者進行分析，顯示出了明顯的生存差異，提示對于 N1 患者來說，越靠近肺門的淋巴結轉移預后則越差，所以我們推薦對 N1 患者以此來進行劃分。
本組中N2 患者比率為 18.2%（337/1 851），主要為隱匿性的 N2 淋巴結轉移[11-13]，對這部分患者根據新分期推薦劃分為單站組，單站伴 N1 組和多站組，三組間顯示了明顯的生存差異，提示 N2 患者的異質性較強，且實際臨床診療中，對 N2 這部分患者的治療爭議也較大，我們認為有必要對 N2 患者進行異質性分析，鑒于 N2 單站轉移患者的預后較好，推薦這部分患者可直接進行外科切除，且單站的 N2 轉移可不進行術后放療[14-17]。
整體而言，新版 TNM 分期中推薦對淋巴結轉移采集更多的數目和位置信息，進一步劃分對預后的評價更為精確，也更契合精準分期模式下的多學科治療理念。
表1
1 851 例非小細胞肺癌患者的臨床病理資料（例）
表2
N 分期的進一步劃分［例（%）］
表3
不同淋巴結狀態下的生存分析
圖1
不同 N 分期的生存曲線圖
圖2
是否分檢第13、14 組淋巴結的 N0 患者生存曲線圖
圖3
不同 N1 患者的生存曲線圖
圖4
不同 N2 患者的生存曲線圖
