引用本文： 劉晶晶, 魯嘉駒, 師將, 林慶玲, 郭鴻, 田金徽, 劉健, 楊克虎. 快速康復外科在食管癌手術患者中應用效果的系統評價與 Meta 分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(7): 596-603. doi: 10.7507/1007-4848.201707005 復制
快速康復外科（fast track surgery，FTS）又稱加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）[1]，目前在外科領域獲得了較好的治療效果，在結直腸手術中尤為成功[2-7]。由于食管特殊的解剖結構和生理功能，關于 FTS 在食管癌領域的應用效果缺少系統有效的研究，臨床應用中依舊存在疑慮。本研究通過 Meta 分析對 FTS 在食管癌手術患者圍手術期中的應用效果進行系統評價，為臨床醫療工作者提供可靠的循證醫學支持。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
食管癌圍手術期應用 FTS 治療的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或觀察性研究（observational study），樣本量大小不限。
1.1.2 研究對象
臨床確診為食管癌且腫瘤無轉移、無手術禁忌證、術前未接受過放化療治療并行食管癌手術治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者在圍手術期給予 FTS 措施，對照組患者則采用傳統的非快速康復外科（non-FTS）措施。
1.1.4 結局指標
對比分析兩組患者在不同干預措施后的指標：① 術后并發癥；② 重新入院率；③ 死亡率。
1.1.5 排除標準
有以下之一則排除該研究：① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 病例報告、綜述、會議論文等非臨床對照性研究文獻；④ 患者曾接受過手術或曾接受放化療治療。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、CNKI 和萬方數據庫，全面收集關于 FTS 應用于食管癌圍手術期治療的 RCT 或觀察性研究（observational study）。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞主要包括快速康復外科、加速康復外科、食管癌、食道癌等；英文檢索詞主要包括 FTS、fast track surgery、ERAS、enhanced recovery after surgery、esophageal neoplasms、esophagus cancer 等，檢索時間為建庫至 2017 年 5 月。
1.3 文獻篩選、資料提取
由 2 名研究員按照已制定好的納入排除標準和資料提取表，分別進行文獻篩選和資料提取，并進行比較核對，若出現意見不一致，則咨詢第三方意見或進行小組討論。提取資料包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、研究地區以及發表年份等；② 納入研究類型：RCT、隊列研究或病例對照試驗；③ 研究對象的基本特征：各組的例數、性別、年齡等；③ 試驗組實施 FTS 的具體措施；④ 進行納入文獻質量評價的關鍵要素；⑤ 本研究所需要的結局指標和數據。
1.4 質量評價
采用 Cochrane 協作網制定的新偏倚風險評估工具[8]對 RCT 研究進行質量評價；觀察性研究則采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[8]進行評價，其總分為 9 分。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（
1.5 統計學分析
1.5.1 數據分析
采用 Stata12.0 軟件對結局數據進行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）作為二分類資料的效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI 范圍。檢驗水準 α=0.05。
1.5.2 異質性檢驗
各研究間的異質性通過 χ2 檢驗及 I2 值評價。若 P>0.1 且I2<50%，提示研究間同質性較好，選用固定效應模型進行統計分析；反之，提示納入研究間存在統計學異質性，則討論分析其異質性來源，在排除明顯的方法學和臨床異質性后，采用隨機效應模型進行統計分析。由于納入研究設計類型不同，為避免影響最終分析結果，本研究將分別對研究設計類型（RCT 和觀察性研究）進行亞組分析。
1.5.3 發表偏倚
采用 Stata12.0 軟件對部分結局指標進行 Begg 秩相關檢驗及 Egger 線性回歸，并制作漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。
1.5.4 敏感性分析
將納入研究逐一排除后，合并分析剩余研究并觀察結果變化，如分析結果變化不明顯，則說明納入研究穩定性較好，反之則說明納入研究穩定性較差。
2 結果
最終檢索相關文獻 2 056 篇，經 2 名研究員獨立篩選評價，并商討達成一致后，最終納入 18 篇文獻[9-26]，其中 13 篇 RCT[9-12, 14-15, 17-18, 20-21, 23-25]，3 篇隊列研究[16, 22, 26]，2 篇病例對照試驗[13, 19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的病例總數為 2 447 例，其中 FTS 組 1 284 例，non-FTS 組 1 163 例，兩組患者的年齡、性別、臨床分期等差異無統計學意義（P>0.05）。納入文獻的基本資料見表 1。
表1
納入研究基本情況（例）
表2
RCT 文獻質量評價
納入 13 項 RCT 中，13 項研究均提到隨機分組，其中 4 項[12, 14-15, 20]研究采用隨機數字表法分組，2 項[11, 25]由信封法產生，其余均未提及具體方法；13 項研究均未提到分配隱藏；13 項研究均未提及盲法；13 項研究結果數據均完整且均無出現選擇性報告情況；見表 2。
表3
隊列研究文獻質量評價
表4
病例對照研究文獻質量評價
納入 5 項觀察性研究中[13, 16, 19, 22, 26]，5 項研究的研究對象選擇均恰當，均有詳細的納入和排除標準；5 項研究的 FTS 組和 non-FTS 組均具有組間可比性，并控制了最重要的混雜因素，同時控制了其他混雜因素等；見表 3、表 4。
13 項研究[9-15, 17-18, 20-21, 23-25]報告了術后并發癥。各研究結果之間同質性較好（P=0.264，I2=17.8%），遂采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：相對于 non-FTS 組，FTS 組的術后并發癥發生率較低，差異具有統計學意義［OR=0.53，95%CI（0.40，0.71），P<0.05］；見圖 2。對不同的研究類型進行亞組分析后，同樣表明在 RCT 和觀察性研究中 FTS 組仍能降低術后并發癥發生率（PRCT=0.002，P觀察=0.001）。通過漏斗圖對比發現，所有研究均在漏斗范圍內，但雙側不對稱，可能存在偏倚（圖 3）。逐一剔除其中的每篇文獻后重新計算 OR 值，分析發現，每一次剔除均未對最終結果產生明顯的影響。因此各分析對其納入的文獻不敏感，研究結果比較穩定（圖 4）。
圖2
食管癌手術后并發癥的 Meta 分析
圖3
食管癌手術后并發癥漏斗圖
圖4
食管癌手術后并發癥的敏感性分析
7 項研究[10, 15-16, 18-19, 22, 26]報告了重新入院率。各研究之間同質性較好（P=0.843，I2 =0.0%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：FTS 組的術后重新入院率比 non-FTS 組低，差異無統計學意義［OR=1.21，95%CI（0.83，1.76），P=0.313］；見圖 5。亞組分析結果表明在 RCT 的研究中 FTS 組依舊能夠降低術后重新入院率，其差異無統計學意義（PRCT=0.599），但在觀察性研究中 FTS 組未能降低術后重新入院率，其差異無統計學意義（P觀察=0.242）。
圖5
食管癌手術后再入院的 Meta 分析
5 項研究[16, 18-19, 22, 26]報告了死亡率。各研究之間同質性較好（P=0.887，I2=0.0%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：與 non-FTS 組比，FTS 組患者死亡率降低，但差異無統計學意義［OR=0.72，95%CI（0.43，1.20），P=0.207］；見圖 6。
圖6
食管癌手術后死亡率的 Meta 分析
3 討論
對于發現較早、有手術機會的食管癌患者來說，盡可能降低術后并發癥發生率，提高術后生活質量以及生存率等是食管癌手術治療的目標。FTS 理念涵蓋術前準備、術中操作及術后護理。其中術前準備主要包括對患者進行術前教育、不進行常規禁食禁水以及不進行常規腸道準備等；術中操作主要包括采用微創術式、術中控制溫度以及限制液體輸入量等；術后護理主要包括術后給予鎮痛、盡早拔除各類導管、早期營養支持以及早期下床活動等[6]。已有研究[7]表明，FTS 應用于我國食管癌手術患者具有縮短術后首次排氣時間、縮短患者住院時間、減少住院費用等優勢，但未對遠期治療效果做出評價。本文對國內外發表的關于 FTS 治療食管癌的 RCT 以及觀察性研究進行系統評價，主要分析其遠期結局指標，以期為臨床治療提供客觀科學的循證醫學依據。
本研究結果顯示，FTS 組可降低患者術后并發癥的發生率，可見相對于傳統手術外科，FTS 倡導的理念在預防術后并發癥發生方面有著明顯的優越性。但在死亡率以及重新入院率方面，FTS 組與 non-FTS 組差異無統計學意義。在死亡率方面，提供死亡率的研究大部分為國外研究，國內對死亡率報道較少，其主要原因為國內未對患者進行隨訪，或隨訪不到位，在死亡率方面的數據國內研究較缺乏，而且報道死亡率的研究中未具體提到死亡時間，時間長短會影響該數據的準確性，因此仍需大量高質量的原始研究為此提供較可靠的證據。在重新入院率方面，提供此結局指標的依舊主要為國外研究，但都未提供重新入院的緣由，由此可見，國內外對此研究的觀察重點完全不同。國外研究更傾向于關注患者術后的復發率、重新入院率和死亡率，國內研究傾向于關注患者術后短期內恢復狀態，如首次排氣時間、首次排便時間以及拔管時間等短期監測指標。FTS 在國內快速發展普及，其在食管癌的治療中有明顯的優勢，但在臨床上依舊存在關于其效果的疑慮，隨著循證醫學的飛速發展，循證研究方法更加成熟準確，本研究在此基礎上，納入最新國內外研究，為臨床上 FTS 的應用效果提供證據。
本研究所有納入文獻均符合納入和排除標準，但存在以下局限性：（1）納入的研究質量較低，其主要原因有：① 本文納入的研究中，由于不同研究觀察的結局指標略有不同，導致對部分結局指標進行 Meta 分析時，出現樣本量較少的情況，進而對結果的檢驗效能產生影響；②本文納入的大多數研究中，對隨機方法、盲法、分配隱藏等風險偏倚評價要素描述不清楚，這可能對最終研究結論的真實性造成很大影響。（2）由于納入研究來自不同地區不同醫院，以及作者來自不同學歷背景的醫療人員，導致各研究間存在 FTS 的實施差異，并最終影響研究結論的真實性。（3）納入的研究存在的異質性，主要體現在：①研究內的異質性主要由于食管癌發病率存在地域差異，導致部分研究納入的樣本量較少；②研究間的異質性主要由于各研究間納入的研究群體存在差異，偏倚控制措施也存在差別。這些局限性均有可能使本次研究結果產生偏倚，從而影響系統評價的可靠性。
綜上所述，關于食管癌圍手術期的管理策略，FTS 相對于 non-FTS 具有更顯著的優勢，但由于本研究所存在的局限性，未來依舊需要更高質量的 RCT 對 FTS 的臨床應用效果進行驗證。此外，對于食管癌患者的 FTS 治療方案還存在實施差異，依舊沒有統一的實施標準，因此還需臨床工作者繼續研究不斷優化措施，最終達成共識，為更多的食管癌患者提供更有效的治療方式。
快速康復外科（fast track surgery，FTS）又稱加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）[1]，目前在外科領域獲得了較好的治療效果，在結直腸手術中尤為成功[2-7]。由于食管特殊的解剖結構和生理功能，關于 FTS 在食管癌領域的應用效果缺少系統有效的研究，臨床應用中依舊存在疑慮。本研究通過 Meta 分析對 FTS 在食管癌手術患者圍手術期中的應用效果進行系統評價，為臨床醫療工作者提供可靠的循證醫學支持。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
食管癌圍手術期應用 FTS 治療的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或觀察性研究（observational study），樣本量大小不限。
1.1.2 研究對象
臨床確診為食管癌且腫瘤無轉移、無手術禁忌證、術前未接受過放化療治療并行食管癌手術治療的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者在圍手術期給予 FTS 措施，對照組患者則采用傳統的非快速康復外科（non-FTS）措施。
1.1.4 結局指標
對比分析兩組患者在不同干預措施后的指標：① 術后并發癥；② 重新入院率；③ 死亡率。
1.1.5 排除標準
有以下之一則排除該研究：① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 病例報告、綜述、會議論文等非臨床對照性研究文獻；④ 患者曾接受過手術或曾接受放化療治療。
1.2 檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、CNKI 和萬方數據庫，全面收集關于 FTS 應用于食管癌圍手術期治療的 RCT 或觀察性研究（observational study）。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞主要包括快速康復外科、加速康復外科、食管癌、食道癌等；英文檢索詞主要包括 FTS、fast track surgery、ERAS、enhanced recovery after surgery、esophageal neoplasms、esophagus cancer 等，檢索時間為建庫至 2017 年 5 月。
1.3 文獻篩選、資料提取
由 2 名研究員按照已制定好的納入排除標準和資料提取表，分別進行文獻篩選和資料提取，并進行比較核對，若出現意見不一致，則咨詢第三方意見或進行小組討論。提取資料包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、研究地區以及發表年份等；② 納入研究類型：RCT、隊列研究或病例對照試驗；③ 研究對象的基本特征：各組的例數、性別、年齡等；③ 試驗組實施 FTS 的具體措施；④ 進行納入文獻質量評價的關鍵要素；⑤ 本研究所需要的結局指標和數據。
1.4 質量評價
采用 Cochrane 協作網制定的新偏倚風險評估工具[8]對 RCT 研究進行質量評價；觀察性研究則采用 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[8]進行評價，其總分為 9 分。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（
1.5 統計學分析
1.5.1 數據分析
采用 Stata12.0 軟件對結局數據進行 Meta 分析。采用比值比（odds ratio，OR）作為二分類資料的效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI 范圍。檢驗水準 α=0.05。
1.5.2 異質性檢驗
各研究間的異質性通過 χ2 檢驗及 I2 值評價。若 P>0.1 且I2<50%，提示研究間同質性較好，選用固定效應模型進行統計分析；反之，提示納入研究間存在統計學異質性，則討論分析其異質性來源，在排除明顯的方法學和臨床異質性后，采用隨機效應模型進行統計分析。由于納入研究設計類型不同，為避免影響最終分析結果，本研究將分別對研究設計類型（RCT 和觀察性研究）進行亞組分析。
1.5.3 發表偏倚
采用 Stata12.0 軟件對部分結局指標進行 Begg 秩相關檢驗及 Egger 線性回歸，并制作漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。
1.5.4 敏感性分析
將納入研究逐一排除后，合并分析剩余研究并觀察結果變化，如分析結果變化不明顯，則說明納入研究穩定性較好，反之則說明納入研究穩定性較差。
2 結果
最終檢索相關文獻 2 056 篇，經 2 名研究員獨立篩選評價，并商討達成一致后，最終納入 18 篇文獻[9-26]，其中 13 篇 RCT[9-12, 14-15, 17-18, 20-21, 23-25]，3 篇隊列研究[16, 22, 26]，2 篇病例對照試驗[13, 19]，文獻篩選流程及結果見圖 1。納入研究的病例總數為 2 447 例，其中 FTS 組 1 284 例，non-FTS 組 1 163 例，兩組患者的年齡、性別、臨床分期等差異無統計學意義（P>0.05）。納入文獻的基本資料見表 1。
表1
納入研究基本情況（例）
表2
RCT 文獻質量評價
納入 13 項 RCT 中，13 項研究均提到隨機分組，其中 4 項[12, 14-15, 20]研究采用隨機數字表法分組，2 項[11, 25]由信封法產生，其余均未提及具體方法；13 項研究均未提到分配隱藏；13 項研究均未提及盲法；13 項研究結果數據均完整且均無出現選擇性報告情況；見表 2。
表3
隊列研究文獻質量評價
表4
病例對照研究文獻質量評價
納入 5 項觀察性研究中[13, 16, 19, 22, 26]，5 項研究的研究對象選擇均恰當，均有詳細的納入和排除標準；5 項研究的 FTS 組和 non-FTS 組均具有組間可比性，并控制了最重要的混雜因素，同時控制了其他混雜因素等；見表 3、表 4。
13 項研究[9-15, 17-18, 20-21, 23-25]報告了術后并發癥。各研究結果之間同質性較好（P=0.264，I2=17.8%），遂采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：相對于 non-FTS 組，FTS 組的術后并發癥發生率較低，差異具有統計學意義［OR=0.53，95%CI（0.40，0.71），P<0.05］；見圖 2。對不同的研究類型進行亞組分析后，同樣表明在 RCT 和觀察性研究中 FTS 組仍能降低術后并發癥發生率（PRCT=0.002，P觀察=0.001）。通過漏斗圖對比發現，所有研究均在漏斗范圍內，但雙側不對稱，可能存在偏倚（圖 3）。逐一剔除其中的每篇文獻后重新計算 OR 值，分析發現，每一次剔除均未對最終結果產生明顯的影響。因此各分析對其納入的文獻不敏感，研究結果比較穩定（圖 4）。
圖2
食管癌手術后并發癥的 Meta 分析
圖3
食管癌手術后并發癥漏斗圖
圖4
食管癌手術后并發癥的敏感性分析
7 項研究[10, 15-16, 18-19, 22, 26]報告了重新入院率。各研究之間同質性較好（P=0.843，I2 =0.0%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：FTS 組的術后重新入院率比 non-FTS 組低，差異無統計學意義［OR=1.21，95%CI（0.83，1.76），P=0.313］；見圖 5。亞組分析結果表明在 RCT 的研究中 FTS 組依舊能夠降低術后重新入院率，其差異無統計學意義（PRCT=0.599），但在觀察性研究中 FTS 組未能降低術后重新入院率，其差異無統計學意義（P觀察=0.242）。
圖5
食管癌手術后再入院的 Meta 分析
5 項研究[16, 18-19, 22, 26]報告了死亡率。各研究之間同質性較好（P=0.887，I2=0.0%），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示：與 non-FTS 組比，FTS 組患者死亡率降低，但差異無統計學意義［OR=0.72，95%CI（0.43，1.20），P=0.207］；見圖 6。
圖6
食管癌手術后死亡率的 Meta 分析
3 討論
對于發現較早、有手術機會的食管癌患者來說，盡可能降低術后并發癥發生率，提高術后生活質量以及生存率等是食管癌手術治療的目標。FTS 理念涵蓋術前準備、術中操作及術后護理。其中術前準備主要包括對患者進行術前教育、不進行常規禁食禁水以及不進行常規腸道準備等；術中操作主要包括采用微創術式、術中控制溫度以及限制液體輸入量等；術后護理主要包括術后給予鎮痛、盡早拔除各類導管、早期營養支持以及早期下床活動等[6]。已有研究[7]表明，FTS 應用于我國食管癌手術患者具有縮短術后首次排氣時間、縮短患者住院時間、減少住院費用等優勢，但未對遠期治療效果做出評價。本文對國內外發表的關于 FTS 治療食管癌的 RCT 以及觀察性研究進行系統評價，主要分析其遠期結局指標，以期為臨床治療提供客觀科學的循證醫學依據。
本研究結果顯示，FTS 組可降低患者術后并發癥的發生率，可見相對于傳統手術外科，FTS 倡導的理念在預防術后并發癥發生方面有著明顯的優越性。但在死亡率以及重新入院率方面，FTS 組與 non-FTS 組差異無統計學意義。在死亡率方面，提供死亡率的研究大部分為國外研究，國內對死亡率報道較少，其主要原因為國內未對患者進行隨訪，或隨訪不到位，在死亡率方面的數據國內研究較缺乏，而且報道死亡率的研究中未具體提到死亡時間，時間長短會影響該數據的準確性，因此仍需大量高質量的原始研究為此提供較可靠的證據。在重新入院率方面，提供此結局指標的依舊主要為國外研究，但都未提供重新入院的緣由，由此可見，國內外對此研究的觀察重點完全不同。國外研究更傾向于關注患者術后的復發率、重新入院率和死亡率，國內研究傾向于關注患者術后短期內恢復狀態，如首次排氣時間、首次排便時間以及拔管時間等短期監測指標。FTS 在國內快速發展普及，其在食管癌的治療中有明顯的優勢，但在臨床上依舊存在關于其效果的疑慮，隨著循證醫學的飛速發展，循證研究方法更加成熟準確，本研究在此基礎上，納入最新國內外研究，為臨床上 FTS 的應用效果提供證據。
本研究所有納入文獻均符合納入和排除標準，但存在以下局限性：（1）納入的研究質量較低，其主要原因有：① 本文納入的研究中，由于不同研究觀察的結局指標略有不同，導致對部分結局指標進行 Meta 分析時，出現樣本量較少的情況，進而對結果的檢驗效能產生影響；②本文納入的大多數研究中，對隨機方法、盲法、分配隱藏等風險偏倚評價要素描述不清楚，這可能對最終研究結論的真實性造成很大影響。（2）由于納入研究來自不同地區不同醫院，以及作者來自不同學歷背景的醫療人員，導致各研究間存在 FTS 的實施差異，并最終影響研究結論的真實性。（3）納入的研究存在的異質性，主要體現在：①研究內的異質性主要由于食管癌發病率存在地域差異，導致部分研究納入的樣本量較少；②研究間的異質性主要由于各研究間納入的研究群體存在差異，偏倚控制措施也存在差別。這些局限性均有可能使本次研究結果產生偏倚，從而影響系統評價的可靠性。
綜上所述，關于食管癌圍手術期的管理策略，FTS 相對于 non-FTS 具有更顯著的優勢，但由于本研究所存在的局限性，未來依舊需要更高質量的 RCT 對 FTS 的臨床應用效果進行驗證。此外，對于食管癌患者的 FTS 治療方案還存在實施差異，依舊沒有統一的實施標準，因此還需臨床工作者繼續研究不斷優化措施，最終達成共識，為更多的食管癌患者提供更有效的治療方式。
