引用本文： 趙鐵夫, 王盛宇, 陳宏, 張春曉, 張明. 乙胺碘呋酮在瓣膜置換升主動脈開放后頑固性心室顫動中應用的病例對照研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2018, 25(7): 583-586. doi: 10.7507/1007-4848.201706001 復制
自乙胺碘呋酮（amiodarone，胺碘酮）問世以來，已經廣泛應用于心律失常的臨床治療。近年來，一些研究證實，其在治療心室顫動（ventricular fibrillation，室顫）的作用優于傳統藥物利多卡因（lidocaine）[1-2]。我們在瓣膜置換術主動脈開放后頑固性室顫患者中，通過再次阻斷升主動脈，經停跳灌注管向主動脈根部再次灌注胺碘酮，以促進心臟復跳取得良好效果，現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選擇北京安貞醫院心臟外科單一手術組 2006 年 10 月至 2016 年 10 月行瓣膜置換術，術中主動脈開放后頑固性室顫患者 42 例作為藥物組，其中男 26 例、女 16 例，年齡（56.31±12.56）歲；選擇同期同一醫院其他手術組術中表現相同患者 53 例作為對照組，其中男 35 例、女 18 例，年齡（58.79±19.81）歲。兩組患者術前均行冠狀動脈造影檢查，未發現狹窄>50% 的冠狀動脈病變。手術方式包括二尖瓣置換（mitral valve replace，MVR）6 例，主動脈瓣置換（artery valve replace，AVR）24 例，二尖瓣及主動脈瓣置換（double valve replace，DVR）65 例。本研究中，升主動脈阻斷常規開放后心內除顫 2 次不能復跳者，被視為頑固性室顫。兩組疾病診斷遵循 AHA/ACC《心瓣膜疾病治療指南（2006 年修訂版）》。
1.2 治療方法
全部患者均采用靜脈吸入復合麻醉，術中均降溫至 30℃～32℃，以 4℃ 含血冷停搏液經主動脈根部或左、右冠狀動脈開口間斷性順行性灌注組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽（HTK）心臟停搏液，心表置冰屑保護心肌，經房間溝切口處理二尖瓣，經升主動脈切口皆選用 On-X 雙葉機械瓣膜。主動脈開放后發生室顫時，推注利多卡因 1 mg/kg，2 min 后繼續心內除顫。2 次除顫后仍不能復跳者，藥物組再次阻斷升主動脈，應用乙胺碘呋酮（150 mg 稀釋至 20 ml）經主動脈根部灌注管注入，并反復抽吸 8～10 次，累計總量約 150～200 ml，然后開放升主動脈阻斷鉗，快速擠壓升主動脈，頻率約 200 次/min；對照組則采取臨床常用處理方法，如繼續給予 1 mg/kg 利多卡因靜脈推注，同時再次阻斷升主動脈，給予溫血灌注等方法，直至心臟復跳。
1.3 觀察指標
收集患者術前一般資料，包括性別、年齡、體質量指數、射血分數、術前心律、主動脈開放前記錄阻斷時間、平均動脈壓、血乳酸值、血鉀值、pH 值。同時記錄除顫次數、復跳 5 min 后心律、心率、復跳后室顫例數、停機后記錄正性肌力藥物用量、體外循環時間及圍術期死亡。
1.4 統計學分析
應用 SPSS16.0 統計軟件包對數據進行統計分析。計量資料用均數±標準差（
）表示，計數資料用例數和百分比表示。計量資料組間比較采用 t 檢驗，計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
兩組患者性別、年齡、體質量指數、射血分數、病變類型、室間隔厚度、左室前壁厚度及術前心律等各項指標差異無統計學意義；見表 1。藥物組除顫次數［（3.11±0.59）次 vs.（4.91±1.34）次，t=–2.917，P=0.000］、復跳后室顫發生（2 例 vs. 6 例，χ２=5.213，P=0.000）、復跳 5 min 后心率［（91.65±9.81）次/min vs.（98.32±10.21）次/min，t=–2.019，P=0.032］、體外循環輔助時間［（71.68±10.21）min vs.（81.59±12.93）min，t=–2.512，P=0.032］、多巴胺用量［（4.32±1.28）μg/（kg·min）vs.（5.79±1.98）μg/（kg·min），t=–2.781，P=0.015］、腎上腺素用量［（0.03±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.06±0.02）μg/（kg·min），t=–3.996，P=0.000］和去甲腎上腺素用量［（0.01±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.03±0.01）μg/（kg·min），t=–4.163，P=0.000］均短于或少于對照組，復跳 5 min 后竇性心律發生率高于對照組（42.8%vs.9.4%，χ２=11.211，P=0.000）。藥物組 1 例患者于術后 16 d 死于低心排血量綜合征；對照組 1 例患者術后 4 d 出現誤吸，于術后 21 d 死于肺部感染，另 1 例患者于術后 17 d 死于低心排血量綜合征，兩組圍術期死亡率差異無統計學意義；見表 2。
表1
兩組患者一般資料比較［例（%）/
］
表2
兩組患者術中、術后資料比較［例（%）/
］
3 討論
體外循環輔助手術中，當心內手術操作結束主動脈開放后，室顫的發生率約為 74%～96%，而且存在部分患者經過傳統的藥物和電擊除顫治療后，仍然會出現頑固性室顫[3]。這些室顫發生的原因多為主動脈開放后心肌缺血后再灌注損傷所致[4]。盡管非同步電復律一直是處理室顫的標準方法，但這樣做也可能會因電損傷而加重心肌細胞的破壞，從而對心功能造成不利的影響，特別是在出現頑固性室顫時，多次電除顫甚至會導致體外循環脫機困難或無法脫機[5-6]。
近年來，國外相關研究文獻顯示，作為 β1 腎上腺素能受體效應器的鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）在缺血再灌注損傷的心肌中會表現出過度表達的改變，而且還能夠通過促使心臟蘭尼堿受體（RyR2）蛋白超磷酸化，導致舒張期心肌細胞肌漿網 Ca2+出現峰值，使得低心排血量綜合征加劇；同時，這一現象還可以引起心肌細胞除極的延遲，導致嚴重的心律失常[7-8]。還有文獻報道指出，當心內除顫的能量超過 30 J 時，心肌細胞在電子顯微鏡下顯示細胞間閏盤結構會發生斷裂，這一現象表明，連續除顫會加重心肌細胞的損傷[9]。因此，減少除顫次數，盡快消除室顫對改善患者預后是至關重要的。
在離體心肌細胞和動物實驗中顯示，乙胺碘呋酮不僅可抑制 Na+通道和 Ca2+通道的內向電流，還可以抑制 K+通道的外向電流。其中，對 Na+通道電流的作用主要表現在阻斷 Na+通道失活，其藥物與通道結合和分離的動力學迅速，與利多卡因類似。在心肌細胞動作電位中，由于心肌復極過程中離子電流的多樣性，乙胺碘呋酮產生的內向電流抑制效果要超過對外向電流的抑制，靜脈使用乙胺碘呋酮時，其還有對心肌細胞膜 Na+/K+ ATPase 的抑制作用以及使心肌細胞 β 受體密度減少和交感神經末稍的去甲腎上腺素枯竭作用等[10-12]。在臨床應用中表現為減慢竇性心律，減慢心房和房室的緩導，并能非競爭性阻滯 α 和 β 腎上腺素能受體，增加冠狀動脈血流，減少心肌氧耗，維持心輸出量[13-14]。
本研究中藥物組干預后除顫次數明顯少于對照組，其竇性心律比例也高與對照組，復跳后再發生室顫的次數亦明顯少于對照組。究其原因，是乙胺碘呋酮通過冠狀動脈的灌注直接作用于心肌細胞，藥效更直接且針對性更強，其效果優于通過中心靜脈應用藥物；其次，乙胺碘呋酮具有能夠選擇性的擴張血管平滑肌，增加冠狀動脈血流量，減少心肌耗氧量，增加冠狀動脈血流的作用，可以在一定程度上促進復跳；再次，乙胺碘呋酮屬第Ⅲ類抗心律失常藥物，可以有效地延長心房和心室肌纖維的動作電位時間和不應期，能夠明顯提高室顫的發生閾值。此外，由于采用了藥物組的干預方法，使得該組患者在減少非同步電復率使用的前提下，盡早恢復了心律，從而縮短了體外循環輔助時間，有效保護了心臟功能，使停機后正性肌力藥物（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等）應用劑量均少于對照組。
在實際應用乙胺碘呋酮中還應注意以下問題：在反復抽吸過程中，每次將血液推入主動脈時應該在注射器中保留部分血液，否則這部分空氣會直接進入冠狀動脈；擠壓升主動脈時應避免在斑塊處操作。在此經驗基礎上，我們還對體外循環輔助手術的病例在復跳前常規在主動脈根部灌注硝酸甘油以及體外循環輔助冠狀動脈旁路移植術阻斷時于主動脈根部灌注罌粟堿，也取得了良好效果[15-16]。
在臨床工作中，冠狀動脈粥樣硬化未得到有效干預以及其在體外循環中心肌未得到有效灌注也是出現頑固性室顫的重要原因，本研究術前均經過冠狀動脈造影檢查，未發現狹窄>50% 的冠狀動脈病變，故排除此項干擾因素。此外，由于本研究未對左心室大小、左心室室壁厚度、心肌保護液類型及復跳時左心減壓情況進行分層研究，且臨床資料樣本量有限，僅提供了特殊干預方法，使得研究存在局限性，我們將在今后的研究中進一步探討。
綜上所述，在瓣膜置換術中主動脈開放后出現頑固性室顫的患者，通過再次阻斷升主動脈，經停跳灌注管向主動脈根部再次灌注乙胺碘呋酮，可明顯提高心臟復跳率和避免再次室顫的出現，縮短體外循環輔助時間，減少正性肌力藥物的應用劑量，取得良好效果。
自乙胺碘呋酮（amiodarone，胺碘酮）問世以來，已經廣泛應用于心律失常的臨床治療。近年來，一些研究證實，其在治療心室顫動（ventricular fibrillation，室顫）的作用優于傳統藥物利多卡因（lidocaine）[1-2]。我們在瓣膜置換術主動脈開放后頑固性室顫患者中，通過再次阻斷升主動脈，經停跳灌注管向主動脈根部再次灌注胺碘酮，以促進心臟復跳取得良好效果，現將結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
選擇北京安貞醫院心臟外科單一手術組 2006 年 10 月至 2016 年 10 月行瓣膜置換術，術中主動脈開放后頑固性室顫患者 42 例作為藥物組，其中男 26 例、女 16 例，年齡（56.31±12.56）歲；選擇同期同一醫院其他手術組術中表現相同患者 53 例作為對照組，其中男 35 例、女 18 例，年齡（58.79±19.81）歲。兩組患者術前均行冠狀動脈造影檢查，未發現狹窄>50% 的冠狀動脈病變。手術方式包括二尖瓣置換（mitral valve replace，MVR）6 例，主動脈瓣置換（artery valve replace，AVR）24 例，二尖瓣及主動脈瓣置換（double valve replace，DVR）65 例。本研究中，升主動脈阻斷常規開放后心內除顫 2 次不能復跳者，被視為頑固性室顫。兩組疾病診斷遵循 AHA/ACC《心瓣膜疾病治療指南（2006 年修訂版）》。
1.2 治療方法
全部患者均采用靜脈吸入復合麻醉，術中均降溫至 30℃～32℃，以 4℃ 含血冷停搏液經主動脈根部或左、右冠狀動脈開口間斷性順行性灌注組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽（HTK）心臟停搏液，心表置冰屑保護心肌，經房間溝切口處理二尖瓣，經升主動脈切口皆選用 On-X 雙葉機械瓣膜。主動脈開放后發生室顫時，推注利多卡因 1 mg/kg，2 min 后繼續心內除顫。2 次除顫后仍不能復跳者，藥物組再次阻斷升主動脈，應用乙胺碘呋酮（150 mg 稀釋至 20 ml）經主動脈根部灌注管注入，并反復抽吸 8～10 次，累計總量約 150～200 ml，然后開放升主動脈阻斷鉗，快速擠壓升主動脈，頻率約 200 次/min；對照組則采取臨床常用處理方法，如繼續給予 1 mg/kg 利多卡因靜脈推注，同時再次阻斷升主動脈，給予溫血灌注等方法，直至心臟復跳。
1.3 觀察指標
收集患者術前一般資料，包括性別、年齡、體質量指數、射血分數、術前心律、主動脈開放前記錄阻斷時間、平均動脈壓、血乳酸值、血鉀值、pH 值。同時記錄除顫次數、復跳 5 min 后心律、心率、復跳后室顫例數、停機后記錄正性肌力藥物用量、體外循環時間及圍術期死亡。
1.4 統計學分析
應用 SPSS16.0 統計軟件包對數據進行統計分析。計量資料用均數±標準差（
）表示，計數資料用例數和百分比表示。計量資料組間比較采用 t 檢驗，計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
兩組患者性別、年齡、體質量指數、射血分數、病變類型、室間隔厚度、左室前壁厚度及術前心律等各項指標差異無統計學意義；見表 1。藥物組除顫次數［（3.11±0.59）次 vs.（4.91±1.34）次，t=–2.917，P=0.000］、復跳后室顫發生（2 例 vs. 6 例，χ２=5.213，P=0.000）、復跳 5 min 后心率［（91.65±9.81）次/min vs.（98.32±10.21）次/min，t=–2.019，P=0.032］、體外循環輔助時間［（71.68±10.21）min vs.（81.59±12.93）min，t=–2.512，P=0.032］、多巴胺用量［（4.32±1.28）μg/（kg·min）vs.（5.79±1.98）μg/（kg·min），t=–2.781，P=0.015］、腎上腺素用量［（0.03±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.06±0.02）μg/（kg·min），t=–3.996，P=0.000］和去甲腎上腺素用量［（0.01±0.01）μg/（kg·min）vs.（0.03±0.01）μg/（kg·min），t=–4.163，P=0.000］均短于或少于對照組，復跳 5 min 后竇性心律發生率高于對照組（42.8%vs.9.4%，χ２=11.211，P=0.000）。藥物組 1 例患者于術后 16 d 死于低心排血量綜合征；對照組 1 例患者術后 4 d 出現誤吸，于術后 21 d 死于肺部感染，另 1 例患者于術后 17 d 死于低心排血量綜合征，兩組圍術期死亡率差異無統計學意義；見表 2。
表1
兩組患者一般資料比較［例（%）/
］
表2
兩組患者術中、術后資料比較［例（%）/
］
3 討論
體外循環輔助手術中，當心內手術操作結束主動脈開放后，室顫的發生率約為 74%～96%，而且存在部分患者經過傳統的藥物和電擊除顫治療后，仍然會出現頑固性室顫[3]。這些室顫發生的原因多為主動脈開放后心肌缺血后再灌注損傷所致[4]。盡管非同步電復律一直是處理室顫的標準方法，但這樣做也可能會因電損傷而加重心肌細胞的破壞，從而對心功能造成不利的影響，特別是在出現頑固性室顫時，多次電除顫甚至會導致體外循環脫機困難或無法脫機[5-6]。
近年來，國外相關研究文獻顯示，作為 β1 腎上腺素能受體效應器的鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）在缺血再灌注損傷的心肌中會表現出過度表達的改變，而且還能夠通過促使心臟蘭尼堿受體（RyR2）蛋白超磷酸化，導致舒張期心肌細胞肌漿網 Ca2+出現峰值，使得低心排血量綜合征加劇；同時，這一現象還可以引起心肌細胞除極的延遲，導致嚴重的心律失常[7-8]。還有文獻報道指出，當心內除顫的能量超過 30 J 時，心肌細胞在電子顯微鏡下顯示細胞間閏盤結構會發生斷裂，這一現象表明，連續除顫會加重心肌細胞的損傷[9]。因此，減少除顫次數，盡快消除室顫對改善患者預后是至關重要的。
在離體心肌細胞和動物實驗中顯示，乙胺碘呋酮不僅可抑制 Na+通道和 Ca2+通道的內向電流，還可以抑制 K+通道的外向電流。其中，對 Na+通道電流的作用主要表現在阻斷 Na+通道失活，其藥物與通道結合和分離的動力學迅速，與利多卡因類似。在心肌細胞動作電位中，由于心肌復極過程中離子電流的多樣性，乙胺碘呋酮產生的內向電流抑制效果要超過對外向電流的抑制，靜脈使用乙胺碘呋酮時，其還有對心肌細胞膜 Na+/K+ ATPase 的抑制作用以及使心肌細胞 β 受體密度減少和交感神經末稍的去甲腎上腺素枯竭作用等[10-12]。在臨床應用中表現為減慢竇性心律，減慢心房和房室的緩導，并能非競爭性阻滯 α 和 β 腎上腺素能受體，增加冠狀動脈血流，減少心肌氧耗，維持心輸出量[13-14]。
本研究中藥物組干預后除顫次數明顯少于對照組，其竇性心律比例也高與對照組，復跳后再發生室顫的次數亦明顯少于對照組。究其原因，是乙胺碘呋酮通過冠狀動脈的灌注直接作用于心肌細胞，藥效更直接且針對性更強，其效果優于通過中心靜脈應用藥物；其次，乙胺碘呋酮具有能夠選擇性的擴張血管平滑肌，增加冠狀動脈血流量，減少心肌耗氧量，增加冠狀動脈血流的作用，可以在一定程度上促進復跳；再次，乙胺碘呋酮屬第Ⅲ類抗心律失常藥物，可以有效地延長心房和心室肌纖維的動作電位時間和不應期，能夠明顯提高室顫的發生閾值。此外，由于采用了藥物組的干預方法，使得該組患者在減少非同步電復率使用的前提下，盡早恢復了心律，從而縮短了體外循環輔助時間，有效保護了心臟功能，使停機后正性肌力藥物（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等）應用劑量均少于對照組。
在實際應用乙胺碘呋酮中還應注意以下問題：在反復抽吸過程中，每次將血液推入主動脈時應該在注射器中保留部分血液，否則這部分空氣會直接進入冠狀動脈；擠壓升主動脈時應避免在斑塊處操作。在此經驗基礎上，我們還對體外循環輔助手術的病例在復跳前常規在主動脈根部灌注硝酸甘油以及體外循環輔助冠狀動脈旁路移植術阻斷時于主動脈根部灌注罌粟堿，也取得了良好效果[15-16]。
在臨床工作中，冠狀動脈粥樣硬化未得到有效干預以及其在體外循環中心肌未得到有效灌注也是出現頑固性室顫的重要原因，本研究術前均經過冠狀動脈造影檢查，未發現狹窄>50% 的冠狀動脈病變，故排除此項干擾因素。此外，由于本研究未對左心室大小、左心室室壁厚度、心肌保護液類型及復跳時左心減壓情況進行分層研究，且臨床資料樣本量有限，僅提供了特殊干預方法，使得研究存在局限性，我們將在今后的研究中進一步探討。
綜上所述，在瓣膜置換術中主動脈開放后出現頑固性室顫的患者，通過再次阻斷升主動脈，經停跳灌注管向主動脈根部再次灌注乙胺碘呋酮，可明顯提高心臟復跳率和避免再次室顫的出現，縮短體外循環輔助時間，減少正性肌力藥物的應用劑量，取得良好效果。
