肺類癌是一種罕見低度惡性的肺部神經內分泌腫瘤。不同于其他消化道神經內分泌腫瘤，肺類癌很少引起激素相關的神經內分泌癥狀。其確診有賴于病灶的活檢，而免疫組織化學染色是病理診斷的重要補充及分級標準。早期肺類癌首選手術治療。晚期肺類癌的治療仍面臨嚴峻挑戰，且是存在爭議、困擾大部分臨床醫生的主要問題。本文就晚期肺類癌的目前診治狀況及相關進展加以探討。
引用本文： 王學斌, 李單青. 晚期肺類癌的診治進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2017, 24(7): 551-557. doi: 10.7507/1007-4848.201703049 復制
肺神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是肺內生長的，具有神經內分泌功能的一類實體腫瘤，包括肺典型類癌（pulmonary typical carcinoid，PTC）、肺不典型類癌（pulmonary atypical carcinoid，PAC），大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine cancer，LCNEC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。肺類癌（pulmonary carcinoid，PC）是一種原發于肺神經內分泌細胞的低度惡性腫瘤，起源于支氣管黏膜上皮及腺體中的嗜銀細胞（Kultchitsky 細胞，K 細胞），屬肺 NETs。類癌包括典型類癌（ TC） 及不典型類（ AC），可發生于人體的多個部位，包括胸腺、肺、胃腸道和卵巢，其中胃腸道最常受累，肺次之。PC 最初被稱為“支氣管腺瘤”，但因其有轉移的可能性，現在被認為是惡性腫瘤。PC 在臨床表現、流行病學和遺傳學方面均與 LCNEC 和 SCLC 存在較大差異，可認為是具有獨立生物學行為的實體腫瘤。對于早期局限 PC（Ⅰ期、Ⅱ 期）的治療，目前觀點較為一致，主要以手術治療為主。晚期 PC 包括局部晚期（Ⅲ 期）和遠處轉移（Ⅳ 期），其診治是存在爭議且困擾大部分臨床醫生的主要問題。本文總結了目前晚期 PC 的診治狀況及相關進展。
1 流行病學
PC 約占成人所有肺部惡性腫瘤的 1%～2%，約占所有類癌的 20%～30%[1]。PTC 的發病率約為 PAC 的 4 倍。近 30 年，PC 的發病率逐年遞增[2]，可能與臨床醫師對此病認知的提高及日益精進的影像學診斷技術相關。全球發病率為每年 0.2～2.0 例/10 萬，大部分研究顯示女性發病率高于男性，白人發病率高于黑人[3]。PTC 成年患者的平均發病年齡為 45 歲，而 PAC 患者約在 55 歲左右[4]。對于 PC，尤其是 PAC，吸煙可能是一個與疾病進展相關的危險因素[5]。
2 組織病理學
2015 年 WHO[6]最新分類將肺 NETs 分為四種不同的組織學類型：PTC、PAC、LCNEC 和 SCLC，將彌漫性特發性肺神經內分泌細胞增生（DIPNECH）列入浸潤前病變。該分類對 NETs 做出的最大調整，是將 LCNEC 從 2004 年 WHO 大細胞癌分類中分離出來，根據細胞起源，將其與 PTC、PAC、SCLC 一起，統歸入肺 NETs。根據其生物學行為和患者預后，肺 NETs 可分級為癌前病變（DIPNECH）、低級別 NETs（PTC）、中級別 NETs（PAC）及高級別 NETs（SCLC 和 LCNEC），見表 1[7]。2010 年第 7 版國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）肺癌 TNM 分期系統被推薦用于 PC 分期，該分期從 T（P<0.01）N（P<0.000 1）M（P<0.000 1）方面提供了更好的預后分層[8]。
表1
肺神經內分泌腫瘤的分類及組織病理學特點
3 臨床特征
PC 多見于右葉，占 59%～62%。PTC 的發病率較高，占 PC 的 70%～75%，腫瘤平均大小 25～34 mm，多為中心型[9]。PAC 的腫瘤常更大，多位于外周，偶有淋巴結跳躍轉移[10]。30%～50% 的 PC 為無癥狀的偶然發現。然而，血運豐富的中央型類癌可能在確診前便已出現多年的咯血、咳嗽、喘息、反復發作的阻塞性肺炎、肺不張、疼痛或呼吸困難等癥狀。不同于胃腸道 NETs，PC 很少出現激素相關的神經內分泌表現如庫欣綜合征（0.6%～6.0%）、類癌綜合征（1.5%～5.0%）、巨人癥（2.4%）、腦炎（1.6%）、重癥肌無力（0.6%）、抗利尿激素異常分泌、高血鈣及低血糖等[8]。長期激素水平升高的遠期后遺癥包括靜脈毛細血管擴張、右心瓣膜病、以及腹膜后和其他部位的纖維化等。
4 診斷方法
首先推薦行胸腹部增強 CT 以及相關激素檢查進行診斷評估，確診有賴于支氣管鏡活檢、經胸穿刺活檢及胸腔鏡活檢，對可疑陽性的患者推薦行生長抑素受體閃爍成像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）SPECT/CT 及 Ga68-DOTA-Octreotate PET/CT，進一步明確診斷及評估有無遠處轉移，見圖 1[8]。
圖1
肺神經內分泌腫瘤診斷流程
4.1 放射影像學
超過 40% 的類癌患者可能會在胸部 X 線檢查中發現[11]，但胸部增強 CT 仍是診斷的金標準。對增強 CT 有禁忌證的患者，胸部高分辨 CT 可作為第二選擇[12]。PC 的 CT 成像特征缺乏特異性，且可能與腺癌或表皮樣肺癌的外觀相似。PC 最常見的特征是圓形或卵圓形的外周肺結節，邊緣光滑或分葉[13]。PC 通常是富血管的，靜脈注射造影劑后易增強。與其他肺癌相比，PC 生長趨于緩慢。對于中央型類癌，CT 可表現為間接阻塞征象，如肺不張、空氣滯留、阻塞性肺炎及相對少見的支氣管擴張和肺膿腫。
4.2 核醫學
相較于傳統的放射影像學檢查，核醫學技術可能在 TC 和“低級別”AC 的診斷中更有優勢，其不僅能指導臨床分期，并有助于預測腫瘤對肽受體介導的放射性核素治療（peptide receptor radiotargeted therapy，PRRT）的反應。
近 80% 的原發類癌，特別是 TC，SRS-SPECT/CT 可能有助于明確術前的 N 分期和 M 分期[14]。而 Ga68-DOTA-Octreotate PET/CT 比 SRS 更敏感[15]。
FDG-PET/CT 的標準化攝取（ SUV） 值在增殖指數較高的 AC、分化程度較低的 SCLC 和 LCNEC 通常較高[16]。Pattenden 等[17]報道 207 例 TC 和 AC 患者在應用 18F-FDG PET/CT 診斷縱隔淋巴結轉移方面的敏感度和特異度分別為 33% 和 94%，表明 18F-FDG PET/CT 結果陰性并不能除外淋巴結轉移。
5 治療
PC 的治療取決于腫瘤類型、腫瘤分期、分子生物學特點以及對患者整體狀況的評估。對于早期局限可切除 PC，目前觀點較為一致，對于健康狀況和肺儲備可耐受手術的 PC 患者，我們推薦手術完整切除（解剖性肺葉切除或保留肺組織的袖式切除）及縱隔淋巴結采樣或清掃。對于健康情況不允許行肺葉切除且病變完全位于支氣管內的特殊低級別病變，經支氣管鏡切除術可作為替代治療。對于局部晚期的 Ⅲ 期和腫瘤轉移的 Ⅳ 期患者通常采取全身治療。但 PC 的罕見性妨礙了前瞻性試驗的設計，有關復發或晚期 PC 的治療數據也非常少。下面就目前晚期 PC 的全身治療相關進展進行概述。
5.1 生長抑素類似物治療
對于低增殖指數、生長抑素受體（somatostatin receptors，SSTRs）陽性及分化良好的功能性 PC，生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAs） 常作為一線治療方案[8, 12, 18]。對于無功能 NETs，以往 SSAs 治療頗具爭議，但隨著 PROMID 和CLARINET 試驗證明長效奧曲肽和蘭瑞肽在胃腸胰 NETs 中的抗腫瘤效應，SSAs 被更多地應用于無功能 NETs[19-20]。目前使用 SSAs 治療肺 NETs 的前瞻性研究僅有 SPINET（NCT02683941）和 LUNA（NCT01563354）試驗兩項，且均未完成。SPINET 探討蘭瑞肽在 PTC 和 PAC 的治療中與安慰劑相比能否延長 PFS。而對于胃腸胰 NETs，蘭瑞肽的療效已被證明[20]。LUNA 試驗是在分化好的肺和胸腺 NETs 患者中評估單用長效帕瑞肽或依維莫司，或者兩藥聯用的有效性和安全性的多中心三臂臨床試驗。我們期待 SPINET 及 LUNA 試驗結果會進一步證實 SSAs 在 PC 中的療效。
5.2 化療
低度增殖活性往往預示 PC 對化療不敏感[21]。對于高增殖活性、SSTRs 低表達的侵襲性肺類癌，細胞毒化療常作為一線治療方案[8, 12, 18]。缺乏前瞻性研究提供高級別證據支持，因此未推薦標準化療方案[8]。5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪、替莫唑胺單獨或聯合應用以及 5-氟尿嘧啶聯合鏈脲菌素或奧沙利鉑治療方案的總緩解率（OR）僅在 20%～30%[22-24]。一項納入 31 例晚期轉移肺 NETs 患者（14 例 PTC、15 例 PAC、2 例未分類）的回顧性研究中，所有患者每 4 周接受連續 5 d的口服替莫唑胺治療，3 例（14%）部分緩解（PR），另外 11 例（52%）疾病穩定（SD），中位無進展生存時間（mPFS）和中位總體生存時間（mOS）分別為 5.3 個月和 23.2 個月[25]。然而替莫唑胺單藥治療對 PC 的療效尚未得到前瞻性研究的證實。總的來講，化療療效并不理想，因為病例少以及臨床試驗中的病例常混有不同的原發部位，造成總生存數據無法令人信服。但化療仍是晚期 PC 的標準治療，替莫唑胺是常規推薦藥物。目前關于 PC 的輔助治療同樣缺少確切的研究數據，指征把握仍存爭議。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對切除的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 PAC 及 ⅢB 期 PTC 使用聯合或不聯合放療的化療[26]，歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南限制該方案用于有淋巴結轉移的 PAC 患者[8]。北美神經內分泌腫瘤協會（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANTS）指南認為，相較于 NSCLC，PC 由于缺乏足夠的數據支持，并不常規推薦對病變完全切除的 PTC 或 PAC 患者進行輔助治療，無論其是否有區域淋巴結轉移。對于術后仍殘留肉眼可見的病灶的 PAC，放療是合理的選擇，但尚未證實放療是否能改善結局[14]。
5.3 肝轉移灶的局部治療
PC 最常見的遠處轉移部位是肝臟，其次為骨、腎上腺和腦。與 PTC 相比，PAC 的遠處轉移風險更高。同胃腸胰 NETs 一樣，對僅限于肝臟且體積有限的轉移病灶，如患者術前評估允許，可行肝切除術。雖然大多數病例并不能手術治愈，但手術可有效緩解激素分泌過多引起的癥狀，且可能延長生存期。對不能耐受手術或轉移灶不可切除的患者，其它療法包括：經動脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、經導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及局部消融（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）。
5.4 肽受體介導的放射性核素治療
多項回顧性研究、Ⅱ 期臨床試驗以及一篇 Meta 分析[27-30]均證實了 PRRT 對于晚期 NETs 患者的療效。PRRT 不僅能夠改善患者癥狀，還能明顯改善患者的生存質量[31]。由于 PRRT 的高效以及相對較低的毒副作用，LU177-labeled-SSAs 單用或聯合 Y90-labeled-SSAs 常被推薦用于 NETs 的治療[32-33]。SSTRs 作為該治療的靶點，高表達通常預示著更好的治療效果，治療前建議先行 Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT 或 In111-SRS 以明確靶受體表達狀況。LU177 或 Y90-labeled-SSAs 通常容易耐受，疲勞是最常見的副作用；惡性、嘔吐、血液系統毒性等急性反應罕見；腫瘤相關的內分泌癥狀惡化同樣罕見；輕微的腎功能損傷（血肌酐輕度升高）偶發，但嚴重腎功能損傷少見[34-37]。迄今為止的研究結果令人鼓舞，但主要是關于胃腸 NETs 的治療。當前一項前瞻性 Ⅲ 期臨床試驗 NETTER-1 是關于 Lu177-DOTA-Octreotate 在胃腸道 NETs 中的應用，目前仍沒有 PRRT 在 PC 中應用的 Ⅲ 期臨床試驗。隨著技術的不斷進步，更多的新思路將用于 PRRT 治療，如放射肽的聯合應用、PRRT 與化療或生物制劑的聯合應用、放射肽的動脈內給藥以及新型生長抑素受體拮抗劑的使用[32-33]。當前盡管缺乏足夠的數據支持，但當多種治療方案應用后仍無法阻止疾病的進展，PRRT 可作為晚期進展 PC 的治療選擇。
5.5 抗血管生成藥物治療
抗血管生成藥物對 PC 的療效仍需要更多的前瞻性研究證實。一項 Ⅱ 期研究評價舒尼替尼在 109 例 NETs（41 例類癌）患者中的療效，其中 14 例為前腸類癌，在類癌中，客觀緩解率（ORR）2.4%，SD 83%，PFS 10.2 個月，1 年生存率 83.4%[38]。PAZONET 研究中，帕唑帕尼被用于進展轉移 NETs 的治療，其中 85% 的患者臨床獲益，包括 PC 患者。貝伐單抗是一種抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體。在一項 Ⅱ 期臨床試驗中，患者被隨機分配到貝伐單抗組或聚乙二醇干擾素組，在貝伐單抗組（4 例 PC）22 例患者中 21 例獲得 PR[39]。一個 Ⅱ 期研究分析了索拉非尼聯合貝伐單抗在 44 例腸道 NETs 中的抗腫瘤療效，其中 OR 達 10%[40]。Yao 等在 SWOG-0518 試驗中比較了長效奧曲肽/干擾素與長效奧曲肽/貝伐單抗在 402 例晚期進展 NETs 的療效，貝伐單抗組顯示了更長的中位疾病進展時間（mTTP）（5.6 個月 vs. 9.9 個月，P=0.003），但兩組顯示了相似的 PFS（15.4 個月 vs. 16.6 個月，P=0.55）[41]。可見，抗血管生成藥物在 PC 中的療效仍缺乏足夠的數據支持，但基于抗血管生成藥物對肺外 NETs 療效，其仍可作為晚期 PC 的一種治療選擇。
5.6 分子靶向藥物治療
PC 的分子生物學普遍表現出過度表達的表皮生長因子（EGF）、胰島素樣生長因子（IGF）及其受體以及過度激活的 RAS-RAF-MAPK 信號通路，PI3K 和 mTOR 信號通路[12]。體外研究表明，SSTRs 在轉移 PC 中過度表達[42]，mTOR 信號通路在大多數肺 NETs 中的表達上調，且在 PC 中表達更高[43]。RADIANT-2 試驗評估了依維莫司 10 mg/d 聯合長效奧曲肽 30 mg/28 d，比較安慰劑聯合長效奧曲肽 30 mg/28 d 方案，是否可以延長高中分化晚期 NET 伴類癌綜合征患者的 PFS。PC 亞組分析中，依維莫司+長效奧曲肽組的中位 PFS 較安慰劑+長效奧曲肽組延長 8 個月（13.63 個月 vs. 5.59 個月），雖然差異無統計學意義，但仍有臨床獲益[44-45]。RAMSETE 研究，73 例無功能非胰腺 NETs，包括 22 例 PC 患者，均接受了依維莫司單藥治療，經歷之前的疾病進展，55% 的患者獲得 SD，PFS 為 185 d，60% 的 PC 患者腫瘤生長得到控制[46]。RADIANT-4 研究[47]支持依維莫司在肺 NETs 患者中的獲益，這項 Ⅲ 期研究將 302 例晚期、無功能的肺（30%）或胃腸道 NETs 患者隨機分配至接受依維莫司或安慰劑治療。依維莫司與 PFS（該試驗的主要終點）顯著改善相關（11.0 個月 vs. 3.9 個月，HR 0.48，95% CI 0.35～0.67）。依維莫司和安慰劑的總體 ORR 分別為 2% 和 1%，而疾病控制率分別為 81% 和 64%。在該試驗中 90 例肺 NETs 患者的 PFS 的風險比為 0.5（95% CI 0.28～0.88）。不良事件主要為 1 級或 2 級，包括口炎、腹瀉、外周性水腫、乏力及皮疹。更多見的嚴重（3 級或 4 級）不良事件為腹瀉（7% vs. 2%）、口炎（9% vs. 0）及貧血（4% vs. 1%）。基于這些結果，2016 年 2 月依維莫司被美國食品藥品監督管理局批準用于治療晚期不可切除的分化良好的無功能肺 NETs。對生長抑素受體低表達的 PC 患者，依維莫司可能是一種合適的一線治療方案。雖然 RADIANT-4 試驗排除了同時使用 SSAs，但在胃腸道 NETs 患者中，SSAs 聯合依維莫司是安全且經常應用的治療方案。這是單用 SSAs 治療失敗后肺 NETs 二線治療的合理選擇。當前正在進行的 LUNA 試驗將進一步評估依維莫司和 SSAs 聯用的療效。
6 結論及展望
綜上所述，PC是一種罕見低度惡性的肺部NETs，不同于其他消化道NETs，PC很少引起激素相關的神經內分泌癥狀，確診有賴于支氣管鏡活檢、經胸穿刺活檢及胸腔鏡切除活檢，而免疫組織化學染色是病理診斷的重要補充及分級標準。相比PTC，PAC侵襲性更高、預后差。早期PC首選手術治療，而晚期PC的治療仍然面臨嚴峻的挑戰。靶向治療中，依維莫司在晚期PC的治療中初露曙光。當前更多的研究開始著眼于分子水平研究以期找到有效治療靶點，全面系統闡明類癌基因譜將有助于進一步篩選有效治療靶點。免疫治療也是當前研究的主要熱點之一。免疫檢查位點PD-1與其配體PD-L1被證明可以負性調控T細胞介導的腫瘤殺傷反應，從而使腫瘤細胞逃脫免疫細胞的殺傷，因此，了解PC組織中PD-1與PD-L1的表達情況，并進一步探究PD-1與PD-L1的靶點抑制劑在PC中的療效，也將是晚期PC的治療新思路。
肺神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是肺內生長的，具有神經內分泌功能的一類實體腫瘤，包括肺典型類癌（pulmonary typical carcinoid，PTC）、肺不典型類癌（pulmonary atypical carcinoid，PAC），大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine cancer，LCNEC）和小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。肺類癌（pulmonary carcinoid，PC）是一種原發于肺神經內分泌細胞的低度惡性腫瘤，起源于支氣管黏膜上皮及腺體中的嗜銀細胞（Kultchitsky 細胞，K 細胞），屬肺 NETs。類癌包括典型類癌（ TC） 及不典型類（ AC），可發生于人體的多個部位，包括胸腺、肺、胃腸道和卵巢，其中胃腸道最常受累，肺次之。PC 最初被稱為“支氣管腺瘤”，但因其有轉移的可能性，現在被認為是惡性腫瘤。PC 在臨床表現、流行病學和遺傳學方面均與 LCNEC 和 SCLC 存在較大差異，可認為是具有獨立生物學行為的實體腫瘤。對于早期局限 PC（Ⅰ期、Ⅱ 期）的治療，目前觀點較為一致，主要以手術治療為主。晚期 PC 包括局部晚期（Ⅲ 期）和遠處轉移（Ⅳ 期），其診治是存在爭議且困擾大部分臨床醫生的主要問題。本文總結了目前晚期 PC 的診治狀況及相關進展。
1 流行病學
PC 約占成人所有肺部惡性腫瘤的 1%～2%，約占所有類癌的 20%～30%[1]。PTC 的發病率約為 PAC 的 4 倍。近 30 年，PC 的發病率逐年遞增[2]，可能與臨床醫師對此病認知的提高及日益精進的影像學診斷技術相關。全球發病率為每年 0.2～2.0 例/10 萬，大部分研究顯示女性發病率高于男性，白人發病率高于黑人[3]。PTC 成年患者的平均發病年齡為 45 歲，而 PAC 患者約在 55 歲左右[4]。對于 PC，尤其是 PAC，吸煙可能是一個與疾病進展相關的危險因素[5]。
2 組織病理學
2015 年 WHO[6]最新分類將肺 NETs 分為四種不同的組織學類型：PTC、PAC、LCNEC 和 SCLC，將彌漫性特發性肺神經內分泌細胞增生（DIPNECH）列入浸潤前病變。該分類對 NETs 做出的最大調整，是將 LCNEC 從 2004 年 WHO 大細胞癌分類中分離出來，根據細胞起源，將其與 PTC、PAC、SCLC 一起，統歸入肺 NETs。根據其生物學行為和患者預后，肺 NETs 可分級為癌前病變（DIPNECH）、低級別 NETs（PTC）、中級別 NETs（PAC）及高級別 NETs（SCLC 和 LCNEC），見表 1[7]。2010 年第 7 版國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）肺癌 TNM 分期系統被推薦用于 PC 分期，該分期從 T（P<0.01）N（P<0.000 1）M（P<0.000 1）方面提供了更好的預后分層[8]。
表1
肺神經內分泌腫瘤的分類及組織病理學特點
3 臨床特征
PC 多見于右葉，占 59%～62%。PTC 的發病率較高，占 PC 的 70%～75%，腫瘤平均大小 25～34 mm，多為中心型[9]。PAC 的腫瘤常更大，多位于外周，偶有淋巴結跳躍轉移[10]。30%～50% 的 PC 為無癥狀的偶然發現。然而，血運豐富的中央型類癌可能在確診前便已出現多年的咯血、咳嗽、喘息、反復發作的阻塞性肺炎、肺不張、疼痛或呼吸困難等癥狀。不同于胃腸道 NETs，PC 很少出現激素相關的神經內分泌表現如庫欣綜合征（0.6%～6.0%）、類癌綜合征（1.5%～5.0%）、巨人癥（2.4%）、腦炎（1.6%）、重癥肌無力（0.6%）、抗利尿激素異常分泌、高血鈣及低血糖等[8]。長期激素水平升高的遠期后遺癥包括靜脈毛細血管擴張、右心瓣膜病、以及腹膜后和其他部位的纖維化等。
4 診斷方法
首先推薦行胸腹部增強 CT 以及相關激素檢查進行診斷評估，確診有賴于支氣管鏡活檢、經胸穿刺活檢及胸腔鏡活檢，對可疑陽性的患者推薦行生長抑素受體閃爍成像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）SPECT/CT 及 Ga68-DOTA-Octreotate PET/CT，進一步明確診斷及評估有無遠處轉移，見圖 1[8]。
圖1
肺神經內分泌腫瘤診斷流程
4.1 放射影像學
超過 40% 的類癌患者可能會在胸部 X 線檢查中發現[11]，但胸部增強 CT 仍是診斷的金標準。對增強 CT 有禁忌證的患者，胸部高分辨 CT 可作為第二選擇[12]。PC 的 CT 成像特征缺乏特異性，且可能與腺癌或表皮樣肺癌的外觀相似。PC 最常見的特征是圓形或卵圓形的外周肺結節，邊緣光滑或分葉[13]。PC 通常是富血管的，靜脈注射造影劑后易增強。與其他肺癌相比，PC 生長趨于緩慢。對于中央型類癌，CT 可表現為間接阻塞征象，如肺不張、空氣滯留、阻塞性肺炎及相對少見的支氣管擴張和肺膿腫。
4.2 核醫學
相較于傳統的放射影像學檢查，核醫學技術可能在 TC 和“低級別”AC 的診斷中更有優勢，其不僅能指導臨床分期，并有助于預測腫瘤對肽受體介導的放射性核素治療（peptide receptor radiotargeted therapy，PRRT）的反應。
近 80% 的原發類癌，特別是 TC，SRS-SPECT/CT 可能有助于明確術前的 N 分期和 M 分期[14]。而 Ga68-DOTA-Octreotate PET/CT 比 SRS 更敏感[15]。
FDG-PET/CT 的標準化攝取（ SUV） 值在增殖指數較高的 AC、分化程度較低的 SCLC 和 LCNEC 通常較高[16]。Pattenden 等[17]報道 207 例 TC 和 AC 患者在應用 18F-FDG PET/CT 診斷縱隔淋巴結轉移方面的敏感度和特異度分別為 33% 和 94%，表明 18F-FDG PET/CT 結果陰性并不能除外淋巴結轉移。
5 治療
PC 的治療取決于腫瘤類型、腫瘤分期、分子生物學特點以及對患者整體狀況的評估。對于早期局限可切除 PC，目前觀點較為一致，對于健康狀況和肺儲備可耐受手術的 PC 患者，我們推薦手術完整切除（解剖性肺葉切除或保留肺組織的袖式切除）及縱隔淋巴結采樣或清掃。對于健康情況不允許行肺葉切除且病變完全位于支氣管內的特殊低級別病變，經支氣管鏡切除術可作為替代治療。對于局部晚期的 Ⅲ 期和腫瘤轉移的 Ⅳ 期患者通常采取全身治療。但 PC 的罕見性妨礙了前瞻性試驗的設計，有關復發或晚期 PC 的治療數據也非常少。下面就目前晚期 PC 的全身治療相關進展進行概述。
5.1 生長抑素類似物治療
對于低增殖指數、生長抑素受體（somatostatin receptors，SSTRs）陽性及分化良好的功能性 PC，生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAs） 常作為一線治療方案[8, 12, 18]。對于無功能 NETs，以往 SSAs 治療頗具爭議，但隨著 PROMID 和CLARINET 試驗證明長效奧曲肽和蘭瑞肽在胃腸胰 NETs 中的抗腫瘤效應，SSAs 被更多地應用于無功能 NETs[19-20]。目前使用 SSAs 治療肺 NETs 的前瞻性研究僅有 SPINET（NCT02683941）和 LUNA（NCT01563354）試驗兩項，且均未完成。SPINET 探討蘭瑞肽在 PTC 和 PAC 的治療中與安慰劑相比能否延長 PFS。而對于胃腸胰 NETs，蘭瑞肽的療效已被證明[20]。LUNA 試驗是在分化好的肺和胸腺 NETs 患者中評估單用長效帕瑞肽或依維莫司，或者兩藥聯用的有效性和安全性的多中心三臂臨床試驗。我們期待 SPINET 及 LUNA 試驗結果會進一步證實 SSAs 在 PC 中的療效。
5.2 化療
低度增殖活性往往預示 PC 對化療不敏感[21]。對于高增殖活性、SSTRs 低表達的侵襲性肺類癌，細胞毒化療常作為一線治療方案[8, 12, 18]。缺乏前瞻性研究提供高級別證據支持，因此未推薦標準化療方案[8]。5-氟尿嘧啶、達卡巴嗪、替莫唑胺單獨或聯合應用以及 5-氟尿嘧啶聯合鏈脲菌素或奧沙利鉑治療方案的總緩解率（OR）僅在 20%～30%[22-24]。一項納入 31 例晚期轉移肺 NETs 患者（14 例 PTC、15 例 PAC、2 例未分類）的回顧性研究中，所有患者每 4 周接受連續 5 d的口服替莫唑胺治療，3 例（14%）部分緩解（PR），另外 11 例（52%）疾病穩定（SD），中位無進展生存時間（mPFS）和中位總體生存時間（mOS）分別為 5.3 個月和 23.2 個月[25]。然而替莫唑胺單藥治療對 PC 的療效尚未得到前瞻性研究的證實。總的來講，化療療效并不理想，因為病例少以及臨床試驗中的病例常混有不同的原發部位，造成總生存數據無法令人信服。但化療仍是晚期 PC 的標準治療，替莫唑胺是常規推薦藥物。目前關于 PC 的輔助治療同樣缺少確切的研究數據，指征把握仍存爭議。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建議對切除的 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 PAC 及 ⅢB 期 PTC 使用聯合或不聯合放療的化療[26]，歐洲神經內分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）指南限制該方案用于有淋巴結轉移的 PAC 患者[8]。北美神經內分泌腫瘤協會（North American Neuroendocrine Tumor Society，NANTS）指南認為，相較于 NSCLC，PC 由于缺乏足夠的數據支持，并不常規推薦對病變完全切除的 PTC 或 PAC 患者進行輔助治療，無論其是否有區域淋巴結轉移。對于術后仍殘留肉眼可見的病灶的 PAC，放療是合理的選擇，但尚未證實放療是否能改善結局[14]。
5.3 肝轉移灶的局部治療
PC 最常見的遠處轉移部位是肝臟，其次為骨、腎上腺和腦。與 PTC 相比，PAC 的遠處轉移風險更高。同胃腸胰 NETs 一樣，對僅限于肝臟且體積有限的轉移病灶，如患者術前評估允許，可行肝切除術。雖然大多數病例并不能手術治愈，但手術可有效緩解激素分泌過多引起的癥狀，且可能延長生存期。對不能耐受手術或轉移灶不可切除的患者，其它療法包括：經動脈栓塞（transarterial embolization，TAE）、經導管動脈化學栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及局部消融（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）。
5.4 肽受體介導的放射性核素治療
多項回顧性研究、Ⅱ 期臨床試驗以及一篇 Meta 分析[27-30]均證實了 PRRT 對于晚期 NETs 患者的療效。PRRT 不僅能夠改善患者癥狀，還能明顯改善患者的生存質量[31]。由于 PRRT 的高效以及相對較低的毒副作用，LU177-labeled-SSAs 單用或聯合 Y90-labeled-SSAs 常被推薦用于 NETs 的治療[32-33]。SSTRs 作為該治療的靶點，高表達通常預示著更好的治療效果，治療前建議先行 Ga68-DOTA-OctreotatePET/CT 或 In111-SRS 以明確靶受體表達狀況。LU177 或 Y90-labeled-SSAs 通常容易耐受，疲勞是最常見的副作用；惡性、嘔吐、血液系統毒性等急性反應罕見；腫瘤相關的內分泌癥狀惡化同樣罕見；輕微的腎功能損傷（血肌酐輕度升高）偶發，但嚴重腎功能損傷少見[34-37]。迄今為止的研究結果令人鼓舞，但主要是關于胃腸 NETs 的治療。當前一項前瞻性 Ⅲ 期臨床試驗 NETTER-1 是關于 Lu177-DOTA-Octreotate 在胃腸道 NETs 中的應用，目前仍沒有 PRRT 在 PC 中應用的 Ⅲ 期臨床試驗。隨著技術的不斷進步，更多的新思路將用于 PRRT 治療，如放射肽的聯合應用、PRRT 與化療或生物制劑的聯合應用、放射肽的動脈內給藥以及新型生長抑素受體拮抗劑的使用[32-33]。當前盡管缺乏足夠的數據支持，但當多種治療方案應用后仍無法阻止疾病的進展，PRRT 可作為晚期進展 PC 的治療選擇。
5.5 抗血管生成藥物治療
抗血管生成藥物對 PC 的療效仍需要更多的前瞻性研究證實。一項 Ⅱ 期研究評價舒尼替尼在 109 例 NETs（41 例類癌）患者中的療效，其中 14 例為前腸類癌，在類癌中，客觀緩解率（ORR）2.4%，SD 83%，PFS 10.2 個月，1 年生存率 83.4%[38]。PAZONET 研究中，帕唑帕尼被用于進展轉移 NETs 的治療，其中 85% 的患者臨床獲益，包括 PC 患者。貝伐單抗是一種抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體。在一項 Ⅱ 期臨床試驗中，患者被隨機分配到貝伐單抗組或聚乙二醇干擾素組，在貝伐單抗組（4 例 PC）22 例患者中 21 例獲得 PR[39]。一個 Ⅱ 期研究分析了索拉非尼聯合貝伐單抗在 44 例腸道 NETs 中的抗腫瘤療效，其中 OR 達 10%[40]。Yao 等在 SWOG-0518 試驗中比較了長效奧曲肽/干擾素與長效奧曲肽/貝伐單抗在 402 例晚期進展 NETs 的療效，貝伐單抗組顯示了更長的中位疾病進展時間（mTTP）（5.6 個月 vs. 9.9 個月，P=0.003），但兩組顯示了相似的 PFS（15.4 個月 vs. 16.6 個月，P=0.55）[41]。可見，抗血管生成藥物在 PC 中的療效仍缺乏足夠的數據支持，但基于抗血管生成藥物對肺外 NETs 療效，其仍可作為晚期 PC 的一種治療選擇。
5.6 分子靶向藥物治療
PC 的分子生物學普遍表現出過度表達的表皮生長因子（EGF）、胰島素樣生長因子（IGF）及其受體以及過度激活的 RAS-RAF-MAPK 信號通路，PI3K 和 mTOR 信號通路[12]。體外研究表明，SSTRs 在轉移 PC 中過度表達[42]，mTOR 信號通路在大多數肺 NETs 中的表達上調，且在 PC 中表達更高[43]。RADIANT-2 試驗評估了依維莫司 10 mg/d 聯合長效奧曲肽 30 mg/28 d，比較安慰劑聯合長效奧曲肽 30 mg/28 d 方案，是否可以延長高中分化晚期 NET 伴類癌綜合征患者的 PFS。PC 亞組分析中，依維莫司+長效奧曲肽組的中位 PFS 較安慰劑+長效奧曲肽組延長 8 個月（13.63 個月 vs. 5.59 個月），雖然差異無統計學意義，但仍有臨床獲益[44-45]。RAMSETE 研究，73 例無功能非胰腺 NETs，包括 22 例 PC 患者，均接受了依維莫司單藥治療，經歷之前的疾病進展，55% 的患者獲得 SD，PFS 為 185 d，60% 的 PC 患者腫瘤生長得到控制[46]。RADIANT-4 研究[47]支持依維莫司在肺 NETs 患者中的獲益，這項 Ⅲ 期研究將 302 例晚期、無功能的肺（30%）或胃腸道 NETs 患者隨機分配至接受依維莫司或安慰劑治療。依維莫司與 PFS（該試驗的主要終點）顯著改善相關（11.0 個月 vs. 3.9 個月，HR 0.48，95% CI 0.35～0.67）。依維莫司和安慰劑的總體 ORR 分別為 2% 和 1%，而疾病控制率分別為 81% 和 64%。在該試驗中 90 例肺 NETs 患者的 PFS 的風險比為 0.5（95% CI 0.28～0.88）。不良事件主要為 1 級或 2 級，包括口炎、腹瀉、外周性水腫、乏力及皮疹。更多見的嚴重（3 級或 4 級）不良事件為腹瀉（7% vs. 2%）、口炎（9% vs. 0）及貧血（4% vs. 1%）。基于這些結果，2016 年 2 月依維莫司被美國食品藥品監督管理局批準用于治療晚期不可切除的分化良好的無功能肺 NETs。對生長抑素受體低表達的 PC 患者，依維莫司可能是一種合適的一線治療方案。雖然 RADIANT-4 試驗排除了同時使用 SSAs，但在胃腸道 NETs 患者中，SSAs 聯合依維莫司是安全且經常應用的治療方案。這是單用 SSAs 治療失敗后肺 NETs 二線治療的合理選擇。當前正在進行的 LUNA 試驗將進一步評估依維莫司和 SSAs 聯用的療效。
6 結論及展望
綜上所述，PC是一種罕見低度惡性的肺部NETs，不同于其他消化道NETs，PC很少引起激素相關的神經內分泌癥狀，確診有賴于支氣管鏡活檢、經胸穿刺活檢及胸腔鏡切除活檢，而免疫組織化學染色是病理診斷的重要補充及分級標準。相比PTC，PAC侵襲性更高、預后差。早期PC首選手術治療，而晚期PC的治療仍然面臨嚴峻的挑戰。靶向治療中，依維莫司在晚期PC的治療中初露曙光。當前更多的研究開始著眼于分子水平研究以期找到有效治療靶點，全面系統闡明類癌基因譜將有助于進一步篩選有效治療靶點。免疫治療也是當前研究的主要熱點之一。免疫檢查位點PD-1與其配體PD-L1被證明可以負性調控T細胞介導的腫瘤殺傷反應，從而使腫瘤細胞逃脫免疫細胞的殺傷，因此，了解PC組織中PD-1與PD-L1的表達情況，并進一步探究PD-1與PD-L1的靶點抑制劑在PC中的療效，也將是晚期PC的治療新思路。
